戴月娣，張德祥綜述，陶敏審校

1蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006

2復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海 200240

3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院普外科，上海 310104

2015年中國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)胃癌的發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第2位，病死率居全部惡性腫瘤的第2位，其中男性和女性的發(fā)病率分別居第2位和第3位，男性和女性的病死率均居第2位[1]。2018年美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)男性胃癌患者的發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第12位，女性居第17位，男性胃癌患者的病死率居全部惡性腫瘤的第12位，女性居第13位，發(fā)病率和病死率均呈下降趨勢(shì)，與胃癌的篩查和防治密切相關(guān)[2]。胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性疾病，腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌患者死亡的首要原因，與原發(fā)腫瘤穿透全層胃壁至漿膜外脫落、術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落到腹腔生長(zhǎng)等因素有關(guān)。研究表明，約20%的胃癌患者術(shù)前或術(shù)中診斷為腹膜轉(zhuǎn)移，50%的T3、T4期患者于胃癌根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移[3]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的自然生存期＜5個(gè)月，積極治療后患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）為15.6個(gè)月，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率達(dá)75%[4-5]。關(guān)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，目前缺乏特效治療藥物。研究顯示，系統(tǒng)化療、手術(shù)、腹腔灌注化療、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、放療等多種治療方法聯(lián)合可延長(zhǎng)腹膜轉(zhuǎn)移癌患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量，降低腹膜腫瘤指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）[6]。2017年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中國(guó)專家共識(shí)》，就現(xiàn)階段胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的防治做出了指導(dǎo)[7]。本文就胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展作一綜述。

1 手術(shù)

目前關(guān)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療缺乏大樣本臨床研究，合并小灶腹膜轉(zhuǎn)移可行胃聯(lián)合腹膜切除，合并廣泛腹膜轉(zhuǎn)移并不推薦手術(shù)治療。對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移引起的腸道狹窄可考慮結(jié)腸造口術(shù)或旁路術(shù)以緩解癥狀、改善營(yíng)養(yǎng)，為化療提供機(jī)會(huì)[7]。Kim等[8]對(duì)38例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行減瘤手術(shù)聯(lián)合HIPEC治療，其中21例患者腫瘤完全切除，PCI為0～39分，平均PCI為15分，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為42.1%，死亡率為5.7%，mOS為19個(gè)月。腫瘤完全切除的患者mOS為26個(gè)月，腫瘤未能完全切除的患者mOS為16個(gè)月。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院分析了3108例胃癌腹腔鏡下切除術(shù)或探查術(shù)發(fā)現(xiàn)的47例局部腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者，其中29例患者接受姑息胃及腹膜轉(zhuǎn)移灶切除（手術(shù)組），18例患者未進(jìn)行手術(shù)治療（未手術(shù)組），結(jié)果顯示，手術(shù)組患者的生存時(shí)間長(zhǎng)于未手術(shù)組患者，而手術(shù)組患者的并發(fā)癥發(fā)生率高于未手術(shù)組[9]。西京醫(yī)院回顧性分析了151例合并廣泛腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的臨床資料，其中32例患者接受減瘤手術(shù)，再進(jìn)行以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療（減瘤聯(lián)合化療組）；39例患者僅接受減瘤手術(shù)（單純減瘤組）；23例患者于探查手術(shù)后進(jìn)行以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療（探查聯(lián)合化療組）；57例患者僅接受探查手術(shù)（單純探查組）。4組患者的mOS分別為11.9個(gè)月（95%CI：8.8～15.1）、7.1個(gè)月（95%CI：3.2～11.1）、8.2個(gè)月（95%CI：4.6～11.8）、5.4個(gè)月（95%CI：4.4～6.4）；與單純探查組相比，另外3組患者的mOS均有不同程度的延長(zhǎng)，其中減瘤聯(lián)合化療組患者的mOS最長(zhǎng)[10]。Wu等[11]研究結(jié)果顯示，HIPEC、減瘤手術(shù)、系統(tǒng)化療聯(lián)合治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移具有一定的療效。腹膜表面腫瘤國(guó)際協(xié)作組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）探索了一種新的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療模式，包括腫瘤減滅術(shù)+圍手術(shù)期化療（perioperative chemotherapy，POC）+HIPEC及腹腔灌注化療等綜合治療方法，可治愈有治愈可能的腹膜轉(zhuǎn)移性胃癌。研究顯示，腫瘤完全切除、新輔助腹腔化療聯(lián)合系統(tǒng)化療（neoadjuvant intraperitoeal/systemic chemotherapy，NIPS）治療的病理反應(yīng)、PCI和細(xì)胞學(xué)狀態(tài)是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素。NIPS治療后PCI低于界值、NIPS治療后細(xì)胞學(xué)陰性、腫瘤對(duì)NIPS治療有反應(yīng)被認(rèn)為綜合治療有效，具有這些特征的患者可考慮減瘤手術(shù)和HIPEC治療[12]。

