張騰飛 綜述 邵曉珊 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563003；2.貴陽(yáng)市兒童醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000)

過敏性紫癜是兒童時(shí)期于冬春季節(jié)常見的一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的小血管炎，可表現(xiàn)為非血小板減少性紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛及腎損害。CHCC2012新的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)中將過敏性紫癜(HSP)改名為IgA血管炎[1]。 其為每年10/10萬(wàn)，其中10歲以下的兒童約占90%，平均發(fā)病年齡為6歲。Brogan和Dillon認(rèn)為約40%～50%的過敏性紫癜患兒合并腎損害[2]。

1 病因?qū)W

關(guān)于過敏性紫癜的病因不明，可能為多因素共同參與。研究發(fā)現(xiàn)該病并不單純與過敏相關(guān)，僅有不到30%的患者在發(fā)病前曾有疑似過敏史，而感染后誘發(fā)該病更常見，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)菌(如鏈球菌、幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核分支桿菌)、病毒(如微小病毒、柯薩奇病毒、EB病毒)及其他病原體(如支原體、阿米巴原蟲、蛔蟲)。另外，目前研究也側(cè)重于遺傳學(xué)方面。(1)感染：臨床工作中，常見的病原體有鏈球菌、幽門螺桿菌、支原體感染。①鏈球菌：部分HSP患兒病原體檢查中發(fā)現(xiàn)A組溶血鏈球菌(GAS)，且發(fā)現(xiàn)部分HSPN的腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)了鏈球菌IgA抗原沉積，提示鏈球菌可能是過敏性紫癜的誘因。目前有研究發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒的腎小球膜上存在一種GAS的抗原-腎炎相關(guān)纖溶酶受體(NAPlr)，其可能參與了紫癜性腎炎的腎臟損害[3]。②幽門螺桿菌：有研究[4]認(rèn)為Hp 感染后，可出現(xiàn)腎損傷。張鵬[5]研究中發(fā)現(xiàn) ，紫癜性腎炎患者病原學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn) Hp的感染率明顯升高，且腹型HSP檢出率更高。臨床中發(fā)現(xiàn)，明確感染Hp的患兒，除了常規(guī)治療，輔以規(guī)范的抗Hp治療，待HP轉(zhuǎn)陰后 ，消化道癥狀消失，較未治療的伴HP感染的紫癜性患兒蛋白尿定量下降。③有研究發(fā)現(xiàn)，約69.09%的HSP患者病原體檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染陽(yáng)性。其發(fā)病機(jī)制可能為：直接參與，病原體的某些結(jié)構(gòu)作為超抗原，直接激活T、B細(xì)胞，從而導(dǎo)致病理性免疫反應(yīng)；交叉抗原 病原體與某些器官存在部分相同抗原，被感染后形成相應(yīng)組織的自身抗體，造成臟器損害；循環(huán)免疫復(fù)合物的形成。CD4/CD8比值下降、NK細(xì)胞比值亦下降，則B淋巴細(xì)胞增殖分化能力增強(qiáng)，大量克隆、增殖，免疫球蛋白分泌增加，進(jìn)而形成免疫復(fù)合物，造成臟器損傷。(2)遺傳學(xué)目前發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜發(fā)病可有家族聚集性，白種人較黑種人發(fā)病率高，故推測(cè)遺傳因素在該病中的作用不可忽視。國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)AGT M235T基因型[7]、ACE I/D[8]的多態(tài)性等可能是HSP的易感基因。許多研究表明，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)的基因多態(tài)性與某些自身免疫性疾病相關(guān)，其-1722位點(diǎn)CC基因型及C等位基因可增加HSP發(fā)生腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)[9]。武漢兒童醫(yī)院[10]發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)4G/5G基因的多態(tài)性參與HSP消化道出血，可能是PAI-1參與凝血纖溶系統(tǒng)平衡的調(diào)控。Segawa 等[11]發(fā)現(xiàn)P-選擇素僅表達(dá)在患腎小球腎炎的患者腎臟上皮細(xì)胞上，不表達(dá)于健康腎臟，P-選擇素參與炎癥、免疫損傷及血栓的形成。P-選擇素基因- 2123 位點(diǎn)上的 GG 基因型或許與HSP的發(fā)生有關(guān)。(3)高危因素反復(fù)持續(xù)的皮疹、嚴(yán)重的消化道癥狀，如消化道出血是HSPN的高危因素，Elmas等[12]的一項(xiàng)研究也顯示了胃腸道癥狀與腎臟損害的關(guān)系。也有研究報(bào)道陰囊受累、D -二聚體是導(dǎo)致HSP患者發(fā)生腎損害的潛在危險(xiǎn)因素。Y.Tabel等[13]也報(bào)道了陰囊受累是腎臟損害的危險(xiǎn)因素。研究[14]報(bào)道，在腎損害的HSP患者中D- dimer水平明顯高于無腎損害患者。發(fā)展為HSPN的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加;特別是，10歲以上的兒童更有可能發(fā)展到HSPN。德國(guó)多中心回顧性研究[15]，年長(zhǎng)患兒較小年齡段兒童蛋白尿程度輕，臨床表現(xiàn)輕，故有時(shí)不被重視而腎活檢時(shí)間延遲，但其預(yù)后差，可能是隨著腎活組織活檢時(shí)間的推移，新月形動(dòng)脈硬化和腎小球硬化的增加，最終演變?yōu)镮gA腎病。并且也發(fā)現(xiàn)在確診紫癜性腎炎早期進(jìn)行腎活檢，慢性損傷少于延遲腎活檢的患兒。

