楊路，王燕

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）進(jìn)入了分子靶向精準(zhǔn)治療時(shí)代。據(jù)報(bào)道，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal grow th factor receptor，EGFR）基因突變?cè)诎追N人中的發(fā)生率約為15%[1]，在亞洲人群中的發(fā)生率為40.3%～64.5%[2-3]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可以直接作用于EGFR基因并抑制腫瘤的發(fā)展。多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實(shí)，與傳統(tǒng)的含鉑雙藥聯(lián)合化療相比，無(wú)論是一代EGFR-TK（I吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?、二代EGFR-TK（I阿法替尼、達(dá)克替尼）還是三代EGFRTK（I奧希替尼），均可以明顯提高EGFR突變的晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR），并明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[4-9]。但是接受靶向藥物治療的晚期NSCLC患者會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥情況，其中約50%的患者會(huì)出現(xiàn)EGFRT790M突變[10]。對(duì)于一代/二代EGFR-TKI治療后未出現(xiàn)EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者以及三代EGFR-TKI治療耐藥后的晚期NSCLC患者而言，治療方法是有限的，傳統(tǒng)的化療占據(jù)主要地位。因而，EGFR突變的晚期NSCLC患者耐藥后的治療策略已成為目前臨床醫(yī)師面臨的重要難題和巨大挑戰(zhàn)。

隨著免疫治療時(shí)代的來(lái)臨，多種程序性死亡受體1（programmed celldeath 1，PD-1）及程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制劑如納武單抗（Nivolumab）、派姆單抗（Pembrolizumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab）已經(jīng)被證實(shí)可以使晚期NSCLC患者得到生存獲益[11-15]；然而，相關(guān)研究表明，僅有20%的NSCLC患者可以從免疫治療中獲益[13]。目前，EGFR突變的晚期NSCLC患者是否可以從免疫治療中獲益已成為熱點(diǎn)問(wèn)題。因此，本文將詳細(xì)介紹EGFR突變晚期NSCLC患者的免疫治療現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

1 EGFR突變晚期NSCLC 患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

目前，EGFR突變的晚期NSCLC患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效報(bào)道多數(shù)來(lái)自于大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果和薈萃分析結(jié)果。

CheckMate 057研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的Ⅲ期臨床研究，主要分析了二線使用納武單抗及多西他賽單藥治療晚期非鱗NSCLC患者的效果差異。該研究納入了82例既往接受過(guò)EGFR-TKI或含鉑兩藥方案治療進(jìn)展的EGFR突變晚期非鱗NSCLC患者，亞組分析結(jié)果顯示，該類型患者無(wú)法從抗PD-1抑制劑中獲益[13]。KEYNOTE-010研究再次證實(shí)了上述觀點(diǎn)；KEYNOTE-010研究是一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，亞組分析結(jié)果顯示85例EGFR突變晚期NSCLC患者無(wú)法從免疫治療中獲得總生存優(yōu)勢(shì)（HR=0.88，95%CI：0.45～1.70）[16]。OAK 研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的Ⅲ期臨床研究，主要納入一線/二線治療后進(jìn)展的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，接受阿特珠單抗治療患者的總生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于接受多西他賽治療的患者（P=0.0003）；但是，針對(duì)該研究入組的85例EGFR突變NSCLC患者，接受阿特珠單抗治療與接受多西他賽治療患者的療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.24，95%CI：0.71～2.18）[15]。另外一項(xiàng)回顧性研究分析了來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院的22例EGFR突變NSCLC患者和6例ALK融合的NSCLC患者，所有患者既往均接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑治療，結(jié)果顯示，EGFR/ALK陽(yáng)性患者接受免疫治療的ORR為3.6%（1/28），明顯低于EGFR/ALK陰性患者的23.3%（7/30）[17]。上述臨床研究及回顧性研究均提示EGFR突變晚期NSCLC患者接受免疫單藥治療的效果較差，且該結(jié)論在后續(xù)的薈萃分析中得到了進(jìn)一步證實(shí)。

一項(xiàng)薈萃分析納入了CheckMate 057[13]、KEYNOTE-010[16]和 POPLAR 研究[18]，其中EGFR突 變NSCLC患者共186例，研究結(jié)果顯示，在EGFR突變NSCLC患者中，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的療效與接受化療的患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.05，95%CI：0.70～1.55，P＜0.81）[19]。另外一項(xiàng)大型薈萃分析納入了5項(xiàng)臨床研究（Check-Mate 017[20]、CheckMate 057[13]、KEYNOTE-010[16]、OAK[15]和 POPLAR[18]），結(jié)果顯示，271 例EGFR突變晚期NSCLC患者無(wú)法從免疫治療中獲益（HR=1.11，95%CI：0.80～1.53，P=0.54）[21]。上述兩項(xiàng)薈萃分析的研究結(jié)果表明，與EGFR野生型NSCLC患者不同，EGFR突變NSCLC患者無(wú)法從免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療中明顯獲益。