2 輔助化療

日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究ACTS-GC納入了1059例Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者，均接受手術(shù)治療，其中529例患者術(shù)后口服替吉奧（S-1）1年（S-1輔助化療組），530例患者僅接受手術(shù)治療（對(duì)照組）。結(jié)果顯示，S-1輔助化療組患者的5年生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率均高于對(duì)照組；在無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移亞組中，S-1輔助化療組較對(duì)照組患者后期腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低31%[13]。Tsuburaya等[14]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究SAMIT，共納入了1495例T4a和T4b期胃癌患者，比較術(shù)后紫杉醇序貫替加氟（UFT）或S-1（序貫組）與單藥UFT或S-1（單藥組）的療效，結(jié)果顯示，序貫組較單藥組有生存獲益趨勢(shì)，紫杉醇序貫UFT或S-1的療效優(yōu)于單藥UFT或S-1；93例出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，序貫組腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降，序貫組對(duì)預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移具有優(yōu)勢(shì)。

3 系統(tǒng)化療

多數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的治療以系統(tǒng)化療為基礎(chǔ)。Nakayama等[15]回顧性分析了44例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的臨床資料，其中25例患者接受S-1單藥治療，19例患者接受S-1聯(lián)合順鉑治療，2年生存率分別為52.0%和52.6%，mOS分別為28.2個(gè)月和24.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為15.6個(gè)月和18.8個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Shitara等[16]回顧性分析了氟尿嘧啶類（包括S-1或卡培他濱）聯(lián)合順鉑治療120例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效，其中50例患者合并腹腔積液（11例患者合并大量腹腔積液，39例患者合并少量或中等量腹腔積液）。治療后，合并大量腹腔積液患者的mPFS和mOS分別為3.7個(gè)月和9.5個(gè)月，合并少量或中等量腹腔積液患者的mPFS和mOS分別為5.8個(gè)月和13.5個(gè)月，無(wú)腹腔積液患者的mPFS和mOS分別為6.9個(gè)月和18.1個(gè)月。合并大量腹腔積液患者的mPFS和mOS均短于合并少量或中等量腹腔積液及無(wú)腹腔積液的患者。Hara等[17]回顧性分析了5-氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣一線治療合并大量腹腔積液及進(jìn)食困難的30例晚期胃癌患者的療效，其中26例患者不能進(jìn)食，12例患者合并大量腹腔積液，應(yīng)用5-FU、亞葉酸鈣治療后患者的mPFS為2.4個(gè)月，mOS為6.0個(gè)月，治療后飲食改善率為27%，腹腔積液改善率為39%。Shirao等[18]研究納入了237例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，比較了序貫甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）聯(lián)合5-FU（聯(lián)合組）與單純5-FU（單藥組）持續(xù)輸注的療效，其中聯(lián)合組患者采用MTX 100 mg/m2+5-FU 600 mg/m2治療，每周重復(fù)；單藥組患者采用5-FU 800 mg/（m2·d）持續(xù)輸注，d1～5，每4周重復(fù)，直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，兩組患者的生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合組患者粒細(xì)胞減少、食欲減退等不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，說(shuō)明MTX聯(lián)合5-FU的療效不優(yōu)于單藥5-FU。Masuishi等[19]回顧性分析了一線應(yīng)用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX）方案治療胃癌廣泛腹膜轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的mPFS為7.5個(gè)月，mOS為13.2個(gè)月，大部分患者治療后腹腔積液減少，進(jìn)食改善。Ohnuma等[20]回顧性分析了多西他賽、順鉑、S-1三藥聯(lián)合一線治療胃癌的療效，該研究共納入111例胃癌患者，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移患者74例，腹膜轉(zhuǎn)移且無(wú)腔積液或合并少中量腹腔積液患者22例，腹膜轉(zhuǎn)移合并大量腹腔積液患者15例，化療后以上3組患者的mOS分別為22.6、21.7、16.8個(gè)月，10例腹膜轉(zhuǎn)移患者降期后接受手術(shù)治療。

