路明 姚婉貞

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 100191

COPD 是一種常見(jiàn)的、可防可治的疾病,以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征[1]。從最早COPD 定義的正式提出,到如今各國(guó)學(xué)會(huì)指南的一次次更新,氣流受限一直被認(rèn)為是COPD 病生理的核心和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著研究的不斷深入,肺功能在COPD 診治中的地位也在發(fā)生變化。

1 肺功能在COPD診斷和鑒別診斷中的作用

1.1 COPD 的肺功能診斷標(biāo)準(zhǔn) 多年來(lái),第一秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second,FEV1)/FVC＜70%這一COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)已廣為接受,這一固定比值簡(jiǎn)單方便,不依賴于參考值,對(duì)測(cè)量設(shè)備要求低,便于各地區(qū)間的學(xué)術(shù)交流。但選擇70%作為診斷界值,并沒(méi)有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),也沒(méi)有考慮到年齡等因素的影響。健康青年人的FEV1/FVC 多在80%以上,25歲后FEV1/FVC隨年齡的增加而下降,70～80 歲的健康老人FEV1/FVC可降至50%～70%[2],約35%的70歲以上的不吸煙健康人FEV1/FVC可低于70%[3]。因此用同一個(gè)固定比值來(lái)評(píng)價(jià)不同種族、性別和年齡的人群,必然會(huì)引發(fā)爭(zhēng)議[4-5]。

鑒于以上問(wèn)題,FEV1/FVC 低于正常值低限 (lower limit of normal,LLN)應(yīng)運(yùn)而生。LLN 是基于不同年齡段健康人群的正態(tài)分布,經(jīng)種族、年齡、性別和身高等指標(biāo)校正后而得出,將位于健康人群數(shù)值5%以下定義為異常[6]。LLN 以人口統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ),更加嚴(yán)謹(jǐn)客觀,但也更為復(fù)雜,需要人群的流行病學(xué)調(diào)查以確定相應(yīng)的肺功能方程和參考值。目前歐美等國(guó)家已進(jìn)行了相關(guān)調(diào)查,而國(guó)內(nèi)的研究數(shù)據(jù)較少[7-8]。

對(duì)比上述2個(gè)標(biāo)準(zhǔn),一個(gè)簡(jiǎn)便易行有疏漏,一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)客觀但復(fù)雜。對(duì)于低年齡段人群,雖然FEV1/FVC 已降至LLN 以下,但仍大于70%,出現(xiàn)COPD 的漏診；對(duì)于高年齡人群,FEV1/FVC 雖然低于70%,但其實(shí)仍在LLN 之上,導(dǎo)致COPD 的過(guò)度診斷。當(dāng)然,也有指南把這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)合并,60歲以下人群采用70%的固定值為標(biāo)準(zhǔn),60歲以上的老年人采用LLN 標(biāo)準(zhǔn)[9]。由于COPD 最終是疾病的診斷,而不僅僅是肺功能的診斷,還包括臨床癥狀和危險(xiǎn)因素等,因此采用70%的固定值作標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致患者的漏診和過(guò)度診斷畢竟是有限的?？紤]到診斷的簡(jiǎn)單性和一致性對(duì)于繁忙的臨床醫(yī)師的重要性,目前各國(guó)指南更多地支持使用固定比值作為COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 COPD 的肺功能診斷時(shí)機(jī) 目前的指南強(qiáng)調(diào)以吸入支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1/FVC＜70%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示,健康人的基礎(chǔ)肺功能本身就存在一定的變異性[11],如果以支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%為標(biāo)準(zhǔn),COPD 患病率為7%,而以支氣管舒張劑前的標(biāo)準(zhǔn),COPD患病率會(huì)增高27%[12]。眾所周知,COPD 的氣流受限呈不完全可逆性,可逆部分的主要病生理基礎(chǔ)為平滑肌痙攣,不可逆部分為小氣道狹窄重塑和肺泡彈性回縮力下降所致。因此,為了消除平滑肌張力等可逆因素的影響,各指南均認(rèn)為肺功能檢查應(yīng)在吸入支氣管擴(kuò)張劑后進(jìn)行,以減少其變異性,同時(shí)也可避免了采用吸入支氣管擴(kuò)張劑前的肺功能可能導(dǎo)致的過(guò)度診斷問(wèn)題[13]。這意味著,臨床醫(yī)師疑診COPD開(kāi)具肺功能申請(qǐng)單時(shí),需同時(shí)附加支氣管舒張?jiān)囼?yàn),COPD 患者在進(jìn)行肺功能之前也無(wú)需停止規(guī)律使用的支氣管擴(kuò)張劑。