2 發(fā)病機(jī)制

目前尚未有過敏性紫癜實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，因而該病的發(fā)病機(jī)制的研究受到了一定限制。目前認(rèn)為HSPN發(fā)病機(jī)制主要為體液、細(xì)胞免疫，細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，凝血機(jī)制、遺傳因素等。

2.1體液免疫 目前多認(rèn)為免疫復(fù)合物的產(chǎn)生及激活的補(bǔ)體沉積于腎小球系膜導(dǎo)致紫癜性腎炎的發(fā)生。合并腎臟損害的患兒血清中半乳糖缺乏的IgA1含量明顯升高，而過敏性紫癜患兒血清中未發(fā)現(xiàn)[16]。IgA1糖基化異?？赡苁且l(fā)HSPN的主要機(jī)制：沉積于腎小球系膜區(qū)的半乳糖缺乏IgA1免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，如旁路途徑及凝集素途徑。伴或不伴有腎臟損害的過敏性紫癜患兒血清中均含有小分子量的IgA1循環(huán)免疫復(fù)合物，但附加的大分子量的IgA1-IgG循環(huán)免疫復(fù)合物只有合并紫癜性腎炎的兒童血清中存在。正常情況下IgA在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝[17]，但大分子量的循環(huán)免疫復(fù)合物由于分子量大，直徑大于竇周間隙孔徑，故不能進(jìn)入肝臟被清除，但能通過腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，進(jìn)入并沉積在腎小球系膜區(qū)，半乳糖缺乏IgA1免疫復(fù)合物會(huì)激活血管細(xì)胞，這導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等增殖，以及炎癥及纖維細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，這些因子在引起系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞基質(zhì)增多以及炎癥細(xì)胞的招募中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[18]。但有報(bào)道部分HSPN患兒腎活檢病理無IgA沉積[19]。