4 腹腔灌注化療

紫杉醇可加速微管蛋白聚合而抑制細(xì)胞分裂，穩(wěn)定微管并加速微管形成，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用。紫杉醇對(duì)不可切除和晚期胃癌均具有治療效果，腹腔灌注紫杉醇可使藥物在腹腔內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持較高濃度。一項(xiàng)有關(guān)卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，腹腔灌注紫杉醇具有較好的療效，患者的耐受性較高，且無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期均顯著延長(zhǎng)[21]。Ishigami等[22]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)21例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用紫杉醇50 mg/m2靜脈輸注，同時(shí)20 mg/m2腹腔灌注，d1、d8，同時(shí)口服S-1，中位治療8個(gè)療程（范圍為1～48個(gè)療程），患者的1年生存率為80%，mOS為23.6個(gè)月。Kitayama等[23]應(yīng)用S-1聯(lián)合靜脈和腹腔紫杉醇化療治療100例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，S-1 80 mg/（m2·d），d1～14，紫杉醇50 mg/m2，靜脈輸注，同時(shí)20 mg/m2腹腔灌注，3周為1個(gè)療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的mOS為23.6個(gè)月，1年生存率為80%。Yamaguchi等[24]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合靜脈和腹腔紫杉醇化療治療35例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，紫杉醇 50 mg/m2靜脈輸注，20 mg/m2腹腔灌注，d1、d8，S-1 80 mg/（m2·d），d1～14，3周為1個(gè)療程，中位化療療程為11個(gè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的1年生存率為77.1%，68%的患者惡性腹腔積液減少或消失。Chan等[25]對(duì)22例不可切除或復(fù)發(fā)性腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔灌洗液細(xì)胞陽(yáng)性的胃癌患者進(jìn)行紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）治療，中位治療周期數(shù)為7.5個(gè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的mOS為18.8個(gè)月，1年生存率為72.2%；64.7%的腹腔灌洗細(xì)胞陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)陰性，6例患者接受手術(shù)治療（4例R0手術(shù)，2例R1手術(shù)），手術(shù)患者的mOS為21.6個(gè)月。Yonemura等[26]采用NIPS治療96例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，NIPS治療前后均進(jìn)行腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查，化療方案為S-1 60 mg/m2，d1～21，休息1周，紫杉醇 30 mg/m2+順鉑 30 mg/m2，腹腔灌注，d1、d8、d15，28天為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期后，82例患者進(jìn)行胃切除+D2淋巴結(jié)清掃+腹膜切除術(shù)，其中68例患者治療有效，PCI≤6分的患者手術(shù)治療更有效。

