何超鵬 陳鋮 蔣欣宸 黃浩 梁建廈 曹文東 吳琪

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，其主要臨床癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、畸形及功能障礙。OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為與衰老、創(chuàng)傷等有關(guān)。但越來越多的流行病學(xué)及生物學(xué)證據(jù)表明，OA并非單純的與衰老或機(jī)械應(yīng)力相關(guān)的退行性疾病,而是由代謝紊亂和炎性衰老等多因素共同導(dǎo)致[1]。失配性疾病是一種人體不能適應(yīng)快速改變的現(xiàn)代環(huán)境所導(dǎo)致的疾病，導(dǎo)致基因與環(huán)境失配的因素則稱為失配性因素。本文主要分析OA與失配性疾病的關(guān)系，探究OA發(fā)病機(jī)制中的主要失配性因素，對失配性因素在OA發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 失配性疾病的流行病學(xué)研究

隨著社會人均壽命的延長，中老年OA發(fā)病率急劇上升[2-3]。據(jù)報(bào)道，中國 40歲以上人群膝關(guān)節(jié)OA總患病率為17.0%[4]。人均壽命的延長并不是OA發(fā)病率增高的唯一原因。Wallace等[5]分析了2 567例50歲以上成年人的骨骼標(biāo)本，其時間、對象跨度從舊石器時代的狩獵者到21世紀(jì)的城市居民，以此推測美國膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病率的長期趨勢，結(jié)果顯示20世紀(jì)中期后OA的發(fā)病率約為之前的2倍，排除年齡因素后，近半個世紀(jì)以來OA發(fā)病率增長仍較明顯，表明環(huán)境改變是造成OA發(fā)病率增高的主要因素之一。另有研究表明，OA的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，且年齡已被公認(rèn)為OA始動和進(jìn)展最突出的危險(xiǎn)因素之一[6-7]。失配性疾病為生物屬性上的現(xiàn)代人與現(xiàn)代人的生活方式不適配為主要原因所導(dǎo)致的疾病，OA符合其標(biāo)準(zhǔn)。OA不是單純的與衰老相關(guān)的退行性疾病，而是由肥胖、代謝紊亂、飲食改變及身體行為活動習(xí)慣改變等多個失配性因素共同導(dǎo)致。文獻(xiàn)記載OA曾出現(xiàn)于舊石器時代的狩獵者[8]和新石器時代的農(nóng)民[9]。同時，有研究表明OA在現(xiàn)在比過去更普遍[10]，這也是證明OA符合失配性疾病的假設(shè)：①該疾病比以往更加普遍；②現(xiàn)在對于該疾病的預(yù)防措施也更常見。同時，發(fā)達(dá)國家與中國的OA發(fā)病率急劇上升[2-4]，這也為探尋失配性疾病與OA的相關(guān)性提供思路。

2 與OA相關(guān)的失配性因素

2.1 肥胖

肥胖通常被認(rèn)為是引起OA的重要失配性因素之一，同時也是OA尤其是膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。40歲以上的肥胖者[體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2]膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病率是正常人(BMI<25 kg/m2)的3倍，而病態(tài)肥胖者(BMI≥35 kg/m2)膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病率是正常人的5倍[11]。

肥胖與膝關(guān)節(jié)OA關(guān)系密切, OA導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛可極大程度地限制患者身體活動,從而進(jìn)一步促進(jìn)體重增加和削弱肌肉,這反過來又會加劇疼痛和OA進(jìn)展[12]。這種負(fù)反饋回路很大程度上是由關(guān)節(jié)疼痛和肥胖引起，但證據(jù)表明在大多數(shù)情況下，肥胖早于OA發(fā)生[13]。有研究認(rèn)為，大多數(shù)通過減肥手術(shù)減肥的OA患者關(guān)節(jié)疼痛和其他癥狀明顯減輕[14-15]。也有研究表明，肥胖者減輕原體質(zhì)量的10%或更多，即可減緩軟骨損失[16]。此外，減肥還可降低疼痛的敏感性，從而有助于減輕疼痛[17]。

肥胖影響OA發(fā)病率的確切機(jī)制還有待研究，但最直觀的解釋是肥胖使負(fù)重關(guān)節(jié)超負(fù)荷[18]。負(fù)重對于關(guān)節(jié)的正常發(fā)育和維持正常形態(tài)是必要的[19]，但是過負(fù)荷可能會損傷軟骨和其他關(guān)節(jié)組織，從而增加OA易感性[20]。肥胖加重了負(fù)重關(guān)節(jié)承受的軸向負(fù)荷，增加了OA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。高強(qiáng)度關(guān)節(jié)負(fù)荷會放大膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻畸形患者膝關(guān)節(jié)的內(nèi)收力矩[21]。此外，相對于高體質(zhì)量，較低的肌肉強(qiáng)度可降低關(guān)節(jié)肌肉的緩沖能力，增加關(guān)節(jié)負(fù)荷強(qiáng)度。關(guān)節(jié)穩(wěn)定能力的受損會導(dǎo)致力不能集中在負(fù)重關(guān)節(jié)區(qū)域，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)易受到損傷。