1.3 肺功能診斷COPD 的不穩(wěn)定性 COPD 最早被描述為固定性或不可逆性氣流阻塞,之后被修訂為不完全可逆的氣流阻塞,2017 年后的慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)報(bào)告又將其更新為持續(xù)性氣流阻塞[1]。這似乎意味著患者一旦被確診,肺功能將不可能恢復(fù)到正常,且會(huì)進(jìn)行性下降。但有文獻(xiàn)報(bào)道約20%～30%的COPD 患者在1～2年后隨訪肺功能,氣流阻塞會(huì)消失[14]；15%的患者5年內(nèi)的肺功能會(huì)在氣流阻塞和正常之間多次漂移[15]。換言之,部分COPD 可以發(fā)生 “逆轉(zhuǎn)”。這種情況多見(jiàn)于FEV1/FVC在60%～70%的持續(xù)戒煙者,也與患者進(jìn)行肺功能檢查時(shí)的疾病狀態(tài)、體力、使用支氣管擴(kuò)張劑等因素有關(guān)。FEV1/FVC 69%和71%只是數(shù)字上的微小差異,但確實(shí)關(guān)乎到COPD 的診斷。這也說(shuō)明肺功能這一金標(biāo)準(zhǔn)存在一定的不穩(wěn)定性。如果繼續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,這部分發(fā)生 “逆轉(zhuǎn)”的COPD 患者的肺功能能否持續(xù)保持正常,尚不得而知。劉又寧教授[16]認(rèn)為,這種 “逆轉(zhuǎn)”只是表面現(xiàn)象,并不是問(wèn)題的關(guān)鍵,可能與被測(cè)試者對(duì)不斷重復(fù)肺功能檢查的配合和技巧改善,人為地提高了FEV1有關(guān)。而真正要想證實(shí)或否定COPD 患者的FEV1/FVC能否逆轉(zhuǎn),只有同時(shí)再采用一種不需要受試者配合的能反映氣流阻塞的測(cè)定指標(biāo),如震蕩法呼吸阻力或體描法氣道阻力測(cè)定。因此,對(duì)于FEV1/FVC在70%邊緣的患者,不能僅憑一次肺功能就作出診斷。一次肺功能正常并不代表COPD 已被治愈,一次肺功能正常也并不能完全除外COPD 的診斷,建議在另一時(shí)間重復(fù)測(cè)定。但如果初始FEV1/FVC＜60%,復(fù)查則不太可能升至70%以上[1]。

1.4 肺功能在COPD 鑒別診斷的作用 氣流受限雖然是診斷COPD 的必備條件,但并非所有的氣流受限都是COPD。雖然早在1992年就有研究顯示,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)并不是鑒別COPD 和支氣管哮喘的好方法[17],但多年來(lái)并未妨礙這項(xiàng)試驗(yàn)繼續(xù)成為兩者鑒別的重要依據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道,COPD 患者2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行的3次支氣管舒張?jiān)囼?yàn),會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,COPD 患者基礎(chǔ)肺功能越差,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性的可能性就越大[18]。因?yàn)榘凑罩夤苁鎻堅(jiān)囼?yàn)陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn),如果作為分子的FEV1改善絕對(duì)值 [FEV1(支氣管擴(kuò)張劑后)-FEV1(支氣管擴(kuò)張前)]超過(guò)200 ml,那么作為分母的FEV1(支氣管擴(kuò)張劑前)越低,[FEV1(支氣管擴(kuò)張劑后)-FEV1(支氣管擴(kuò)張前)]/FEV1(支氣管擴(kuò)張前)＞12%的可能性就越大。此外,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)也與患者進(jìn)行肺功能檢查當(dāng)時(shí)的疾病狀態(tài) (穩(wěn)定期或急性加重期)、是否使用支氣管擴(kuò)張劑等因素有關(guān)。