Kanazawa等[27]對(duì)28例胃癌切除術(shù)后患者采用S-1序貫多西他賽腹腔灌注化療，根據(jù)術(shù)后腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果（CY）和有無(wú)局部腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（P）將患者分為CY1-P0組、CY0-P1組、CY1-P1組，術(shù)后口服S-1治療3周，于第29、43天序貫多西他賽35 mg/m2腹腔灌注，每8周為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，CY1-P0組和CY0-P1組患者的mOS分別為34.5個(gè)月和34.3個(gè)月，均長(zhǎng)于CY1-P1組患者的19.3個(gè)月。該研究中患者的生存期優(yōu)于既往報(bào)道，說(shuō)明S-1序貫多西他賽腹腔灌注可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效治療方案。Cho等[28]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用多西他賽腹腔灌注聯(lián)合卡培他濱和順鉑（XP）系統(tǒng)化療治療腹膜轉(zhuǎn)移性胃癌，卡培他濱937.5 mg/m2，bid，口服，d1～14，順鉑60 mg/m2，靜脈輸注，d1；Ⅰ期臨床試驗(yàn)中多西他賽設(shè)定了60、80、100 mg/m2三個(gè)不同劑量水平進(jìn)行腹腔灌注，d1，3周為1個(gè)療程；Ⅱ期臨床試驗(yàn)中多西他賽劑量定為100 mg/m2，d1，3周為1個(gè)療程。該研究共納入39例患者，mPFS為11個(gè)月，mOS為15.1個(gè)月，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少（38.6%）和腹痛（30.8%），腹痛的發(fā)生率隨多西他賽累積劑量增加而增加，多數(shù)在后期灌注時(shí)作了劑量調(diào)整。Bae等[29]建立了裸鼠胃癌腹膜轉(zhuǎn)移模型，采用多西他賽聯(lián)合共軛亞油酸耦合洛鉑F-127（plu-CLA）與多西他賽腹腔注射進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合plu-CLA組裸鼠腹膜腫瘤縮小，腹腔積液量減少，生存期更長(zhǎng)。該研究認(rèn)為多西他賽聯(lián)合洛鉑腹腔灌注對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移具有潛在的治療價(jià)值。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel，Nab-PTX）是白蛋白結(jié)合紫杉醇的納米顆粒。Kinoshita等[30]比較了Nab-PTX與常規(guī)溶劑型紫杉醇（solventbased paclitaxel，Sb-PTX）靜脈或腹腔化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效，以胃癌細(xì)胞株OCUM-2MD3建立小鼠皮下及腹膜轉(zhuǎn)移模型，對(duì)比Nab-PTX與Sb-PTX對(duì)腫瘤的控制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nab-PTX組較Sb-PTX組小鼠皮下腫瘤較小，腹腔積液、腹膜轉(zhuǎn)移負(fù)荷均較少，生存期更長(zhǎng)，說(shuō)明Nab-PTX可能成為一種有效治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的紫杉類藥物。