2.2細(xì)胞免疫 目前多認(rèn)為HSP與外周血T淋巴細(xì)胞亞群失衡有關(guān)，過敏性紫癜患兒T細(xì)胞的功能研究成為熱點(diǎn)。T細(xì)胞按免疫應(yīng)答中的功能不同分成：輔助性T細(xì)胞(Th)、抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)。其中，Th細(xì)胞表面表達(dá)CD4，故Th又被稱為CD4+細(xì)胞。Tc因其表面表達(dá)CD8，又名為CD8+細(xì)胞。CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中起重要角色，CD4+/CD8+值反應(yīng)了T淋巴細(xì)胞免疫功能的平衡狀態(tài)，研究[20]發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群比例較過敏性紫癜顯著升高，尤其CD8+T淋巴細(xì)胞升高更顯著。CD4+/CD8+值下降標(biāo)志著抗體水平會(huì)通過該途徑造成機(jī)體免疫力降低，從而使疾病易發(fā)。CD4+T 細(xì)胞即 T h 細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫 ，是細(xì)胞因子的重要來源，CD4+T的4個(gè)主要亞群：Th1、Th2、Th17、Treg。Th1和Th2：Th1細(xì)胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α，功能為輔助CD8+細(xì)胞分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。而Th2細(xì)胞參與體液免疫，可分泌IL-4、IL-6等細(xì)胞因子。研究[21]顯示HSP患兒IFN-γ、IL-2水平下降，而IL-4、IL-6的水平升高，即HSP患兒免疫存在Th1/Th2失衡。IFN-γ可促進(jìn)活化Th1，抑制Th2細(xì)胞分化，隨著IFN-γ下降，Th2的過度活化占主導(dǎo)。王戰(zhàn)勝等[22]發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒給予糾正Th1和Th2遷移治療，治療后Th1、IFN-γ明顯升高，而IL-4、Th2明顯下降，Th1和Th2失衡得到糾正。IL-4可促進(jìn)B細(xì)胞大量活化、增殖，使 IgE 類別轉(zhuǎn)換成特異性 IgE抗體，從而產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積于血管壁引起炎癥反應(yīng);IFN-γ可拮抗IL-4誘導(dǎo)的B細(xì)胞活化，但隨著Th1和Th2失衡，這種作用能力下降，加之IL-2水平下降，使CTL和NK細(xì)胞等功能下降，以及清除外來抗原的能力下降，從而導(dǎo)致免疫異常而導(dǎo)致?lián)p傷。(2)Th17和Treg：正常情況下Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞在體內(nèi)處于杠桿平衡，相互拮抗和相互制約。Th17 細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，而Treg細(xì)胞抑制免疫應(yīng)答，維持免疫耐受。邵曉珊等[23]關(guān)于兒童紫癜性腎炎CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能研究中發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3在紫癜性腎炎患兒外周血中表達(dá)下降，表明HSPN患兒Treg細(xì)胞功能及活化受抑制，即抑制炎癥反應(yīng)的Treg細(xì)胞的活化數(shù)量減少，從而抑制炎癥反應(yīng)的能力下降，提示Treg/Th17參與了HSPN的發(fā)生發(fā)展。譚雄俊等研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒隨著血尿、蛋白尿的出現(xiàn)，外周血單核細(xì)胞中的Th17的比例漸升高，而Treg漸下降，可能存在HSPN腎臟的損傷程度與Th17/Treg失衡呈正相關(guān)。有學(xué)者研究[24]發(fā)現(xiàn)，IL-23/IL-17軸在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化及炎癥性腸病的多種自身免疫性疾病的發(fā)病中具有重要作用。IL-23通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化、產(chǎn)生、釋放IL-17，介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)。有研究也表明在HSP患兒血液中IL-23水平升高，提示IL-23參與HSP發(fā)病，IL-23/IL-17軸可能參與了HSP疾病的發(fā)生。

2.3炎癥因子 目前在不同的自身免疫性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞中存在對(duì)免疫應(yīng)答具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的B細(xì)胞-調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)，在適當(dāng)?shù)拇碳ず竽墚a(chǎn)生和分泌白介素- 10(IL-10)的B細(xì)胞被稱為B10細(xì)胞，IL-10能抑制CD4 + T細(xì)胞介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，即IL-10抑制和終止炎癥反應(yīng)。B.Yang等[25]研究中發(fā)現(xiàn)HSPN患者白細(xì)胞介素- 10的表達(dá)及亞群減少，而在恢復(fù)正常的HSP / HSPN患者中達(dá)正常水平。他們的數(shù)據(jù)還顯示，B10細(xì)胞的比例隨HSP的嚴(yán)重程度加重而降低了，表明B10細(xì)胞與HSP的發(fā)展和臨床嚴(yán)重程度有關(guān)。B10細(xì)胞目前研究較多的為CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞和CD19+CD24hiCD27hiB細(xì)胞這兩個(gè)亞群，有研究發(fā)現(xiàn)[26]HSP患兒隨著血尿、蛋白尿的出現(xiàn)，外周血中CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞的比例逐漸下降，而CD19+CD24hiCD27hiB細(xì)胞僅在出現(xiàn)蛋白尿的患兒中下降。TGF-β主要由Th3分泌，它是B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為IgA的主要細(xì)胞因子，并能夠誘導(dǎo)人類B細(xì)胞向IgA1和IgA2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。TNF-α可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使血管損傷，且易形成血栓，加之血管通透性增加，紅細(xì)胞則易漏出，同時(shí)也可促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子。邢靜[27]等研究表明，HSP患兒血清中TGF-β升高，提示與HSP中IgA升高有關(guān)。在該研究中發(fā)現(xiàn)，伴有腎損害的患兒較未伴有腎損害的患兒TNF-α水平明顯升高，推測(cè)TNF-α加重腎臟損害。TGF-β可能屬于抗炎因子，而TNF-α屬于促炎因子，兩者相關(guān)調(diào)節(jié)和制約，保持動(dòng)態(tài)平衡。IL-6在其他細(xì)胞因子的協(xié)調(diào)下刺激腎小球基膜細(xì)胞增生，增生的系膜細(xì)胞可分泌大量炎癥因子激活多種免疫反應(yīng)，及合成分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，這些基質(zhì)在系膜區(qū)聚積，導(dǎo)致腎小球纖維化。IL-6可促進(jìn)B細(xì)胞分化產(chǎn)生大量IgA(主要為異常糖基化的IgA1)，導(dǎo)致腎臟異常的免疫應(yīng)答，激發(fā)腎小球系膜細(xì)胞活化，引起局部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎小球硬化。IL-34通過刺激單核-巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子生成，參與炎癥反應(yīng)。王娟等發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜患兒血清中IL-34水平明顯升高。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中使用TNF-α抑制劑后發(fā)現(xiàn)，IL-34表達(dá)水平明顯下降，推測(cè)HSP中IL-34可能是TNF-α的下游效應(yīng)器。IL-34誘導(dǎo)炎癥因子IL-6大量生產(chǎn)和釋放，參與炎癥反應(yīng)。

