李志鈴，阮經(jīng)文，顧媛，汪燕玲

（1.中山大學附屬第七醫(yī)院中醫(yī)科，廣東深圳 518107；2.中山大學附屬第一醫(yī)院，廣東廣州 510080；3.解放軍第四五八醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東廣州 510000）

睡眠對于維持大腦的活力和身體健康而言，比任何藥物都更有效[1，2]，但睡眠的作用只有在得到充分睡眠時才得以實現(xiàn)，無效睡眠則無法達到如此效果。因此，為找出對抗諸如失眠等無效睡眠的路徑，人們對睡眠的調(diào)控機制進行研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)某些神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸（GABA）與去甲腎上腺素（NE）與睡眠密不可分[3，4]：當大鼠大腦GABA含量缺乏或當NE過量時，可導致動物失眠。因此，人們認為只要能夠提升大腦中GABA的含量，就能調(diào)控睡眠。具有加強GABA的中樞抑制效應的鎮(zhèn)靜催眠藥在治療失眠上雖取得了較好的效果，但隨著臨床應用的延伸，發(fā)現(xiàn)GABA類鎮(zhèn)靜催眠藥并不能解決所有失眠者的睡眠問題，受眾者有限，提示單一提升某一促眠神經(jīng)遞質(zhì)不是解決所有睡眠問題的最佳方法。

目前還發(fā)現(xiàn)參與人類睡眠調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)眾多，無論促眠還是促醒的神經(jīng)遞質(zhì)，均有幾種以上，睡眠調(diào)控可能是個多路徑調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)。研究表明，失眠者中樞GABA、谷氨酸（Glu）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）、NE及多巴胺（DA）的水平都低于正常睡眠之參考值，與參考值比較差別均有統(tǒng)計學意義[5]。這說明導致失眠的原因復雜，幾種神經(jīng)遞質(zhì)之間可能互相影響，抑制或促進睡眠，非單一遞質(zhì)所致。這或許是目前針對某一神經(jīng)遞質(zhì)的安眠藥不能徹底解決失眠、其療效的維持需要藥物日復一日的攝入及藥量的逐步遞增的原因，其后果是藥物依賴和藥物毒性也因用藥時間與用量的增加而放大。這些調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)，從作用上分可歸為興奮作用和抑制作用兩大類。從功能上來分，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)具有促醒作用，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)具有促眠作用。這兩種功能與中醫(yī)的陰陽屬性對應：具有抑制、促眠作用的為陰屬類遞質(zhì)，具有興奮、促醒作用的為陽屬類遞質(zhì)。中醫(yī)藥治療失眠，其起效的機制為調(diào)節(jié)陰陽失衡。因此，本課題組認為在今后的研究和治療上不能把靶向集中在某一遞質(zhì)上，而應關注與睡眠密切相關的所有遞質(zhì)平衡上，即要有整體觀；應從陰陽的角度來分析睡眠相關神經(jīng)遞質(zhì)的功能陰陽屬性和內(nèi)在聯(lián)系，及神經(jīng)遞質(zhì)紊亂與陰陽失和相關性，并探討以整體觀為指導的陰陽調(diào)和對神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 睡眠相關神經(jīng)遞質(zhì)的功能陰陽屬性

腦內(nèi)與睡眠相關的神經(jīng)遞質(zhì)有GABA、Glu、Ach、5-HT、NE、DA等。生理狀態(tài)下，這些遞質(zhì)的節(jié)律性活動分別影響著大腦不同頻率的腦電活動，從而調(diào)控睡眠—覺醒節(jié)律的交替變化。如當GABA在腦內(nèi)的含量達到一定的濃度，其支配的腦電活動占優(yōu)勢時，人類就逐步進入睡眠狀態(tài)；相反，當腦內(nèi)另外一些神經(jīng)遞質(zhì)如Glu的含量達到一定濃度時，其支配的腦電活動就會占優(yōu)勢，但其功能不是促眠而是促進覺醒的發(fā)生?？梢?，在這些遞質(zhì)中分別存在著促眠和促醒兩大類不同功能的神經(jīng)遞質(zhì)，一旦這兩類神經(jīng)遞質(zhì)中任何一種的含量出現(xiàn)異常變化，都會導致睡眠障礙的發(fā)生。實驗研究發(fā)現(xiàn)，毀損大鼠中縫背核后，因5-HT的濃度下降而致大鼠失眠；相反，體內(nèi)缺乏NE的小鼠，需要強刺激才能喚醒[6]。

