劉梅，張斌，朱曉駿，甘國(guó)林

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 201203）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是肝細(xì)胞感染乙型肝炎病毒（HBV）后而導(dǎo)致的肝損傷、炎癥壞死性疾病。目前抗HBV藥有核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素，然而此類藥物難以根除HBV且易致基因突變、頻繁耐藥。中醫(yī)認(rèn)為，腎虛邪伏、正虛邪戀導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，而后發(fā)為CHB。病證結(jié)合、補(bǔ)腎祛邪雙管齊下，整體調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，可保肝、抗纖維化、提高抗HBV治療應(yīng)答率、降低HBV變異，甚至清除HBV[1]。隨著對(duì)CHB發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合治療顯現(xiàn)較大優(yōu)勢(shì)。以下對(duì)近年來(lái)以補(bǔ)腎祛邪法治療CHB的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和療效機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，以期為開發(fā)治療CHB新藥和優(yōu)化其臨床治療方案提供參考。

1 補(bǔ)腎祛邪治療CHB的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 CHB的病名、病因病機(jī) 中醫(yī)古籍并無(wú)CHB記載，后世醫(yī)家將其歸屬于“脅痛”、“黃疸”等范疇。HBV病毒屬于邪毒范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，邪毒致病與否取決于正氣強(qiáng)弱。腎陽(yáng)為真陽(yáng)、元陽(yáng)，主管一身之陽(yáng)氣；腎陰為真陰，主管一身之陰精。腎之精氣固則正氣足，機(jī)體抵抗力強(qiáng)。腎虛邪伏是病機(jī)關(guān)鍵，正如《溫?zé)岱暝础匪f(shuō)：“寒邪之內(nèi)伏者，必因腎氣之虛而入，故其伏也每在少陰”。腎之所藏源于父母的先天之精和五臟六腑的后天之精，是機(jī)體免疫功能的產(chǎn)生基礎(chǔ)。CHB患者因邪毒入侵而腎氣不足，不能清除邪毒，感邪后未即刻發(fā)病，邪毒藏伏于肝腎，正氣虧虛時(shí)因外感、飲食、情志、勞倦誘發(fā)伏邪，正邪膠著，進(jìn)一步損傷腎氣[2]。研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)虛質(zhì)與免疫紊亂有關(guān)[3]，氣虛及陰虛質(zhì)易感HBV[4]。對(duì)125例慢性HBV攜帶者進(jìn)行體質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，其陽(yáng)虛質(zhì)較多[5]。1項(xiàng)3 000例CHB患者的中醫(yī)辨證分布研究結(jié)果顯示，CHB腎虛型居多，達(dá)31.90%[6]。

本課題組認(rèn)為CHB的發(fā)生發(fā)展與多因素相關(guān)。感染邪毒、酗酒、過(guò)食肥甘、情志失調(diào)、體弱多病導(dǎo)致正虛邪戀，肝膽疏泄失司，脾胃運(yùn)化失常，土衰木旺，臟腑氣血功能失調(diào)，化痰生瘀，久病入絡(luò)，痰瘀互阻，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，可用濕、熱、郁、毒、痰、瘀、虛八字概括。腎虛則機(jī)體防御削弱，邪毒不被清除而與正氣膠著，CHB持續(xù)進(jìn)展、遷延不愈。

1.2 CHB辨證分型和論治 目前對(duì)CHB的證型分型標(biāo)準(zhǔn)及治法方藥尚未統(tǒng)一。吳繼勇[7]將CHB分為實(shí)證、虛證和虛實(shí)夾雜證。吳德光著眼于“痰”論治CHB，并將CHB分為寒濕痰涎證、濕熱痰濁證、脾腎氣虛證、肝腎陰虛證和氣滯血瘀痰阻證[8]。孫鈞[9]遵循溫病辨證理論，以衛(wèi)氣營(yíng)血、三焦辨證，采用分解濕熱法和一清、二化、三攻下，分期與分型相結(jié)合，標(biāo)本兼治。廖宇等[10]依據(jù)免疫和病情進(jìn)展程度對(duì)CHB進(jìn)行分類：免疫耐受期可辨為脾腎虧虛；免疫清除期的早期為肝郁脾虛，中期為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，晚期為瘀痰阻絡(luò)；免疫殘留期可辨為肝腎陰虛或脾虛痰濕。2012年版《慢性乙肝型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)》[11]的CHB分型和治法方藥如下：①肝膽濕熱型，以茵陳蒿湯合甘露消毒丹清熱利濕；②肝郁氣滯證，以柴胡疏肝散疏肝理氣；③肝郁脾虛證，以逍遙散疏肝健脾；④肝腎陰虛證，以一貫煎滋補(bǔ)肝腎；⑤脾腎陽(yáng)虛證，以附子理中湯合金匱腎氣丸溫補(bǔ)脾腎；⑥瘀血阻絡(luò)證，以膈下逐瘀湯活血通絡(luò)。