5 HIPEC

HIPEC近年來(lái)應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療，對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的控制率較高，且可延長(zhǎng)患者的生存期。Ji等[4]研究分析了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療效果，其中聯(lián)合治療組患者接受腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC治療，對(duì)照組患者僅接受腫瘤減滅術(shù)治療，結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的mOS為7.9個(gè)月，聯(lián)合治療組患者的mOS為13.3個(gè)月；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組患者的1、2、5年生存率分別為50.0%、35.8%、13.0%。Fujimoto等[31]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，將141例漿膜浸潤(rùn)性胃癌術(shù)后患者隨機(jī)分為兩組。其中，對(duì)照組患者70例，術(shù)后僅進(jìn)行觀察；研究組患者71例，術(shù)后接受HIPEC治療，灌注藥物采用絲裂霉素10 μg/ml，灌注量為3～4 L，灌注溫度為43.0～44.0℃。與對(duì)照組比較，研究組患者的腹膜復(fù)發(fā)率顯著降低；且研究組患者的2、4、8年生存率分別為88%、76%、62%，均高于對(duì)照組患者的77%、58%、49%。朱正綱等[32]研究納入96例T3、T4期無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，其中42例患者手術(shù)后行HIPEC（HIPEC組），54例患者進(jìn)行單純手術(shù)治療（單純手術(shù)組），HIPEC組中化療藥物為順鉑50 mg/L+絲裂霉素5 mg/L，灌注量為5～6 L，灌注溫度為（43.0±1.0）℃。結(jié)果顯示，HIPEC組患者的生存情況優(yōu)于單純手術(shù)組，HIPEC組患者的1、2、4年生存率分別為85.7%、81.0%、63.9%，單純手術(shù)組患者的1、2、4年生存率分別為77.3%、61.0%、50.8%；HIPEC組患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率為10.3%，低于單純手術(shù)組患者的34.7%。Yonemura等[33]比較了新輔助腹腔鏡下熱灌注化療（neoadjuvant laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，NLHIPEC）與NIPS治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效，共納入53例患者，腹腔鏡評(píng)估PCI后隨機(jī)將患者分為A組（NLHIPEC治療2個(gè)周期）和B組（NLHIPEC治療1次后NIPS治療3個(gè)周期），用藥為多西他賽30 mg/m2+順鉑30 mg/m2，灌注液量為3 L，灌注溫度為42.5～43.0℃，隨后腹腔鏡下行腫瘤減滅術(shù)并重新評(píng)估PCI。結(jié)果顯示，治療后A組與B組患者的PCI均顯著下降。Wu等[11]分析了26例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者接受HIPEC、減瘤手術(shù)、系統(tǒng)化療的療效，其中11例患者接受HIPEC同期減瘤手術(shù)，15例患者系統(tǒng)化療后接受分期減瘤手術(shù)，灌注250 ml溫鹽水，系統(tǒng)化療采用S-1+奧沙利鉑方案，結(jié)果顯示，兩組患者均無(wú)致死性不良反應(yīng)，兩組患者的mOS分別為25.0個(gè)月和28.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且接受分期減瘤手術(shù)的患者依從性高于接受同期減瘤手術(shù)的患者。

6 放療

目前缺乏常規(guī)放療治療腹膜轉(zhuǎn)移性胃癌的證據(jù)，有關(guān)放療治療腹膜轉(zhuǎn)移性胃癌的報(bào)道也少見(jiàn)。非平衡大氣常壓等離子體流體照射法（the administration of fluid irradiated with non-equilibrium atmospheric pressure plasma，NEAPP）是治療腫瘤的一種新方法。Takeda等[34]應(yīng)用離子體活化介質(zhì)（plasmaactivated medium，PAM）照射兩種增殖期的胃癌細(xì)胞株，通過(guò)改變細(xì)胞體積及PAM與細(xì)胞表面的距離調(diào)整照射劑量。該研究通過(guò)腹腔內(nèi)注射綠色熒光蛋白標(biāo)記的胃癌細(xì)胞建立小鼠腹膜轉(zhuǎn)移模型，分析PAM腹腔內(nèi)注射治療腹膜轉(zhuǎn)移的療效。結(jié)果顯示，縮短PAM與細(xì)胞表面的距離和減少細(xì)胞體積可增加PAM的抗腫瘤效果，PAM降低了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和黏附能力；腹腔內(nèi)注入PAM可減少小鼠腹腔內(nèi)60%的腹膜轉(zhuǎn)移灶，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