在已發(fā)現(xiàn)的與睡眠相關的遞質(zhì)中，GABA、5-HT被證實具有促眠作用，雖然5-HT的促眠作用存在爭議，但5-HT缺乏導致動物失眠也是不爭的事實[7]。而與促眠作用相反的神經(jīng)遞質(zhì)有NE、DA、Glu、Ach等，它們均有促醒作用。顯然，在這兩大類遞質(zhì)中，促醒類遞質(zhì)主要負責覺醒的產(chǎn)生和維持，而促眠類遞質(zhì)主要負責睡眠的產(chǎn)生和維持，只有這兩類遞質(zhì)的功能正常才能維持人體正常的睡眠與覺醒，并在兩類遞質(zhì)24 h的周期性變化調(diào)節(jié)下，形成了規(guī)律的24 h睡眠—覺醒節(jié)律，即晝夜節(jié)律。有關遞質(zhì)24 h的節(jié)律性變化，已被現(xiàn)代生理學研究所證實。如樹鼩橋腦和中腦NE含量在上午（8∶00～11∶00）明顯高于午夜（23∶00～01∶00）[8]。同時，當腦內(nèi)NE水平出現(xiàn)峰值時，5-HT處于低水平；反之，當5-HT水平出現(xiàn)峰值時，NE處于低水平[9]。

實際上，遞質(zhì)含量這種節(jié)律性變化與中醫(yī)的陰陽晝夜消長規(guī)律基本吻合，并且在功能上，這兩類遞質(zhì)的節(jié)律變化對睡眠—覺醒的調(diào)節(jié)與陰陽消長轉(zhuǎn)化對睡眠—覺醒的調(diào)節(jié)也是一致的。如《靈樞·口問》：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半則行于陰。……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣”。這與前述有關白天促醒遞質(zhì)含量最高，促眠遞質(zhì)含量最低，夜間則相反的研究結(jié)果是相似的。說明兩類遞質(zhì)的交互變換也具有陰陽消長的屬性。因此，白天含量高的遞質(zhì)具有陽的屬性，而夜晚含量高的遞質(zhì)具有陰的屬性。另外，兩類遞質(zhì)的功能分別是促眠與促醒，若依照陰陽學說有關陰陽屬性的劃分，則促眠的功能屬陰，促醒的功能屬陽。由此可見，兩類遞質(zhì)無論在晝夜變化規(guī)律上，還是功能上均具有陰陽屬性，即促醒類遞質(zhì)屬陽，促眠類遞質(zhì)屬陰。

遞質(zhì)的這種陰陽屬性，在生理上遵循著陰陽消長、轉(zhuǎn)化及運行的規(guī)律，達到“陰平陽秘”，即所有遞質(zhì)無論是促醒還是促眠遞質(zhì)的晝夜含量必須正常，才能發(fā)揮正常的生理功能。否則就處于陰陽失和的病理狀態(tài)?？v使在病理上，也遵循著陰陽互損及轉(zhuǎn)化的規(guī)律，即大腦局部的遞質(zhì)含量變化所導致的失眠，也蘊涵著全身臟腑氣血陰陽盛衰的病理改變。因此，腦內(nèi)不同功能的神經(jīng)遞質(zhì)具有不同的陰陽屬性，其在生理病理的變化與陰陽的生理病理變化高度一致。

