趙微 陳良安

解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京100853

目前，惡性腫瘤中肺癌的病死率最高，占全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的23%，超過了緊隨其后的乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌病死率總和[1]。肺癌5年生存率僅為16%左右，雖然治療方法在不斷進(jìn)步[2-3]，但是總的治愈率仍僅有10%左右[4]。肺癌早期無癥狀，當(dāng)出現(xiàn)癥狀而就診時，80%的患者已經(jīng)到了晚期[5]。然而，肺癌早期癥狀隱匿，缺乏特異的臨床表現(xiàn)，其早期最主要的影像表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)。孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodule，SPN)是指肺實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑≤3 cm的圓形或類圓形的密度增高影，周圍被正常肺組織包圍[6]。如果能及時發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確診斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，可顯著改善肺癌預(yù)后，大幅降低肺癌的病死率[7]。但是，臨床工作中如何能夠不漏診惡性病變，又能避免過度診斷帶來的代價，仍是需要仔細(xì)權(quán)衡的實(shí)際問題。本文將學(xué)習(xí)國內(nèi)外新近文獻(xiàn)，并結(jié)合Fleischner學(xué)會2107年更新的肺結(jié)節(jié)處置指南[7]、美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)2017年更新的肺癌篩查指南[8]、英國胸科協(xié)會2015年發(fā)布的肺結(jié)節(jié)處置指南[9]和中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組2015年頒布的《肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識》[10]綜述SPN的診療措施和處置策略。

1 肺結(jié)節(jié)的篩查

肺結(jié)節(jié)的檢出是其處理策略的重要環(huán)節(jié)。然而，肺結(jié)節(jié)極少伴隨臨床癥狀，多為偶然發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，低劑量CT可顯著提高SPN的檢出率，從而提高早期肺癌的診斷率，降低肺癌病死率。由于無大宗的SPN流行病學(xué)調(diào)查研究，我國尚無規(guī)范的肺結(jié)節(jié)篩查指南。美國國家肺癌篩查試驗(yàn)[11](National Lung Screening Trial，NLST)中應(yīng)用低劑量CT對高危人群SPN的檢出率為23%，在國際早期肺癌行動計劃[12]研究中，應(yīng)用低劑量CT后，SPN在有吸煙史的肺癌高危人中的檢出率為13.26%，普通體檢人群的SPN檢出率為5.31%。在我國肺癌發(fā)病率持續(xù)攀升的時期，肺結(jié)節(jié)的篩查對象不應(yīng)僅僅局限于有吸煙史的人群，更廣泛的SPN篩查有利于減少漏診。NLST研究將SPN的檢出閾值設(shè)定為最大徑≥4 mm，而最后的研究發(fā)現(xiàn)，將閾值上調(diào)至6 mm或8 mm可顯著降低假陽性率，并未顯著影響SPN檢出的敏感度。美國放射學(xué)會肺部CT篩查報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(American College of Radiology released Lung CT Screening Reporting and Data System，Lung-RADS)將SPN的檢出閾值調(diào)整為6 mm[13]。李丹等[14]的一項(xiàng)研究證實(shí)，Lung-RADS對肺內(nèi)結(jié)節(jié)進(jìn)行分類明顯降低了篩查的假陽性率，減少了肺內(nèi)低風(fēng)險結(jié)節(jié)的篩查，應(yīng)用Lung-RADS分類對于肺內(nèi)結(jié)節(jié)篩查具有良好的性能。

2 肺結(jié)節(jié)的CT影像評估

目前，肺結(jié)節(jié)的無創(chuàng)評估主要依賴影像檢查。肺部CT由于其檢查高效、直接和影像資料的通用性，是肺結(jié)節(jié)影像檢查的主要手段，CT影像可清晰的描述肺結(jié)節(jié)的形態(tài)，可以提供SPN的位置、大小、密度的測量，定性描述結(jié)節(jié)與周圍組織關(guān)系。CT提供的結(jié)節(jié)影像特征與其性質(zhì)判斷有密切相關(guān)性。

