孫一平 劉戈 李春剛

摘 要 本文從分析方法轉(zhuǎn)移與方法驗證和確認的概念著手，介紹其區(qū)別與不同適用范圍。著重論述分析方法轉(zhuǎn)移的方式和程序，并探討了分析方法轉(zhuǎn)移中的實驗設(shè)計與接收標準。

關(guān)鍵詞 分析方法轉(zhuǎn)移類型 對比試驗 分析方法轉(zhuǎn)移程序 實驗設(shè)計 接收標準

中圖分類號：R917 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）03-0074-04

Types and procedures of the transfer of drug analytical methods

SUN Yiping1*， LIU Ge1， LI Chungang2**（1. Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200137， China； 2. Shanghai Shyndec Pharmaceutical（Haimen） Co.， Ltd.， Jiangsu Haimen 226133， China ）

ABSTRACT This article started with the concept of transfer， validation and confirmation of analytical methods and introduced its differences and different scopes of application. Meanwhile， the methods and procedures for the transfer of analytical methods were focused on and the experimental design and acceptance criteria in the transfer of analytical methods were also explored.

KEy WORDS types of transfer of analytical methods； comparative test； transfer of analytical method； experimental design； acceptance criteria

當(dāng)一個實驗室建立了分析方法并經(jīng)過驗證后，當(dāng)其方法接收實驗室在使用這個方法進行檢驗檢測時，就涉及到方法在兩個不同實驗室之間的轉(zhuǎn)移問題：確認接收實驗室有能力運用該方法，其檢驗結(jié)果與方法建立實驗室一致。作為產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的一個部分，包括所有如成品、起始物料、包裝材料和清潔驗證樣品等的檢驗方法的有關(guān)分析測試要求要符合其預(yù)先設(shè)定的質(zhì)量標準。

自建分析方法由公司的研發(fā)實驗室轉(zhuǎn)移到質(zhì)控實驗室，是常見的分析方法轉(zhuǎn)移情況。此種情況又常常與分析方法驗證、確認的概念相混淆，并且做法不盡一致。

分析方法驗證的建立者必須要證明所建立的方法能夠滿足期望的檢測用途，并遵循分析方法指導(dǎo)原則中要求的驗證參數(shù)，證明所建立的方法能夠滿足期望的檢測，最終形成一個產(chǎn)品質(zhì)量控制方法。方法確認必須是對藥典或者法定分析方法進行確認，證明藥典或法定分析方法適用于被測樣品，證明方法使用人員有能力成功地操作藥典分析方法或者法定分析方法[1-2]。方法轉(zhuǎn)移則側(cè)重于考察接收方實驗室的檢測能力。本文著重論述分析方法轉(zhuǎn)移的主要類型與程序。

1 分析方法轉(zhuǎn)移的類型

1.1 對比實驗

對于公司內(nèi)部進行實施分析方法轉(zhuǎn)移，通常進行對比實驗，常用做法有：轉(zhuǎn)出方與接收方按照既定的方案對同一批次的樣品進行檢驗；方案中規(guī)定的程序的具體細節(jié)，使用的樣品，和預(yù)先規(guī)定的標準，包括可接受的變異性；檢驗結(jié)果符合標準規(guī)定，并且將轉(zhuǎn)出方和接收方所得的結(jié)果進行比較，可以保證雙方都能進行檢驗，能力相當(dāng)[3-4]。

1.2 共同驗證和再驗證

生產(chǎn)企業(yè)可讓接收方參與共同驗證工作，接收方作為驗證小組的成員，需要進行重現(xiàn)性的評估并獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。分析和評估如不同儀器、不同檢驗人員、不同經(jīng)驗和檢驗?zāi)芰嶒炄藛T等的檢驗情況。

進行再驗證即接收實驗室重復(fù)部分或所有的方法學(xué)驗證試驗，雖然對于接收方方法使用更為穩(wěn)妥，但是這種方法較為耗費時間，有時可能造成重復(fù)勞動，資源浪費。

1.3 免除試驗

接收方已經(jīng)檢驗過這個樣品或者類似樣品；新產(chǎn)品的活性成分與已掌握檢驗方法類似或為通用的檢驗方法；接收方檢驗人員與轉(zhuǎn)出方檢驗人員的技術(shù)水平相當(dāng)；負責(zé)方法開發(fā)、驗證或產(chǎn)品日常檢驗的人員由轉(zhuǎn)出方調(diào)到接收方，故而可以免除正式的方法轉(zhuǎn)移程序，但是需要有充分說明[2]。