腫瘤學(xué)專家試圖從不同的角度分析EGFR突變NSCLC患者免疫治療效果不佳的具體原因。首先，目前公認(rèn)的原因?yàn)镋GFR突變NSCLC患者的免疫微環(huán)境屬于對(duì)免疫治療效果不佳的免疫沙漠型或免疫豁免型[17,22-23]。然后，在EGFR突變類型與PD-L1表達(dá)水平方面，不同的專家意見不一，因而這一點(diǎn)仍然需要進(jìn)一步的研究證實(shí)[22,24-26]。而在腫瘤突變負(fù)荷（tumormutation burden，TMB）方面，少數(shù)研究認(rèn)為EGFR突變NSCLC患者的TMB偏低[22,27]；但是，TMB本身是否可以成為免疫預(yù)測(cè)指標(biāo)仍存在爭(zhēng)議，因此這一點(diǎn)暫時(shí)還無(wú)法成為解釋的原因之一。

盡管臨床研究和基礎(chǔ)研究均證實(shí)EGFR突變晚期NSCLC患者對(duì)免疫治療不敏感，但是仍有部分學(xué)者提出這種治療情況不能一概而論，他們發(fā)現(xiàn)少數(shù)EGFR突變NSCLC患者是可以從免疫治療中獲益的[28]。首先，有2篇研究報(bào)道了免疫治療有效的EGFR突變NSCLC患者的特點(diǎn)。在納武單抗單藥治療的Ⅰ期臨床研究中，研究人員在后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)2例EGFR突變NSCLC患者的生存時(shí)間已經(jīng)超過(guò)5年[29]。另外一項(xiàng)回顧性研究對(duì)既往接受過(guò)納武單抗治療的24例EGFR突變NSCLC患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中2例患者出現(xiàn)疾病部分緩解，4例患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，3例患者的PFS超過(guò)了1年；多因素分析結(jié)果顯示，EGFR基因少見突變是影響EGFR突變NSCLC預(yù)后的有利因素[27]。后續(xù)有學(xué)者開始從基因及免疫等機(jī)制探索免疫治療有效人群的特點(diǎn)。Haratani等[30]首次提出EGFRT790M突變狀態(tài)會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的治療效果；該研究入組了25例EGFR-TKI耐藥后接受納武單抗治療的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示：EGFRT790M陰性患者接受納武單抗治療的效果優(yōu)于EGFRT790M陽(yáng)性患者（中位PFS：2.1個(gè)月vs1.3個(gè)月），而且EGFRT790M陰性患者的PD-L1表達(dá)水平高于EGFRT790M陽(yáng)性患者。因而研究者認(rèn)為EGFRT790M的突變類型可能與PD-L1的表達(dá)有關(guān)，繼而影響EGFR突變?nèi)巳簩?duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。ATLANTIC研究證實(shí)，PD-L1表達(dá)水平＞25%的EGFR/ALK突變型NSCLC患者更易從得瓦魯單抗（Durvalumab）單藥治療中獲益[31]。因此，與EGFR基因野生型NSCLC患者相似，伴PD-L1高表達(dá)的EGFR突變NSCLC患者更易從免疫治療中獲益。

上述研究表明，EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者接受二線免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的整體效果不佳，而對(duì)于EGFRT790M陰性或PD-L1表達(dá)偏高的NSCLC患者或許可以嘗試免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療；但是需要等待后續(xù)相關(guān)臨床研究結(jié)果公布，進(jìn)一步明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑在EGFR突變晚期NSCLC患者治療中的治療方式和療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 EGFR突變晚期NSCLC 患者免疫抑制劑聯(lián)合治療

2.1 免疫抑制劑聯(lián)合靶向治療

既往研究證實(shí)，EGFR基因可以通過(guò)非細(xì)胞自主機(jī)制發(fā)揮癌基因的作用，并可能促進(jìn)其他致癌基因發(fā)揮免疫逃逸的功能[25]。而EGFR-TKI可以通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)繼而提高免疫治療的抗腫瘤能力[32]。因此，EGFR-TKI聯(lián)合免疫抑制劑的治療方式可能成為EGFR突變NSCLC患者新的治療策略。

CheckMate012是一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，旨在探索納武單抗聯(lián)合不同藥物（如厄洛替尼、貝伐珠單抗、依匹木單抗或含鉑雙藥）化療治療晚期NSCLC患者的效果；其中納武單抗聯(lián)合厄洛替尼組納入了20例既往EGFR-TKI治療后耐藥的晚期NSCLC患者和1例未經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR突變晚期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，入組人群的治療效果良好，患者的中位無(wú)病生存時(shí)間為5.1個(gè)月（95%CI：2.3～12.1），中位總生存時(shí)間為18.7個(gè)月（95%CI：7.3～尚未到達(dá)）；而且整體耐受性可，有5例患者出現(xiàn)了3級(jí)不良反應(yīng)，包括肝酶升高（n=2）、腹瀉（n=2）、體重下降（n=1），未見4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生[33]。該結(jié)果為一代EGFR-TKI耐藥后患者的治療提供了新的思路；但是由于該研究入組病例數(shù)偏少，因而研究結(jié)果尚無(wú)法推廣并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