2.1 SPN的大小 SPN的大小與評估其性質(zhì)的重要特征。研究報道，結(jié)節(jié)的直徑越大其惡性概率越大，直徑3～5 mm的SPN惡性發(fā)生率僅為1%，5～10 mm的SPN的惡性發(fā)生率升至23%。目前，CT影像中應(yīng)用直徑來評估結(jié)節(jié)大小的方法廣泛使用，其測量簡單易行[15]。然而，直徑是平面圖像中的二維測量，不能完全客觀反映SPN的立體形態(tài)。荷蘭-比利時肺癌篩查研究[16-17]是首個用體積評估SPN大小以決定處置決策的大型研究，研究中體積50～500 mm3或體積倍增時間(volume-doubling time，VDT)在400～600 d的SPN被高風(fēng)險，建議短期內(nèi)低劑量CT復(fù)查，體積的評估的假陽性率(1.7%)顯著低于NLST中最大直徑評估的假陽性率(26.6%)。為了降低在肺結(jié)節(jié)篩查和評估中單純使用最大直徑帶來的較高的假陽性率，Lung-RADS建議，應(yīng)用最大直徑評估圓形結(jié)節(jié)，平均直徑用于評估非圓形結(jié)節(jié)，直徑4～6 mm的結(jié)節(jié)為惡性低風(fēng)險，6～8 mm為不確定性SPN，需要6個月復(fù)查隨訪，而8～15 mm為惡性高危SPN，需要3個月復(fù)查，如果SPN直徑增長1.5 mm而非NLST中的直徑增長10%，結(jié)節(jié)將被納入更高危一級進(jìn)行處置。多數(shù)的SPN并非均質(zhì)，一維、二維、三維立體的測量都難以詳盡描述SPN的大小，而質(zhì)量(MASS)則考慮到了SPN的密度因素，MASS=M=V×(Amean+1 000)，V為體積，Amean為平均密度。對于SPN的評估能力也得到越來越多的認(rèn)可[18-20]。一項(xiàng)針對磨玻璃肺結(jié)節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，將肺結(jié)節(jié)的MASS=254.87 g設(shè)定為鑒別診斷微浸潤腺癌和浸潤性腺癌的cut-off值，其敏感度為84.52%，特異度為88.71%，準(zhǔn)確率86.30%，曲線下面積(area under curve，AUC)達(dá)93.6%，高于直徑和體積[21]。

2.2 SPN的增長 SPN的性質(zhì)決定其生物學(xué)行為，即良性結(jié)節(jié)不增長或短時間內(nèi)快速增長，比如急性感染性病灶，而低度惡性結(jié)節(jié)緩慢增長，高度惡性結(jié)節(jié)增長較快[22]。VDT則是用來評估SPN增長速度的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)VDT是判斷SPN良惡性的獨(dú)立危險因素，大多數(shù)惡性結(jié)節(jié)的VDT在20～400 d之間，而良性結(jié)節(jié)的VDT小于20 d或大于400 d[23]。當(dāng)然也有少見的情況需要警惕，比如肺癌性質(zhì)的SPN，由于滋養(yǎng)血管栓塞會導(dǎo)致其體積明顯縮小或腫瘤破裂出血，短期內(nèi)病灶快速增大，VDT也會小于20 d，還有一些浸潤性行為非常惰性的早期肺癌，可以數(shù)年無明顯增長。惡性SPN并非勻速生長，直徑＞10 mm的惡性結(jié)節(jié)的體積生長曲線先平緩再陡直[24]，建議延長SPN的隨訪時間，以發(fā)現(xiàn)早期惰性的惡性病灶。

2.3 SPN的密度紋理 CT影像中肺結(jié)節(jié)的密度紋理與其良惡性的性質(zhì)關(guān)系密切，目前主要應(yīng)用CT值來量化描述對象的密度紋理，其單位為HU。Khan等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，SPN的密度為鈣化密度，提示其惡性風(fēng)險很低。CT值大于175 HU為鈣化密度成分，鈣化在結(jié)節(jié)內(nèi)部的分布情況亦與SPN性質(zhì)相關(guān)，彌漫性鈣化且鈣化體積占結(jié)節(jié)10%以上，提示SPN為感染后遺留的肉芽腫性結(jié)節(jié)。相反，鈣化在結(jié)節(jié)內(nèi)呈偏心分布的情況不能除外惡性，原發(fā)性腺癌中有10%有此征象[26]。結(jié)節(jié)內(nèi)含有脂肪成分大于0.3%提示良性可能，常見于錯構(gòu)瘤和脂肪瘤。

根據(jù)結(jié)節(jié)在CT顯影中的密度，可將其分為磨玻璃結(jié)節(jié)(非實(shí)性結(jié)節(jié))、部分實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)。I-ELCAP研究證實(shí)SPN的密度評估其性質(zhì)的價值與SPN的大小形態(tài)同等重要，實(shí)性結(jié)節(jié)惡性概率7%，混合密度結(jié)節(jié)惡性概率35%，純磨玻璃結(jié)節(jié)惡性概率63%[12]。Li等[27]的研究報道，直徑6～20 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)中，65%為惡性病變，F(xiàn)leischner指南建議直徑大于5 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)需要每3個月1次CT的緊湊復(fù)查，肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識則建議直徑大于5 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)可考慮外科手術(shù)處置，而無抗生素使用指征。結(jié)節(jié)的密度變化也對于結(jié)節(jié)性質(zhì)判斷有重要價值，在隨訪過程中，磨玻璃結(jié)節(jié)出現(xiàn)實(shí)性成分或者混合密度結(jié)節(jié)中實(shí)性成分增多，SPN為惡性的風(fēng)險明顯增大，多個指南均建議外科處置。