1.5 無(wú)癥狀人群進(jìn)行肺功能篩查的意義 目前,我國(guó)40歲及以上成人的COPD 患病率已由2003 年的8.2%升至2015年的13.7%,僅6%～12%的患者曾接受過(guò)肺功能檢查[19-20]。因此,有學(xué)者提出希望能像測(cè)量血壓、血糖、血脂一樣,把肺功能列為常規(guī)篩查項(xiàng)目,將有助于COPD 患者的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。但也有學(xué)者并不支持：(1)如果吸煙者行肺功能篩查顯示正常,有可能會(huì)成為他們繼續(xù)吸煙的借口；(2)即便肺功能檢查結(jié)果異常,無(wú)癥狀的患者似乎也并不需要使用藥物干預(yù)。Kotz等[21]的調(diào)查證實(shí)了上述擔(dān)憂,肺功能篩查結(jié)果正常的吸煙者隨訪2年,戒煙率只有9%,并不高于人群的總體戒煙率。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組的調(diào)查顯示,對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行COPD 篩查,并不能改善人群遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量和病死率,反而增加醫(yī)療花費(fèi)[22-23]。因此,對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行肺功能常規(guī)篩查尚存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果表明,早期COPD 患者規(guī)律使用噻托溴銨可延緩FEV1下降速率約22 ml/年,證實(shí)了早期干預(yù)的意義,并發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[24]。而我國(guó)的無(wú)癥狀COPD 比例為35.3%[25],隨著民眾健康意識(shí)逐漸增強(qiáng),健康體檢愈發(fā)受到重視。因此,肺功能篩查是目前能發(fā)現(xiàn)早期無(wú)癥狀COPD 患者的最好辦法,只要導(dǎo)向正確,執(zhí)行規(guī)范,對(duì)有危險(xiǎn)因素暴露的無(wú)癥狀人群進(jìn)行肺功能篩查仍具有重要意義。

1.6 其他肺功能診斷指標(biāo) 在肺功能檢測(cè)中,為了獲得FVC,要求受檢者呼氣至容積-時(shí)間曲線上出現(xiàn)呼氣平臺(tái)持續(xù)1 s以上,很多老年人和嚴(yán)重氣流阻塞者常無(wú)法配合,忍不住會(huì)咳嗽,甚至出現(xiàn)胸悶、暈厥。FEV6是指完全吸氣至肺總量位后在6 s內(nèi)的快速用力呼氣量。與FVC相比,FEV6的測(cè)定更容易完成,減少了患者的體力消耗和上述不適,尤其適合于基層醫(yī)院簡(jiǎn)易肺功能儀的操作。薈萃分析顯示,FEV1/FEV6可替代FEV1/FVC 作為篩檢COPD的指標(biāo),其敏感度和特異度分別為89%和98%,目前有不同的診斷界值 (73%～76%)[26-27]。

FEV3是指最大吸氣至肺總量位后3 s內(nèi)的快速呼出氣量,同樣能很好地反映小氣道功能。研究結(jié)果表明,FEV3/FVC或FEV3/FEV6可發(fā)現(xiàn)那些使用現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不能發(fā)現(xiàn)的輕度COPD 患者,比FEV1/FVC在發(fā)現(xiàn)早期氣流阻塞方面有更好的診斷價(jià)值[28-29]。盡管這些肺功能指標(biāo)尚未被指南和GOLD 采納,但其臨床價(jià)值值得進(jìn)一步探討。

2 肺功能在評(píng)估COPD疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后中的作用

2011年之前的COPD 嚴(yán)重程度的評(píng)估,各國(guó)指南以及GOLD報(bào)告一直采用的是肺功能分級(jí),按照FEV1%pred,以80%、50%和30%為界,分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)。其實(shí)以上界值的劃分并沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù),只是為了臨床和教學(xué)方便。但臨床上我們發(fā)現(xiàn)患者的癥狀與肺功能并不完全相關(guān),氣流受限的程度與生活質(zhì)量之間僅存在較弱的相關(guān) (r=-0.23)[30],僅靠肺功能并不足以全面反映COPD 的嚴(yán)重程度。2011 年GOLD 更新報(bào)告提出了全新的綜合評(píng)估方法,由臨床癥狀、肺功能和既往急性加重頻率把患者分成A、B、C、D 組[31]。這套新的評(píng)估方法最大的問(wèn)題就是,患者的分組同時(shí)有肺功能和急性加重史這兩個(gè)縱坐標(biāo)參與。為了避免上述混亂,2017 年和2018 年GOLD 報(bào)告將肺功能刪除,只根據(jù)患者的癥狀水平和急性加重史進(jìn)行分組[1]。如此一來(lái),COPD 疾病嚴(yán)重度評(píng)估,無(wú)論是評(píng)價(jià)當(dāng)前癥狀還是未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn),都和肺功能無(wú)關(guān)了。

但無(wú)論是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級(jí)和A、B、C、D 分組2種系統(tǒng)都可以很好地預(yù)測(cè)未來(lái)十年內(nèi)的病死率。2 種評(píng)估系統(tǒng)的曲線始終保持一致,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。這表明在預(yù)測(cè)病死率方面,復(fù)雜的A、B、C、D 分組并不優(yōu)于簡(jiǎn)單的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級(jí),肺功能依然是評(píng)估COPD 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的最簡(jiǎn)單有效的指標(biāo)。