7 抗血管生成治療

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴血管生長(zhǎng)，多項(xiàng)研究顯示胃癌腹膜轉(zhuǎn)移存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的參與。Keishiro等[35]檢測(cè)胃癌細(xì)胞株MKN-45與具有高腹膜轉(zhuǎn)移能力的MKN-45P細(xì)胞的培養(yǎng)基上浮液中細(xì)胞因子水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MKN-45P培養(yǎng)基上浮液中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）水平高于胃癌細(xì)胞株MKN-45。該研究采用兩種細(xì)胞建立小鼠腹膜轉(zhuǎn)移模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MKN-45P腹膜轉(zhuǎn)移小鼠的腹腔積液量更多，VEGF表達(dá)情況與腹膜轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度有關(guān)。對(duì)合并腹腔積液的小鼠應(yīng)用貝伐珠單抗腹腔內(nèi)注入具有治療作用，可降低腹膜轉(zhuǎn)移細(xì)胞的有絲分裂指數(shù)，減少腹腔積液量，延長(zhǎng)小鼠的生存期。Imaizumi等[36]將貝伐珠單抗注入腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌小鼠，也觀察到了相同的結(jié)果。Fushida等[37]對(duì)40例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶及腹膜轉(zhuǎn)移灶的VEGF水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，70%的腹膜轉(zhuǎn)移灶表達(dá)VEGF，合并大量腹腔積液的患者外周血VEGF水平與合并少量腹腔積液患者的外周血VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但合并大量腹腔積液患者的腹腔積液VEGF水平高于合并少量腹腔積液的患者，且前者的生存期更短；合并腹腔積液的患者應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后mOS達(dá)8個(gè)月，貝伐珠單抗腹腔灌注聯(lián)合化療有望成為合并惡性腹腔積液胃癌的靶向藥物。

8 靶向治療

胃癌組織人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER2）陽(yáng)性的胃癌患者較HER2陰性的患者預(yù)后更差。Bang等[38]研究對(duì)免疫組化檢測(cè)結(jié)果為HER2（+++）或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)檢測(cè)結(jié)果為HER2擴(kuò)增的胃癌患者采用卡培他濱聯(lián)合順鉑或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療，且隨機(jī)接受赫賽汀或安慰劑治療，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合赫賽汀患者的生存期明顯長(zhǎng)于單純化療患者，前者的mOS達(dá)16.0個(gè)月。但至今未見(jiàn)曲妥珠單抗及其他靶向藥物對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移灶具有特異療效的報(bào)道，僅見(jiàn)少量曲妥珠單抗治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究。Li等[39]采用HER2陽(yáng)性的胃癌細(xì)胞株NCI-N87建立胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型，應(yīng)用釋放α射線的211At標(biāo)記曲妥珠單抗后注入小鼠腹腔，同時(shí)應(yīng)用曲妥珠單抗靜脈治療作為對(duì)照，曲妥珠單抗腹腔灌注的最大劑量超過(guò)靜脈注射劑量的60%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔與靜脈注入曲妥珠單抗對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶均具有抑制作用，且腹腔灌注較靜脈輸注曲妥珠單抗對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移灶的治療效果更好。腹腔灌注可延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性小鼠的生存期，且未觀察到明顯的不良反應(yīng)增加。該研究提示，對(duì)于HER2陽(yáng)性的腹膜轉(zhuǎn)移性胃癌，可考慮嘗試腹腔灌注曲妥珠單抗治療。Ishida等[40]以胞外HER2主導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染MKN45細(xì)胞，建立小鼠胃癌腹膜轉(zhuǎn)移模型，觀察以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的光免疫治療對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效，體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)均顯示該方法具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。腹腔注入曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的光免疫治療對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移具有一定的療效，可延長(zhǎng)小鼠的生存期。

