葉勇健 潘天榮

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，合肥 230601

肥胖在過去幾十年里一直呈增長趨勢。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示，自1975年以來，肥胖人群在總人口中的比例已經增加了3倍。隨著肥胖人群數(shù)的不斷攀升，肥胖問題已經成為全球公共衛(wèi)生的新挑戰(zhàn)[1]。肥胖通常伴隨全身多臟器的損害，如心臟、肝臟、腎臟等。繼發(fā)于肥胖的腎臟損害統(tǒng)稱為肥胖相關性腎病(ORG)，肥胖的流行導致ORG的發(fā)病率逐年增加。ORG的具體發(fā)病機制目前尚未完全明確，相關研究表明，ORG的發(fā)生可能與腎小球血流動力異常、炎性反應、氧化應激以及胰島素抵抗等有關。近年來有研究證實，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑可以通過改善上述發(fā)病機制，從而對ORG起一定的保護作用。

1 ORG的發(fā)病機制

1.1 腎小球血流動力異常 ORG最主要的發(fā)病機制是腎小球高濾過、高血壓和高灌注。腎小球的高血壓提高了局部毛細血管壁的壓力，導致基底膜的擴張以及腎小球的增大[2]。研究表明，肥胖者的腎小球濾過率(GFR)、有效腎血漿流量以及濾過分數(shù)均高于非肥胖者[3]。肥胖還可降低血管阻力，增加腎小球血流量，從而導致腎小球高血壓、腎小球肥大和血管拉伸，最終導致足細胞丟失和局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的出現(xiàn)[4]。

1.2 炎性反應 炎性反應在ORG的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。肥胖患者中，瘦素、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、單核細胞趨化蛋白-1等水平顯著升高，提示其體內存在增強的低度炎性反應。同時，脂聯(lián)素和IL-10等抗炎因子水平下降，體內炎性反應的動態(tài)平衡被打破，導致機體處于持續(xù)炎性反應狀態(tài)，引起腎臟等多器官的損傷[5]。TNF-α可以作用于足細胞，重組細胞骨架蛋白，使足突的孔徑變大，加重白蛋白尿的產生[6]。此外，瘦素可以與瘦素受體結合，激活信號通路Janus激酶/信號轉導與轉錄激活因子以及黑皮質素4受體，興奮交感神經，引起腎臟血壓升高，從而導致腎臟的損害[7]。研究顯示，其他炎性因子如血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1、P-選擇素等在肥胖狀態(tài)下均會升高，參與腎臟功能及形態(tài)學異常的發(fā)生[8]。

1.3 氧化應激 機體內存在氧化作用與抗氧化作用的動態(tài)平衡，一旦兩種作用之間失衡，則會引起機體的氧化應激，導致體內活性氧簇增多，進而對細胞和組織產生一系列的損傷。高糖、高脂誘導的線粒體超氧陰離子過量產生是氧化應激的啟動因素，線粒體DNA對氧自由基極為敏感，氧化應激狀態(tài)下過量產生的自由基攻擊線粒體并干擾DNA復制，最終破壞線粒體結構，導致細胞凋亡[9]。在ORG中，活性氧簇生成增多，激活氧化應激相關的生物標志物如蛋白激酶C和p38絲裂原活化蛋白激酶相關轉導通路，刺激血管緊張素的合成，血管緊張素又通過激活轉化生長因子(TGF)-β的生成，正反饋上調纖溶酶原激活物抑制因子-1，誘導膠原蛋白的產生，由此促進細胞外基質的沉積，最終引起腎臟的進一步損傷[10]。

1.4 胰島素抵抗 在ORG中，胰島素抵抗可引起腎小球血流動力障礙，尤其是腎小球高濾過、高血壓和鈉再吸收過多，同時胰島素抵抗可激發(fā)高胰島素血癥，減少鹽的排泄，導致鹽相關性高血壓，引起足細胞損傷[11]。此外，De Cosmo等[12]實驗表明，高胰島素血癥可誘導血管內皮細胞功能障礙并增加血管的通透性。胰島素抵抗還會引起代謝綜合征、脂肪因子的失調以及炎性反應，這一系列作用加重了腎臟損害。

2 GLP-1受體激動劑對ORG的保護作用和機制

GLP-1是由腸道分泌的一種激素，主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，同時抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖。 GLP-1受體激動劑不僅可以降糖，還能起到減重作用，其通過減慢胃腸道蠕動、延緩胃排空、刺激下丘腦的飽食中樞等機制，降低食欲，起到有效控制體重的作用。相關研究顯示，GLP-1受體不僅存在于胰腺，同時在心臟、腎臟、肝臟、腦組織、血管以及脂肪組織中都有表達，它的作用不僅降糖，對機體其他組織還具有一定的保護作用[13]。

2.1 GLP-1受體激動劑對ORG的保護作用 Gutzwiller等[14]研究顯示，GLP-1受體激動劑增加了肥胖人群近端腎小管的鈉排泄，且能顯著降低其GFR。GLP-1受體激動劑可以明顯降低慢性腎臟疾病患者新發(fā)大量白蛋白尿的風險，改善肌酐、尿酸等腎功能指標，從而發(fā)揮對腎臟的保護作用[15]。Skov 等[16]研究證實，男性2型糖尿病患者接受利拉魯肽治療后，血管緊張素Ⅱ水平下降21%，近端腎小管鈉離子重吸收減少，腎臟尿鈉排泄增強。

