王 禹 馬維紅

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西桂林市 541000，電子郵箱：1165416220@qq.com)

【提要】 妊娠期高血壓疾病(HDCP)是女性在妊娠期間發(fā)生的特有疾病，其病情復(fù)雜、變化快，嚴(yán)重威脅母嬰健康，是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的主要原因。目前該病的藥物治療效果不佳，一旦病情持續(xù)進(jìn)展，終止妊娠是唯一的治療方法。因此，早期識(shí)別及預(yù)防HDCP是產(chǎn)科醫(yī)生妊娠管理的重要任務(wù)。阿司匹林已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防先兆子癇及胎兒子宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，其對(duì)HDCP有預(yù)防作用，且無(wú)明顯毒副作用。本文就小劑量阿司匹林預(yù)防HDCP的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是女性在妊娠期間發(fā)生的特有疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇，以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期和慢性高血壓合并妊娠，臨床診斷不易分型。其中子癇的治療最為棘手，終止妊娠是唯一的療效明確的治療方法。近年來(lái)，HDCP的患病率有升高趨勢(shì)，占妊娠期婦女疾病的5%～10%[1]。發(fā)展中國(guó)家中10%～15%的孕產(chǎn)婦死亡與HDCP密切相關(guān)[2]，我國(guó)HDCP發(fā)病率為9.4%[3]，給社會(huì)及患者家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，因此，早期預(yù)防HDCP具有重要意義[4]。目前，阿司匹林已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防先兆子癇及胎兒子宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩[5]。隨著二胎政策的開放，小劑量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)預(yù)防HDCP的研究也成為新熱點(diǎn)。有研究顯示，LDA對(duì)HDCP有預(yù)防作用，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用[6]。本文就LDA預(yù)防HDCP的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LDA預(yù)防HDCP的機(jī)制

1.1 胎盤與HDCP的關(guān)系 由于HDCP患者的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)淺，可導(dǎo)致螺旋小動(dòng)脈重鑄不足而使胎盤缺血、缺氧，因此，有學(xué)者認(rèn)為HDCP的發(fā)病與胎盤異常有關(guān)[7-9]。病理學(xué)研究顯示，HDCP患者胎盤中的部分滋養(yǎng)細(xì)胞胞質(zhì)可見明顯的自噬小體[10-11]，而自噬小體可引起細(xì)胞程序性死亡，使滋養(yǎng)細(xì)胞處于慢性缺血缺氧狀態(tài)從而造成滋養(yǎng)細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)損傷，最終造成胎盤功能受損導(dǎo)致重量下降[10]。同時(shí)受損的滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)釋放多種胎盤因子，激活母體的炎癥反應(yīng)并加重血管內(nèi)皮的損傷[12-13]。

1.2 血管內(nèi)皮損傷與HDCP的關(guān)系 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是HDCP的基本病理變化，其可導(dǎo)致血管痙攣、血壓升高，同時(shí)還可激活凝血系統(tǒng)，引起血小板、凝血因子及血管收縮因子(內(nèi)皮素、血栓素)增多，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，又進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞，形成一種惡性循環(huán)[14]。因此，臨床上可通過(guò)檢測(cè)凝血功能、D-二聚體等指標(biāo)早期預(yù)測(cè)HDCP并判斷病情變化[15]。

1.3 阿司匹林預(yù)防HDCP的可能機(jī)制 阿司匹林是一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有抗血小板聚集、改善血液高凝狀態(tài)而防止血栓形成的作用[16]。血栓素A2由滋養(yǎng)細(xì)胞生成，具有強(qiáng)大的收縮血管和誘導(dǎo)血小板聚集作用。阿司匹林可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-1活性而減少血栓素A2的合成，從而達(dá)到改善局部血液循環(huán)的目的[17]。Kovo等[18]通過(guò)建立離體胎盤灌注模型觀察阿司匹林對(duì)胎盤血管反應(yīng)性的影響，結(jié)果顯示，LDA能快速穿透胎盤，減弱胎兒胎盤的血管收縮反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激、血管損傷和炎癥反應(yīng)。Pai等[19]通過(guò)小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LDA可選擇性抑制血栓素A2合成，維持血栓素A2與前列環(huán)素之間的平衡，從而改善子宮胎盤循環(huán)。同時(shí)，阿司匹林可通過(guò)預(yù)防血栓形成，促進(jìn)子宮內(nèi)外的血液循環(huán)，增加宮內(nèi)胎兒以及胎盤的血流量[20]。Li等[21]研究顯示，阿司匹林可通過(guò)核因子-κB途徑下調(diào)環(huán)氧化酶2和炎癥因子的表達(dá)，從而減少滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，為阿司匹林預(yù)防先兆子癇提供了新的證據(jù)。

綜上所述，我們推測(cè)LDA可以改善血液高凝狀態(tài)及內(nèi)皮功能損傷，改變有HDCP高危因素孕婦的胎盤病理狀態(tài)，從而起到預(yù)防HDCP作用。