2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活動異常與陰陽失和的相對統(tǒng)一性

現(xiàn)代神經(jīng)生理學研究表明失眠存在著中樞神經(jīng)遞質(zhì)不同程度的活動異常。如有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)因性失眠患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA明顯降低，而Glu明顯升高[10]；而曾遠明等[11]的研究結(jié)果卻顯示慢性失眠患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA和Glu明顯降低，但Ach、5-HT、NE及DA無明顯變化；另有研究[12]結(jié)果顯示，失眠患者的GABA、Ach、5-HT、DA均呈明顯降低趨勢，而NE、Glu均呈增高趨勢。三者的研究結(jié)果差異明顯，但這些結(jié)果都證明了一個事實，即失眠存在著中樞神經(jīng)遞質(zhì)不同程度的活動異常，這些異常并非一致。因此，相應的臨床癥狀及證型也是復雜多樣的，病機所包含的陰陽盛衰狀況也是不同的。臨床研究[13]顯示，5-HT功能活動降低與失眠、抑郁心境、食欲減退、性功能障礙、活動減少等癥密切相關，而這些系列癥狀均存在著陽虛的表現(xiàn)；相反，NE含量明顯增高的患者，臨床表現(xiàn)出系列的易怒、急躁、口苦頭疼等陽亢焦慮癥狀[14]。這說明不同遞質(zhì)改變的失眠患者可伴隨著不同程度的陰陽失和，即陰陽盛衰的不同。

陰陽盛衰的不同，同樣出現(xiàn)腦內(nèi)遞質(zhì)功能活動的不同。研究顯示：中醫(yī)心腎不交模型大鼠腦內(nèi)5-HT含量及NE、DA含量較正常組均顯著下降[15]，而陰血虧虛證失眠大鼠腦組織Glu、GABA含量較正常組顯著升高[16]；臨床研究也發(fā)現(xiàn)：心腎不交患者腦內(nèi)強興奮遞質(zhì)（EXE）全腦平均值低于正常對照組[17]。就失眠而言，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化是陰陽消長轉(zhuǎn)化的物質(zhì)基礎，并且當它的量變超出生理范圍時，就會誘發(fā)病變，從而出現(xiàn)系列陰陽消長失調(diào)的臨床癥狀；而陰陽失調(diào)是遞質(zhì)異?；顒拥慕Y(jié)果，是疾病癥狀的外在表現(xiàn)。

既然陰陽失調(diào)為遞質(zhì)異?；顒拥慕Y(jié)果，是否能夠通過檢查失眠患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的情況，并根據(jù)遞質(zhì)的功能陰陽屬性，對患者陰陽盛衰的情況給予判別？如：失眠患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA明顯降低，而Glu明顯升高，依據(jù)GABA屬于陰、Glu屬于陽，GABA降低說明陰虛，Glu升高說明陽亢，是否可以據(jù)此判斷該失眠患者證型屬于陰虛陽亢型？該證型的臨床癥狀是否與典型的中醫(yī)陰虛陽亢證型相一致？這些問題的解答或許是今后客觀評判失眠患者證型的一個科學依據(jù)；同時也可以通過檢測治療前后腦內(nèi)遞質(zhì)含量的變化情況，客觀評價中醫(yī)治療失眠的療效。

3 以調(diào)和陰陽為治則的中醫(yī)療法對睡眠相關神經(jīng)遞質(zhì)的影響

陰陽失調(diào)既是遞質(zhì)異常活動的結(jié)果，則通過調(diào)和陰陽的治法應能糾正遞質(zhì)異?；顒?。一些研究驗證了這個猜想。張舜波等[16]應用酸棗仁湯君藥的主要成分酸棗仁總皂苷治療失眠，可以糾正大鼠腦氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)失衡狀態(tài)及影響GABA受體的表達。以酸棗仁為君的酸棗仁湯是治療不寐的有效經(jīng)方之一，其中的酸棗仁、知母養(yǎng)血斂陰，茯苓、川芎益氣行陽，甘草調(diào)和諸藥，體現(xiàn)著調(diào)和陰陽之功。游秋云等[18]的研究亦表明，對于老年血虧陰虛失眠證候模型大鼠，酸棗仁湯可以下調(diào)腦組織谷氨酸的濃度；吳立明等[19]的臨床研究表明，酸棗仁有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用，可降低多巴胺和3，4-二羥基苯乙酸含量，并通過降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)起到鎮(zhèn)靜中樞作用；胡文婷等[20]應用單味中藥也可以加速5-HT的代謝轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)NE的異常；有些單味中藥未必是常用鎮(zhèn)靜安眠藥物，但其有效成分顯示出調(diào)節(jié)陰陽的作用，如清熱燥濕、殺蟲、利尿的苦參，其有效成分苦參堿和氧化苦參堿可能通過增加GABA和Glu含量、干預Ca2+內(nèi)流和一氧化氮水平、促膽堿作用、激活遞質(zhì)合成酶及抑制海馬神經(jīng)細胞激活等多途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)失衡的作用，同樣可用于治療失眠[21]。