9 免疫治療

免疫治療正成為惡性腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)報(bào)道的 ATTRACTION-2研究[41]和KEYNOTE-059研究[42]顯示，三線及以上納武單抗（Nivolumab）和派姆單抗（Pembrolizumab）單藥治療的晚期胃癌患者均較安慰劑組患者的緩解率高，且生存期較長(zhǎng)。美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）單抗治療晚期胃癌，然而其對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的療效尚不清楚。目前有關(guān)胃癌免疫治療的有效預(yù)測(cè)靶點(diǎn)尚不明確，免疫治療對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的療效也鮮有報(bào)道?；A(chǔ)研究顯示，嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞對(duì)多種腫瘤具有抗腫瘤作用。Liu等[43]構(gòu)建了一種可連接細(xì)胞外NKG2D結(jié)構(gòu)域到T細(xì)胞內(nèi)CD28和CD3zeta鏈結(jié)構(gòu)域的嵌合受體，治療表達(dá)NKG2D的胃癌細(xì)胞。該研究檢測(cè)了胃癌細(xì)胞株及胃癌患者腹腔積液腫瘤細(xì)胞中NKG2D配體（包括 MICA、MICB、ULBP1-3）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞株及胃癌患者腹腔積液腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)MICA、MICB、ULBP1-3，培養(yǎng)過(guò)程中表達(dá)chNKG2D的T細(xì)胞可分泌前炎癥因子、趨化因子，裂解胃癌細(xì)胞株和腹腔積液腫瘤細(xì)胞。因此，針對(duì)表達(dá)chNKG2D的T細(xì)胞是一種治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的潛在方法。

10 中醫(yī)中藥治療

Zhao等[44]回顧性分析了9例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者接受一線化療聯(lián)合中藥治療的療效，中藥方主要為太子參12 g、白術(shù)12 g、茯苓30 g、姜半夏9 g、陳皮4.5 g、牡蠣30 g、夏枯草9 g?；熉?lián)合中藥組患者較單純化療組患者的生存期更長(zhǎng)（12.0個(gè)月vs10.5個(gè)月），多因素分析結(jié)果顯示，化療聯(lián)合中藥治療是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。該研究提示中醫(yī)中藥聯(lián)合系統(tǒng)化療治療腹膜轉(zhuǎn)移性胃癌也值得嘗試。

11 其他治療方法

維生素D的活化代謝產(chǎn)物1，25-二羥維生素D3（骨化三醇）具有抑制多種腫瘤生長(zhǎng)的作用，但其不良反應(yīng)高鈣血癥限制了其臨床應(yīng)用。19-非-1，25-二羥維生素D2（帕立骨化醇）對(duì)血鈣的影響較小，活性等同于骨化三醇。Park等[45]探索了帕立骨化醇治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的可能性，結(jié)果顯示，帕立骨化醇具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抗炎癥反應(yīng)的作用，小鼠腹膜轉(zhuǎn)移模型經(jīng)帕立骨化醇治療后腹膜轉(zhuǎn)移緩慢、18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）攝取降低、腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤體積縮小。提示帕立骨化醇可能對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移具有一定的療效，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者常見(jiàn)的合并癥包括腹腔積液、腸梗阻等，預(yù)后極差，營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療尤為重要。Hamamoto[46]回顧性分析了晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移接受姑息治療的療效，該研究共納入97例患者，有腹膜轉(zhuǎn)移與無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移患者腸梗阻的發(fā)生率分別為37%（16/43）和20%（11/54），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腹腔積液的發(fā)生率分別為49%（21/43）和7%（4/54），且腹膜轉(zhuǎn)移組腹腔積液的發(fā)生率較高。另外，腹膜轉(zhuǎn)移患者梗阻性黃疸、血栓、腎盂積水的發(fā)生率均高于無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移的患者。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床特征與合并其他轉(zhuǎn)移灶胃癌患者的臨床特征不同，治療需考慮腹膜轉(zhuǎn)移后可能發(fā)生的并發(fā)癥，制訂治療策略時(shí)需相應(yīng)調(diào)整。

12 小結(jié)

綜上所述，腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌防治的難點(diǎn)，也是胃癌臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)之一，目前治療以系統(tǒng)化療為基礎(chǔ)，手術(shù)、腹腔灌注化療、HIPEC、放療、靶向治療、免疫治療等多種方法相結(jié)合是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效治療方法，腹腔灌注化療及HIPEC是治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的新方向。腹腔灌注藥物以紫杉類藥物為主，多種治療藥物、多種治療方法正處于探索中。