TATTON研究是一項(xiàng)ⅠB期臨床研究，主要探索奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療EGFR突變晚期NSCLC患者的最佳劑量和安全性[34]。該研究中期發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率明顯升高，甚至高達(dá)38%（13/34）。因此，該研究的后期Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究——CAURAL（NCT02454933）研究[35]提前關(guān)組。該研究最終只納入了29例EGFR突變晚期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，接受奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療的EGFRT790M突變晚期NSCLC患者的ORR低于接受奧希替尼單藥治療的患者（64%vs80%）。因此，針對(duì)EGFRT790M突變晚期NSCLC患者仍應(yīng)首選奧希替尼治療。

上述臨床試驗(yàn)入組的病例數(shù)較少，所以無(wú)論一代EGFR-TKI還是三代EGFR-TKI聯(lián)合免疫抑制劑的治療效果均有待進(jìn)一步探索驗(yàn)證。另外，TATTON研究提示，在類似的臨床研究中，研究者需要密切關(guān)注入組人群的不良反應(yīng)發(fā)生情況，確?；颊甙踩那疤嵯芦@得最佳療效[34]。

2.2 免疫抑制劑聯(lián)合化療

多項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，化療可以降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)腫瘤抗原的交叉呈遞，并降低腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平[36-40]。另外，大量的臨床前模型驗(yàn)證，抗血管抑制劑聯(lián)合免疫治療在NSCLC中具有協(xié)同增效的作用[41-42]。因此，理論上，化療聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同抗腫瘤的作用。

IMpower150研究首次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療及抗血管生成藥物用于一線治療晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果證實(shí)，四藥聯(lián)合方案（阿特珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑雙藥化療方案）可以給晚期NSCLC患者帶來(lái)明顯的生存優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，接受阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療治療的EGFR/ALK突變陽(yáng)性晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS長(zhǎng)于接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者（9.7個(gè)月vs6.1個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.37～0.94，P=0.0253）。在總生存方面，目前的證據(jù)尚不成熟，但是整體趨勢(shì)上四藥聯(lián)合治療表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)[43-45]。因此，IM power150研究給EGFR突變陽(yáng)性晚期非鱗NSCLC患者帶來(lái)了免疫抑制劑聯(lián)合治療的希望?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，其他免疫抑制劑聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究如KEYNOTE-789研究及CheckMate 722研究[46]等陸續(xù)地開展，期待后續(xù)相關(guān)的結(jié)果公布。

3 EGFR突變晚期NSCLC 患者免疫治療的前景與挑戰(zhàn)

EGFR突變NSCLC患者的免疫微環(huán)境表型與EGFR基因通路有關(guān)。當(dāng)EGFR基因通路處于激活狀態(tài)時(shí)，其配體雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）會(huì)通過(guò)EGFR/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）/叉 頭 框 蛋 白 3（forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）通路促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生或維持其功能[47]；同時(shí)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）作為EGFR通路下游信號(hào)分子可以促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的產(chǎn)生[48-50]。當(dāng)EGFR基因通路處于激活狀態(tài)時(shí)，腫瘤細(xì)胞分泌的EGFR蛋白可以通過(guò)以上機(jī)制作用于免疫細(xì)胞，進(jìn)而使機(jī)體進(jìn)入免疫抑制或免疫豁免狀態(tài)。因此，在免疫治療領(lǐng)域，EGFR突變晚期NSCLC患者會(huì)在治療方面遇到很多難題。例如EGFR-TKI耐藥后晚期NSCLC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)有哪些？EGFR突變晚期NSCLC患者何時(shí)使用免疫抑制劑的治療效果更好？免疫治療是否可以作為EGFR突變晚期NSCLC患者的治療基石，推進(jìn)至一線治療？至今，美國(guó)臨床研究注冊(cè)中心有很多相關(guān)的研究，其中KEYNOTE-789、CheckMate 722計(jì)劃使用免疫抑制劑聯(lián)合化療二線或三線治療EGFR突變晚期NSCLC患者；NCT02879994是派姆單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床試驗(yàn)，暫時(shí)尚未入組患者。這些臨床研究都是探索EGFR突變晚期NSCLC患者使用免疫治療的最佳策略，期待后續(xù)的研究結(jié)果給患者帶來(lái)新的治療方案。

4 小結(jié)

目前EGFR突變晚期NSCLC患者在治療方面遇到瓶頸期，免疫治療作為一種新興的治療方法，將會(huì)成為該類患者后續(xù)治療的選擇之一。盡管目前臨床研究結(jié)果整體不容樂觀，但是免疫抑制劑聯(lián)合治療可以有望成為EGFR突變晚期NSCLC患者后續(xù)的治療方式之一。另外，EGFR-TKI耐藥后仍然有少部分EGFR突變晚期NSCLC可以從免疫治療獲益，但是相關(guān)的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)并不明確；因此，期待更多的臨床研究及基礎(chǔ)研究關(guān)注該類患者，進(jìn)一步探索與發(fā)現(xiàn)更多的治療選擇。