有報(bào)道表明[28]VitD對(duì)腎臟有保護(hù)作用，可減輕蛋白尿。報(bào)道指出，紫癜性腎炎患兒外周血中TNF-α、IL-6升高，而25-(OH)D3下降，，可能與拮抗TNF-α、IL-6等有關(guān)。

2.4凝血機(jī)制 血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和血管性假血友病因子(vWF)是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，HSP和HSPN患兒血漿中TM和vWF升高，且HSPN患兒血漿中二者較HSN患兒明顯升高。血管內(nèi)皮細(xì)胞介于血漿與血管組織之間，完整的內(nèi)皮細(xì)胞有抗凝作用，其細(xì)胞膜上有肝素、NO等抗凝血成分。HSP的病理變化為全身性小血管炎，細(xì)胞內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮損傷促使血小板活化，釋放促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，造成凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，造成高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)。繼發(fā)性纖溶的特異性代謝產(chǎn)物D2聚體，可反映體內(nèi)高凝狀態(tài)以及繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，水平升高提示 HSP患兒在免疫復(fù)合物及其他因素刺激下，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，使其抗血栓形成功能下降進(jìn)而啟動(dòng)凝血過程。過敏性紫癜患兒D2聚體升高，且紫癜性腎炎患兒D2聚體升高更顯著。纖維蛋白原(FIB)與血小板表面的纖維蛋白原受體結(jié)合，并促進(jìn)血小板凝聚，有利于血栓的形成，加重高凝狀態(tài)。

2.5其他 李濤等[29]研究中，表明腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可能在過敏性紫癜患兒腎臟損害過程中激活，導(dǎo)致腎臟局部血管緊張素原(AGT)產(chǎn)生過多，從而導(dǎo)致腎臟損害。AGT在腎近球細(xì)胞分泌的腎素的水解作用及在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的催化作用下，產(chǎn)生的AngII可造成腎臟損害。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和ARB機(jī)制不同，分別抑制ACE的活性及阻止血管緊張素1受體(AT1受體)與AngII結(jié)合，從而使AngII無法激活RAS系統(tǒng)。臨床中用ACEI和/或ARB治療紫癜性腎炎，對(duì)伴高血壓和血壓正常的CKD患兒反應(yīng)出有獨(dú)立于血壓的腎臟保護(hù)作用，延緩腎間質(zhì)纖維化，并且數(shù)據(jù)表明ARB對(duì)腎功能的保護(hù)作用與它對(duì)腎內(nèi)RAS活性的抑制作用有關(guān)。

3 展望與總結(jié)

綜述所述，紫癜性腎炎是在一定遺傳背景下，由多病因參與，以免疫介導(dǎo)為主導(dǎo)的小血管炎性疾病，IgA1免疫復(fù)合物的沉積于腎小球系膜區(qū)以及炎性因子浸潤(rùn)導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前紫癜性腎炎的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，需進(jìn)一步研究，從而靶向治療，改善患兒的預(yù)后及提高患兒的生活質(zhì)量。