目前已經有不少基礎研究顯示，GLP-1受體激動劑對于肥胖動物模型的腎臟具有保護作用。GLP-1受體激動劑已被證實可以降低肥胖大鼠的食物攝入量、體重以及血糖[17]。有報道顯示，GLP-1受體激動劑可以降低肥胖大鼠白蛋白尿的排泄，24 h尿白蛋白比對照組有明顯下降[18]。同時Wang等[19]研究顯示，GLP-1受體激動劑可以明顯改善高脂飲食誘導的肥胖大鼠腎組織病理損傷，如腎小球肥大、腎小球硬化及腎組織間質纖維化等。此外，Glastras等[20]研究顯示，GLP-1受體激動劑可以明顯改善肥胖大鼠腎組織的氧化應激及腎組織纖維化的發(fā)生。

2.2 GLP-1受體激動劑對ORG的保護機制

2.2.1 改善腎小球血流動力異常 GLP-1受體激動劑對腎臟血流動力的影響主要是通過降壓及改善高濾過而發(fā)揮作用。研究表明，GLP-1受體激動劑作用于肥胖小鼠后，可以通過抑制鈉氫交換體，減少近端腎小管鈉離子的重吸收，同時減輕血管緊張素Ⅱ誘導的細胞外信號調節(jié)激酶的磷酸化，有效緩解水鈉潴留引起的血壓升高，減輕腎臟的高濾過[16]。國外一項關于利拉魯肽的前瞻性研究顯示，利拉魯肽對腎功能正?；颊叩难獫{肌酐及GFR無明顯影響，而在輕、中度腎功能受損的患者中，利拉魯肽可以改善其GFR水平[21]。

2.2.2 抗炎 肥胖患者體內促炎性因子和促纖維因子的釋放增加，使機體處于低度炎性反應狀態(tài)[22]。研究顯示，GLP-1受體激動劑作用于高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠后，甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇水平顯著下降，脂毒性明顯改善[23]。同時GLP-1受體激動劑通過抑制核因子-κB 的活性，進而下調炎性因子TNF-α和IL-6的表達，起到腎臟保護作用。GLP-1受體激動劑亦可刺激腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP的產生，作用于腎小球系膜細胞，減少系膜細胞過度擴張，發(fā)揮其抗炎作用。此外，GLP-1受體激動劑可抑制腎小球肥大及系膜基質增生，減少腎小球內皮細胞中巨噬細胞的滲入，降低GFR，從而延緩腎臟病變的發(fā)生、發(fā)展[24]。Dai等[25]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以抑制人臍靜脈內皮細胞的核因子-κB-p65的磷酸化，同時可阻礙核因子-κB從細胞質向細胞核的轉位，從而發(fā)揮抗炎作用。不僅如此，GLP-1受體激動劑還能抑制高糖誘導下腎小球系膜細胞中TNF-α的表達，減輕炎性反應，達到腎臟保護的作用。

2.2.3 抗氧化應激 氧化應激在ORG的發(fā)病機制中十分重要。Shiraki等[26]發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑對內皮細胞氧化應激的抑制呈劑量依賴性，可能通過抑制TNF-α誘導的NADPH氧化酶兩種亞基表達，同時增加錳超氧化物歧化酶-2mRNA和蛋白及過氧化氫酶的表達，進而減輕氧化應激。Ishibashi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑通過阻斷血管緊張素Ⅱ對腎小球系膜細胞的作用，從而減少活性氧簇的產生，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的炎性反應。Hendarto等[28]研究顯示，利拉魯肽可通過抑制cAMP-蛋白激酶A途徑介導的腎臟NAD(P)H氧化酶活性，降低尿8-羥基-2-脫氧鳥苷等氧化應激標志物的表達，減輕腎臟氧化應激，減少尿白蛋白排泄，從而保護腎臟。

2.2.4 改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是ORG中腎臟損傷的獨立危險因素。動物實驗顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠注射利拉魯肽4周后，大鼠的體質量、體脂比、血清甘油三酯水平明顯降低，胰島素抵抗指數(shù)明顯下降，提示GLP-1受體激動劑可改善肥胖引起的胰島素抵抗[29]。Nicolucci和Rossi[30]研究顯示，GLP-1作用于細胞膜上的受體后，可通過激活cAMP促進細胞內鈣庫釋放鈣離子，加速β細胞內囊泡的動員，促進胰島素釋放。Madsbad[31]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者體內GLP-1水平降低，在細胞實驗觀察中，GLP-1可通過作用于GLP-1受體，抑制3T3-L1前脂肪細胞分化為脂肪細胞，同時促進脂肪動員，分解為游離脂肪酸及甘油，進而起到一定的減脂作用，其機制可能與GLP-1改善胰島素抵抗有關。

綜上所述，隨著肥胖人群數(shù)的逐年增加，ORG已引起全球性的關注。目前ORG尚缺乏有效的治療藥物，初步研究顯示，GLP-1受體激動劑對ORG有確切的保護作用，今后尚需進一步深入研究GLP-1受體激動劑作用于ORG的具體機制。