軟骨負(fù)荷異常會引起膠原纖維、蛋白聚糖及軟骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)受損[22]。軟骨異常負(fù)荷刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和腫瘤壞死因子(TNF)-α，導(dǎo)致軟骨磨損和撕裂，引起軟骨退化[23]。軟骨異常負(fù)荷觸發(fā)軟骨細(xì)胞表面的機(jī)械感受器,進(jìn)而觸發(fā)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子(NF)-κB等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并產(chǎn)生促炎因子及分解代謝產(chǎn)物[24]。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肥胖增加了負(fù)重關(guān)節(jié)的機(jī)械負(fù)荷，刺激關(guān)節(jié)內(nèi)機(jī)械感受器，激活相關(guān)力學(xué)信號通路(如整聯(lián)蛋白信號通路)，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌促炎因子和蛋白水解酶，引發(fā)關(guān)節(jié)內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)及軟骨基質(zhì)降解[25]。機(jī)械力學(xué)因素不是肥胖引起OA的唯一因素，肥胖不僅會增加負(fù)重關(guān)節(jié)OA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會增加非負(fù)重區(qū)域(如手部等)OA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。與非負(fù)重關(guān)節(jié)相比，負(fù)重關(guān)節(jié)中肥胖與OA的關(guān)聯(lián)通常更強(qiáng)，但這種關(guān)節(jié)間易感性的差異證明肥胖對OA的影響涉及機(jī)械力學(xué)與細(xì)胞因子之間復(fù)雜的相互作用[27]。有研究表明,脂肪組織產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子(包括脂肪因子)進(jìn)入血液,其中較多細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、干擾素(IFN)-γ、TNF、瘦素和抵抗素等都可促進(jìn)代謝性炎癥。實(shí)驗(yàn)研究表明，上述部分細(xì)胞因子在OA進(jìn)展中具有重要作用[28]。瘦素在OA的發(fā)病中尤為重要，因?yàn)榕c年齡相關(guān)的膝關(guān)節(jié)OA不會發(fā)生在缺乏瘦素的肥胖小鼠中[29]。瘦素是脂肪細(xì)胞中被研究最深入、最廣泛的因子，其作用機(jī)制為增加關(guān)節(jié)軟骨MMP和半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)，促使軟骨細(xì)胞分泌促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等[30]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)瘦素及脂聯(lián)素等對OA也可能是一種保護(hù)素。

2.2 代謝性綜合征

代謝性綜合征是一組以肥胖、高血糖(糖尿病或血糖調(diào)節(jié)受損)、血脂異常(高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇血癥)及高血壓等在個體聚集發(fā)病，嚴(yán)重影響健康的臨床癥候群。代謝性綜合征會增加患者罹患各種健康疾病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管疾病、2型糖尿病和部分癌癥。曾經(jīng)作為罕見病的代謝性綜合征[31-32]，隨著工業(yè)化水平的提高，人類飲食結(jié)構(gòu)的改變以及身體活動水平的下降，其發(fā)病率顯著增加，也成為OA發(fā)病的主要失配性因素之一[33]。

高脂血癥誘導(dǎo)的代謝性炎癥與代謝性綜合征相關(guān)[34]，并可導(dǎo)致多種代謝成分失調(diào)[35]，且代謝性綜合征的不同病理狀態(tài)也會影響OA的發(fā)病或進(jìn)展[36-37]。實(shí)驗(yàn)研究表明，高血糖對軟骨細(xì)胞代謝有不良影響[38-39]，2型糖尿病可改變細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)富集。2型糖尿病患者的OA發(fā)病率高于非糖尿病患者，且與體質(zhì)量差異無關(guān)[40]。有研究表明使用Kellgren-Lawrence分級對種族、年齡、性別、BMI及OA嚴(yán)重程度進(jìn)行校正后，2型糖尿病患者的膝關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)變性速度也比非糖尿病患者快[41]。在軟骨細(xì)胞中，AGE使軟骨基質(zhì)變硬，從而使關(guān)節(jié)在機(jī)械負(fù)荷下不能得到最佳緩沖[42]。此外，AGE可通過特定的AGE受體向軟骨細(xì)胞發(fā)出信號促進(jìn)MMP合成，最終導(dǎo)致軟骨基質(zhì)降解增加。氧化低密度脂蛋白是代謝性綜合征患者血漿中檢測到的一種高濃度促炎性過氧化物脂質(zhì)，可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，從而促進(jìn)基質(zhì)降解[43]。

據(jù)報(bào)道，59%的OA患者合并有代謝性綜合征[44]。在代謝性綜合征患者中，OA的發(fā)病率同樣較高，且癥狀較重[45-46]。此外，有研究顯示代謝性綜合征的發(fā)病具有區(qū)域性，與歐美人相比，亞洲人更易罹患代謝性綜合征[47]。研究顯示，中國人膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率明顯高于美國白種人，推測中國人OA表型分布與美國白種人不同，在中國人中代謝性綜合征促進(jìn)OA發(fā)生發(fā)展作用可能更大[48]。因此，研究中國人代謝性綜合征的生物學(xué)特點(diǎn)及代謝性綜合征在OA發(fā)病機(jī)制中的作用，可能是未來有效降低OA發(fā)病率的重要突破口。雖然代謝性綜合征的不同病理狀態(tài)(除肥胖)都對OA發(fā)病及進(jìn)展有促進(jìn)效果，但OA的發(fā)病率與現(xiàn)代代謝性綜合征發(fā)病率的相關(guān)性還需要更多研究分析。

3 結(jié)語

OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今仍未完全闡明。從失配性疾病的角度來看，導(dǎo)致OA的因素并不只是年齡，而是由遺傳基因與環(huán)境之間的失配引起的關(guān)節(jié)組織退化及病變。OA是一種受多種可變因素(肥胖、代謝、飲食及運(yùn)動)影響的失配性疾病，具有較大預(yù)防潛力。現(xiàn)代城市居民的不健康飲食和身體活動水平的下降將會在一定程度上導(dǎo)致肥胖與代謝失調(diào)，從而促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展。針對失配性因素制定預(yù)防措施，可抑制OA發(fā)病率的進(jìn)一步上升。