2 LDA預(yù)防HDCP的臨床研究

2.1 口服LDA預(yù)防HDCP的效果 林岱華等[22]對(duì)HDCP高危孕婦進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，50 mg/d LDA治療組的孕婦HDCP發(fā)病率更低。而Duley等[23]對(duì)37 560例既往發(fā)生過(guò)子癇前期的孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，從孕20周開始服用LDA(75 mg/d)的孕婦其子癇前期的發(fā)生率低于安慰劑組；當(dāng)阿司匹林劑量大于75 mg/d時(shí)，子癇前期的發(fā)病率下降約36.0%，但出血、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率則上升，因此推薦高危孕婦每天服用阿司匹林的劑量控制在75 mg以下，這不僅能夠預(yù)防子癇前期的發(fā)生，而且不會(huì)增加孕婦病死率及新生兒心室內(nèi)出血率，一定程度上保證了母嬰的安全。Bakhti等[24]對(duì)孕8～10周的孕婦提供LDA(100 mg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有6例發(fā)生HDCP，發(fā)生率遠(yuǎn)低于安慰劑組，且隨著孕周延長(zhǎng)，新生兒體重增加。李艷麗[25]的研究顯示，給予50 mg/d LDA口服直至分娩前停用的HDCP高危孕婦，其HDCP發(fā)病率(20%)低于安慰劑組(40%)，且凝血功能和療效均優(yōu)于安慰劑組，說(shuō)明HDCP高危患者口服LDA可顯著降低HDCP發(fā)生率并改善凝血功能。

2.2 口服LDA的安全性

2.2.1 孕婦口服LDA的安全性：朱冬梅[26]的研究結(jié)果顯示，75 mg/d LDA能夠有效改善妊娠期孕婦血液的高凝狀態(tài)，進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局。劉筠[27]的研究結(jié)果顯示，50 mg/d LDA聯(lián)合鈣劑對(duì)HDCP高危患者具有預(yù)防效果，且安全性高。曾彬等[28]認(rèn)為，排除阿司匹林使用禁忌證后，HDCP高危孕婦口服LDA可有效預(yù)防子癇前期的發(fā)生，目前該觀點(diǎn)仍是主流意見。吳芳等[29]研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型子癇前期或慢性高血壓并發(fā)子癇前期的孕婦，在孕12～14周予抗凝藥物[阿司匹林口服(50～75 mg/d，療程14～28 d)+那曲肝素鈣注射(4 100 U/d，皮下注射，療程7～10 d)]治療，對(duì)凝血功能、產(chǎn)后出血、溶血-肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高-血小板減少綜合征、胎盤早剝均無(wú)影響。Sharma等[30]的研究也顯示，阿司匹林在安全劑量(低于100 mg)下使用不增加孕婦出血、胎盤早剝等風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。因此，口服LDA在預(yù)防HDCP的同時(shí)，對(duì)孕婦具有較高的安全性。

2.2.2 口服LDA對(duì)胎兒及新生兒的安全性：姚碩等[31]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，子癇前期高危人群在孕16周前開始服用LDA可明顯降低HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，提高新生兒出生重量，改善妊娠結(jié)局。Datta等[32]研究發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦口服LDA(81 mg/d)對(duì)母乳的影響微乎其微。Cui等[33]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組和未治療組相比，對(duì)于有先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)的女性，在妊娠≤16周時(shí)給予LDA可降低孕產(chǎn)婦和新生兒的不良結(jié)局，同時(shí)，LDA還可改善胎兒生長(zhǎng)的狀況。Fantasia等[34]的臨床試驗(yàn)也證實(shí)，LDA在懷孕期間對(duì)胎兒的危害很小，且在孕早期服用阿司匹林可以降低先兆子癇及早產(chǎn)的發(fā)生率。Atallah等[35]研究發(fā)現(xiàn)，服用LDA(100 mg/d)的孕婦在臍帶血中未檢測(cè)到水楊酸鹽或其他代謝產(chǎn)物，且在妊娠早期服用LDA不會(huì)致畸，也不影響嬰兒出生體重或孕周，因此認(rèn)為，在孕期口服LDA對(duì)新生兒及其遠(yuǎn)期無(wú)不良影響。Andrikopoulou等[36]對(duì)孕13～25周的未經(jīng)產(chǎn)女性予60 mg/d阿司匹林治療，結(jié)果顯示，這類孕婦在孕周<34周時(shí)自發(fā)性早產(chǎn)率低于安慰劑組，說(shuō)明LDA可降低該類未經(jīng)產(chǎn)婦的自發(fā)性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)胎兒及新生兒的安全性較高。

國(guó)內(nèi)外許多HDCP診治指南[37-38]明確肯定了阿司匹林對(duì)孕產(chǎn)婦的使用指征和方法。2018年國(guó)際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)[39]建議對(duì)子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)人群(子癇前期病史、慢性高血壓、妊娠前糖尿病、孕婦體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2、抗磷脂綜合征、接受輔助生殖技術(shù)孕婦)在孕20周(最好16周)之前使用低劑量阿司匹林。楊孜等[40]在對(duì)《妊娠期高血壓疾病診治指南2015》的解讀中提出，推薦子癇前期高危孕婦在孕早、中期服用LDA。但Haapsamo等[41]對(duì)接受體外受精和二代試管嬰兒助孕治療的不孕癥婦女在卵巢刺激前給予100 mg阿司匹林(若成功受孕則繼續(xù)服用至分娩)，結(jié)果其HDCP的發(fā)病率與安慰劑組比較無(wú)差異，這可能與未對(duì)入組患者進(jìn)行年齡及病因分組有關(guān)，還需要通過(guò)更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在妊娠早、中期口服LDA能夠安全有效地預(yù)防HDCP，延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局，同時(shí)不會(huì)增加母體、胎兒及新生兒的出血風(fēng)險(xiǎn)。但目前篩查方式、目標(biāo)人群和阿司匹林劑量仍然是爭(zhēng)議點(diǎn)[35]，阿司匹林的治療方案因地區(qū)而異，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且國(guó)內(nèi)大樣本、多中心的調(diào)查研究還比較稀缺，因此還有待于進(jìn)一步的研究。