有學(xué)者認(rèn)為，基于癥候、舌脈及體質(zhì)進(jìn)行辨證，參考現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)指標(biāo)（如肝功能、影像學(xué)、免疫學(xué)檢查、病理組織學(xué)改變等）選擇療法，治療更具針對(duì)性[12]。本課題組認(rèn)為在“正虛邪戀、腎虛邪伏”病機(jī)基礎(chǔ)上，辨明“濕、熱、瘀、毒”與“氣、血、陰、陽(yáng)”孰輕孰重，病證結(jié)合，扶正祛邪兼顧，補(bǔ)腎（兼以益氣、養(yǎng)陰、健脾、疏肝等）與祛邪（清熱解毒、祛濕化痰、活血化瘀等）雙管齊下，整體調(diào)節(jié)臟腑氣血功能，可抵御甚至清除體內(nèi)邪毒。對(duì)于易感人群，可采用醫(yī)藥膳食療法、鍛煉等益氣固腎，未病先防，提高機(jī)體對(duì)邪毒抵抗力。

2 補(bǔ)腎祛邪治療CHB機(jī)制

2.1 抗HBV 研究證實(shí)中藥治療的乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）血清轉(zhuǎn)陰、清除HBV-DNA等的效果類似或優(yōu)于抗病毒西藥，中西藥聯(lián)合可顯著增強(qiáng)抗HBV活性[13]。中藥通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞活力，從而抑制和清除HBV[14]。彭皓均等[15]指出補(bǔ)腎清毒法可提高樹突狀細(xì)胞表型表達(dá)率和抗原遞呈能力，提高免疫以清除HBV。補(bǔ)腎法治療CHB半年后HBeAg和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為28.9%、29.9%[16]，補(bǔ)腎方聯(lián)合拉米夫定治療CHB 1年后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為93.5%（P＜0.05），HBeAg轉(zhuǎn)陰率為22.6%（P＜0.05）[17]。黃芪甲苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)Toll樣受體表達(dá)，抑制HBV-DNA復(fù)制[18]。

一些祛邪中藥及復(fù)方也被證實(shí)具有抗HBV作用。氧化苦參堿膠囊治療谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過(guò)正常上限1.2倍的CHB患者，治療24周后HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為39.29%、43.33%[19]。葉下珠、絞股藍(lán)提取物可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制HBVDNA復(fù)制；三七總皂苷可明顯消退黃疸，羚羊角、珍珠、蛇膽可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制HBV[20，21]。小柴胡湯可抑制HBV-DNA復(fù)制，降低HepG2細(xì)胞中HBeAg表達(dá)[22]。CHB后期陰虛內(nèi)熱，熱入血分，涼血解毒法抗病毒亦有成效[23]。

2.2 保肝、抗纖維化 現(xiàn)代藥理研究證實(shí)較多中藥可改善肝功能[24]：益氣類中藥生黃芪、太子參、冬蟲夏草、靈芝可保護(hù)肝細(xì)胞膜，提高細(xì)胞免疫和體液免疫，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，誘導(dǎo)干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生，激活自然殺傷細(xì)胞；涼血解毒類中藥赤芍、苦參能調(diào)節(jié)免疫功能，明顯抑制HBV；五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇、五靈丸等）可以降低肝酶活性，修復(fù)肝損傷，提高肝臟代謝、解毒功能。五靈丸治療CHB 2～3個(gè)月后，ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）復(fù)常率分別是90.6%、81.1%[25]。甘草制劑（甘美、美能、甘利欣等）可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，拮抗炎癥遞質(zhì)，具有抗炎、抗過(guò)敏作用，且對(duì)肝臟類固醇激素代謝酶親和力強(qiáng)，可抑制類固醇激素（如皮質(zhì)醇、醛固酮）滅活，有激素樣作用[24]。垂盆草制劑治療200例CHB 3個(gè)月后的ALT復(fù)常率為90%[26]。山豆根制劑肝炎靈肌注治療CHB，2～3個(gè)月后ALT復(fù)常率為85.6%，肝組織炎癥減輕[27]。豬苓多糖治療CHB，3個(gè)月后ALT復(fù)常率為52.17%，HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為48%、40%[28]。冬蟲夏草活性成分（蟲草多糖、蟲草素、蟲草酸和蟲草甾醇等）對(duì)各種肝臟損傷、纖維化或腫瘤均有療效：以蟲草菌粉為主要成分的扶正化瘀膠囊可減輕慢性肝臟損傷，促進(jìn)肝纖維化修復(fù)；由梔子根、穿破石、茯苓、丹參、太子參組成的松梔丸可抗肝纖維化，促進(jìn)誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ[29]。

2.3 降低HBV變異 以中藥聯(lián)合抗病毒藥物治療CHB可降低HBV耐藥率。補(bǔ)腎清透法可有效抑制HBV表達(dá)，改變患者免疫耐受狀態(tài)，改善肝組織[30]。補(bǔ)腎法可降低病毒酪氨酸—蛋氨酸—門冬氨酸—門冬氨酸（YMDD）變異率[16]。益氣涼血解毒藥可增強(qiáng)免疫監(jiān)控，防止HBV變異且保護(hù)肝細(xì)胞，干預(yù)拉米夫定誘發(fā)的HBV YMDD變異[23，31]。

綜上，近年來(lái)有關(guān)補(bǔ)腎祛邪法（或中藥）治療CHB的療效觀察及相關(guān)機(jī)制取得了一定的成果，但相關(guān)研究仍有待進(jìn)一步深入和完善，如建立合理的CHB動(dòng)物證候模型，做好臨床研究中的藥材質(zhì)量控制，提高患者依從性等。進(jìn)行補(bǔ)腎祛邪法（或中藥）治療CHB的療效觀察及相關(guān)機(jī)制的深入研究，有望為CHB的新藥開發(fā)和臨床治療方案優(yōu)化提供參考。