肺結(jié)節(jié)中含有空氣密度部分的常見原因?yàn)樯形幢荒[瘤細(xì)胞占領(lǐng)的含氣肺泡腔，這種在早期癌中常見，多為空泡形態(tài)，其形成原因是近端受壓，遠(yuǎn)端小支氣管或肺泡腔擴(kuò)張；還有一種常見原因?yàn)樾≡顗乃啦闹夤芤?，留下無填充物的肺泡腔，這種情況在肺腺癌、肺結(jié)核、真菌感染等情況均可見。結(jié)節(jié)中空泡征多見于肺腺癌[27]。結(jié)節(jié)中空洞的壁厚與SPN性質(zhì)有相關(guān)性，壁厚小于4 mm時病變多為良性，而大于4 mm時，惡性概率顯著增加。研究報道，空洞壁厚5～15 mm的結(jié)節(jié)中50%為惡性病變，而壁厚大于16 mm且空洞內(nèi)壁不規(guī)則是惡性病變的特征性表現(xiàn)[28]。

2.4 結(jié)節(jié)形態(tài) 結(jié)節(jié)的外圍輪廓形態(tài)與其性質(zhì)是否為惡性有相關(guān)性。以往已經(jīng)證實(shí)二維描述中，結(jié)節(jié)邊緣呈分葉形態(tài)或短毛刺形態(tài)提示結(jié)節(jié)為惡性。近年，更多的研究關(guān)注結(jié)節(jié)的三維立體形態(tài)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，如果直徑小于10 mm的SPN，它的三維立體形態(tài)為盤形，即3D最大經(jīng)與最小經(jīng)的比例＞1.78，其良性概率為100%，球形結(jié)節(jié)的惡性概率顯著較盤形結(jié)節(jié)[29]。

2.5 其它 既往研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)位于右上肺葉，其惡性概率高于其他所在肺葉，近年的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)所在肺葉與其良惡性的相關(guān)性不大，尤其早期(ⅠA期)肺癌的肺葉分布無明顯規(guī)律[30]。結(jié)節(jié)數(shù)量與結(jié)節(jié)性質(zhì)有一定相關(guān)性，但其特異度不足，多發(fā)微小結(jié)節(jié)多見于良性或肺外惡性病的轉(zhuǎn)移灶[31]。

3 基于CT影像的肺結(jié)節(jié)風(fēng)險預(yù)測模型

目前，美國胸科醫(yī)師學(xué)會、英國胸科協(xié)會、《肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識》均推薦應(yīng)用多參數(shù)模型對結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險進(jìn)行評估。對于SPN性質(zhì)的判斷納入多因素的分析較單因素分析更為全面，許多研究機(jī)構(gòu)在大量放射影像資料及臨床信息積累基礎(chǔ)上，進(jìn)行了多元Logistics回歸分析，構(gòu)建了肺結(jié)節(jié)風(fēng)險預(yù)測模型。梅奧模型是判斷結(jié)節(jié)的經(jīng)典模型[32]，構(gòu)建該模型的臨床資料來源于胸部X線檢出有肺結(jié)節(jié)(直徑4～30 mm)的629例患者，模型參數(shù)納入SPN直徑、有無毛刺征、病灶是否位于上葉3個影像征象以及年齡、吸煙史、既往史3個臨床因素，該模型AUC為0.832 8，隨后的研究發(fā)現(xiàn)其對惡性病灶的診斷準(zhǔn)確率與醫(yī)師閱片判斷差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該模型構(gòu)建病例來源65%為良性病變，惡性病變占35%，故本模型對良性病灶的判斷更為準(zhǔn)確，而對于非常早期或低度惡性的肺癌診斷率低。VA模型的構(gòu)建納入了532例患者，惡性病例經(jīng)病理確診，良性病例通過隨訪2年，病灶穩(wěn)定而確認(rèn)，該模型納入了結(jié)節(jié)直徑、吸煙史、戒煙時間、年齡4個多因素，其AUC為0.79[33]。北大模型是目前評價較高的模型[34]，在數(shù)據(jù)多因素分析階段，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)邊界清楚、含有鈣化是SPN為肺癌的保護(hù)性因素，故該模型新增了結(jié)節(jié)影像特點(diǎn)結(jié)節(jié)是否邊界清楚、是否含有鈣化納入計算，該模型做了62例患者的外部驗(yàn)證，其AUC為0.888，高于梅奧和VA模型的0.747和0.707。一些臨床研究對經(jīng)典模型的診斷能力進(jìn)行了驗(yàn)證[35]，由于建模樣本構(gòu)成不同，模型各有利弊，梅奧模型對于樣本的惡性程度有低估情況，而VA模型病例來源中54%為惡性，其對外部驗(yàn)證樣本的惡性風(fēng)險的高估多于梅奧模型，北大模型總體評價較好。

肺結(jié)節(jié)的診斷與臨床處置策略始終是臨床與科研工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)，肺結(jié)節(jié)的CT影像評估是目前通用的方法，也是數(shù)學(xué)模型、計算機(jī)輔助診斷、人工智能等模式應(yīng)用于SPN診斷的基礎(chǔ)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突