3 肺功能在指導(dǎo)COPD治療中的作用

2011年之前,COPD 穩(wěn)定期的治療完全是根據(jù)GOLD的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級(jí),也就是根據(jù)肺功能氣流阻塞程度選擇用藥[33]。2011 年新的COPD 評(píng)估系統(tǒng)誕生,肺功能部分參與了A、B、C、D 分組,對(duì)穩(wěn)定期用藥起到了一定指導(dǎo)作用[34]。而2017 年之后,穩(wěn)定期藥物治療的依據(jù)仍然是A、B、C、D 分組,但此時(shí)已和肺功能無(wú)關(guān)[1],如今的肺功能已經(jīng)不再用來(lái)指導(dǎo)COPD 穩(wěn)定期用藥了。

細(xì)菌感染是COPD 急性加重期的常見(jiàn)誘因。研究結(jié)果顯示,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌是輕、中度COPD 患者的主要致病菌,而銅綠假單胞菌多見(jiàn)于肺功能較差的極重度患者[34-35]。因此,COPD 急性加重期時(shí),可參考既往肺功能情況相應(yīng)選擇抗生素。對(duì)于FEV1%pred＜30%,近期有住院史,經(jīng)常使用抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素者,應(yīng)酌情選用可覆蓋銅綠假單胞菌的抗生素。

重度氣流阻塞和嚴(yán)重肺氣腫 (15%≤FEV1%pred≤50%,肺總量＞100%,殘氣量＞150%或200%)者,如果CT 上證實(shí)存在肺氣腫且靶肺葉和相鄰肺葉無(wú)旁路通氣,可考慮實(shí)施支氣管鏡肺減容術(shù)[36-37]。對(duì)于無(wú)肺減容術(shù)適應(yīng)證的嚴(yán)重COPD 患者,尤其是當(dāng)FEV1%pred＜20%或DLCO%pred＜20%時(shí),可考慮行肺移植[38]。

4 肺功能在COPD診斷中的一些問(wèn)題

雖然FEV1/FVC＜70%是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn),但對(duì)于復(fù)雜情況,則可能存在一些問(wèn)題。(1)肺功能是一項(xiàng)客觀的檢查,但也含有主觀的成分,既需要患者的努力配合,也需要肺功能工作人員足夠的耐心和質(zhì)量控制。來(lái)自中國(guó)大型綜合性醫(yī)院肺功能檢查報(bào)告質(zhì)量的多中心調(diào)查顯示各醫(yī)院的肺功能檢查質(zhì)量參差不齊[39]。(2)當(dāng)存在嚴(yán)重氣流阻塞時(shí),快速用力呼氣早期可能會(huì)出現(xiàn)小氣道閉合導(dǎo)致肺內(nèi)氣體無(wú)法呼出,FVC 顯著降低,出現(xiàn)FEV1/FVC＞70%。(3)對(duì)于肺氣腫合并肺纖維化,由于肺纖維化導(dǎo)致的肺容積降低和肺氣腫導(dǎo)致的過(guò)度充氣相互抵消,使得肺通氣功能下降不明顯,甚至FEV1/FVC 升高大于70%[40]。有文獻(xiàn)報(bào)道,肺氣腫合并肺纖維化患者平均FEV1/FVC 為(69±13)%,僅50%的患者FEV1/FVC＜70%[41]。按照診斷標(biāo)準(zhǔn),上述后2種情況并不能診斷為COPD,GOLD 對(duì)此也未予以說(shuō)明。因此,對(duì)于臨床復(fù)雜的COPD 患者,還需要結(jié)合肺總量、DLCO、流速容量環(huán),以及病史和影像綜合判定,而不是單純依靠FEV1/FVC的值,避免漏診。

綜上所述,肺功能依然是目前COPD 診治和評(píng)估預(yù)后最實(shí)用的指標(biāo),但不可否認(rèn)其地位正在悄然發(fā)生變化。過(guò)去,肺功能是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn),是評(píng)估疾病嚴(yán)重程度和指導(dǎo)穩(wěn)定期用藥的唯一指標(biāo)；如今,COPD 的氣流阻塞可出乎我們預(yù)料地發(fā)生漂移和逆轉(zhuǎn),已不再參與COPD 穩(wěn)定期分組和指導(dǎo)藥物治療。這既表明了肺功能在COPD 診治中一定的局限性,又反映出我們對(duì)COPD 本質(zhì)理解的不斷深入。未來(lái)我們有必要確定我國(guó)的肺功能參考值,并期待能有更好的肺功能指標(biāo),甚至可以替代肺功能的診斷手段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突