另外，張欣等[22]應用物理的推拿療法治療失眠大鼠，失眠大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡狀態(tài)一樣得到了糾正；溫膽湯[23]及逍遙散[24]可分別治療不同證型的失眠大鼠，均成功降糾正神經(jīng)遞質(zhì)的異?；顒?。以上研究說明，以調(diào)和陰陽為治則的中醫(yī)療法，均能較好地調(diào)節(jié)紊亂的遞質(zhì)水平。

由此可見，盡管中醫(yī)治法及其靶向與現(xiàn)代醫(yī)學治療失眠的方法及其靶向不同，但都同樣可取得類似或優(yōu)于現(xiàn)代醫(yī)學療法的效果。中醫(yī)治法主要根據(jù)個體的證型進行處方用藥，故有溫膽湯、逍遙散及酸棗仁湯等方的不同；而現(xiàn)代醫(yī)學治療失眠不分性別、年齡、原因、病程等睡眠影響因素，一律采用鎮(zhèn)靜安眠藥，用藥缺乏個體化的針對性，藥物的區(qū)別僅是藥物的半衰期及起效的快慢的區(qū)別。而眾所周知，失眠發(fā)病的原因千差萬別，幾乎每個患者一種模式，鮮有雷同，這可從前面不同失眠患者呈現(xiàn)不同的遞質(zhì)改變的研究結(jié)果得到印證。顯然，中醫(yī)的個性化治療能更精準地對因和對癥治療，療效佳也就不足為奇。

另外，中醫(yī)治療的靶向雖然針對的是陰陽，但同樣達到調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的效應，且其對遞質(zhì)的調(diào)節(jié)是多靶向的。不似現(xiàn)代醫(yī)學的安眠藥，多針對單一神經(jīng)遞質(zhì)，如苯二氮卓類藥物主要通過促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的釋放，或促進突觸傳遞功能達到治療目的；非苯二氮卓類作為近年研究出來的短效治療失眠癥的藥物，其治療靶向也主要針對GABA大部分受體，如酒石酸唑吡坦（思諾思）等。因此，盡管鎮(zhèn)靜安眠藥不斷更新?lián)Q代，但其作用靶點始終局限于某一遞質(zhì)，難以解決存在多遞質(zhì)改變的失眠問題。相反，中醫(yī)治療失眠的多靶向性，令其取得優(yōu)于安眠藥的效果。可見中醫(yī)治療失眠，調(diào)的是陰陽，針對的是所有出現(xiàn)異?；顒拥纳窠?jīng)遞質(zhì)，這是其療效獨特的根本原因。

綜上，目前現(xiàn)代醫(yī)學的鎮(zhèn)靜安眠藥，一種藥只能唯一地干預某一遞質(zhì)，難以應對遞質(zhì)改變千差萬別的所有失眠患者，并非解決睡眠問題的最好方法。而中醫(yī)以其組方靈活，一方面可以兼顧鎮(zhèn)靜、調(diào)情志等，另一方面，以其多途徑、多靶點的效應，可以同時對多遞質(zhì)進行干預，故尤其適合應用于遞質(zhì)病理性改變個體差異極大的失眠患者，其療效已得到臨床驗證[25，26]。

由于中樞神經(jīng)遞質(zhì)的改變是失眠癥的病理基礎，今后可依據(jù)遞質(zhì)的生理活動特性及其功能作用，將其進行陰陽屬性劃分，并對兩者在生理病理上的互相影響、互為因果的關系進行探討，以期尋找到更安全有效的辦法來解決睡眠問題，提高臨床治療失眠的療效。