2 分析方法轉(zhuǎn)移程序

方法開發(fā)者應(yīng)制定方法轉(zhuǎn)移的程序，明確方法轉(zhuǎn)移的職責(zé)和技術(shù)要求，使用的儀器、試劑及分析方法、試驗的設(shè)計和轉(zhuǎn)移中使用的檢驗方法的可接受的標準等。并對于方法轉(zhuǎn)移方案的起草、審核、批準、實施、報告以及驗證文件的管理明確具體的規(guī)定。

2.1 分析方法轉(zhuǎn)移方案

2.1.1 方案內(nèi)容

在方法轉(zhuǎn)移方案批準前可執(zhí)行預(yù)驗證，通過預(yù)驗證檢查整個方案的可執(zhí)行性。如果預(yù)驗證顯示方案的執(zhí)行不符合預(yù)期的要求，需要查找原因，必要時適當(dāng)調(diào)整方案。預(yù)驗證的過程應(yīng)完整地進行記錄并存檔。

方法轉(zhuǎn)移必須遵循經(jīng)過批準的方案。轉(zhuǎn)移方案必須至少包括下列信息[5-7]： ①方法的名稱、方法描述、方法使用目的和范圍； ②需要驗證的項目以及接受質(zhì)量標準，以某薄膜包衣片為例，說明產(chǎn)品質(zhì)量目標與驗證項目的關(guān)系與實現(xiàn)方式（表1）；③物料、試驗樣品（批號、計量、產(chǎn)品號、儲存條件）和標準品（批號、儲存條件、含量、有效期等）；④驗證實驗中用到的儀器設(shè)備、標準品和測試樣品的可接受標準；⑤實驗結(jié)果的評估，異常數(shù)據(jù)的調(diào)查；⑥方案起草和審批流程。

2.1.2 實驗設(shè)計與接受標準

1）鑒別 鑒別實驗方法種類多樣，無論是HPLC/ GC的相對保留時間、紅外光譜、紫外光譜還是化學(xué)法滴定與顯色反應(yīng)，一次檢測即可證明雙方等價性。

2）含量 雙方實驗室至少兩名分析員對3批物料的3份樣品進行不同分析儀器獨立配制供試品溶液進行測試，測試體系必須滿足系統(tǒng)適用性要求。一共獲得18組檢測數(shù)據(jù)。檢驗接收標準要根據(jù)平均值與誤差分析設(shè)定。兩實驗室檢驗結(jié)果均滿足質(zhì)量標準。單邊t檢驗于95%置信度下場內(nèi)差異≤2%。

3）含量均勻度 如果含量均一度的檢測方法與含量相同，則不需要單獨的含量方法轉(zhuǎn)移。如果二者不同，則分別進行方法轉(zhuǎn)移。建議至少每個實驗室兩名分析員測試一個樣品批號的含量均勻度，每名實驗員需使用不同儀器獨立配制供試品溶液，測試體系必須滿足系統(tǒng)適用性要求。接收標準可以規(guī)定兩實驗室檢驗結(jié)果單邊t檢驗分析95%置信度，場內(nèi)差異≤3%或者接收方實驗室檢驗平均值在轉(zhuǎn)出方±3%內(nèi)。每個實驗室的相對標準偏差應(yīng)當(dāng)在可接受范圍內(nèi)。

4）雜質(zhì)/降解產(chǎn)物/殘留溶劑 建議雙方實驗室至少兩名分析員對3批物料2份樣品在不同日期使用不同儀器進行測試。需滿足分析方法要求的系統(tǒng)適用性要求，接收實驗室的定量限要與轉(zhuǎn)出方相一致；雙方雜質(zhì)譜應(yīng)當(dāng)相同（相對保留時間；報告限以上已知和未知雜質(zhì)的響應(yīng)值）。值得注意的是雙方實驗室進行測試的樣品應(yīng)當(dāng)具有批內(nèi)的代表性：包括樣品是否均一、包裝與儲存條件是否一致、在預(yù)定時間內(nèi)得到檢驗等。接受標準應(yīng)當(dāng)根據(jù)雜質(zhì)檢出量的差異設(shè)定：較大雜質(zhì)兩實驗室檢驗結(jié)果單邊t檢驗分析95%置信度，差異≤10%；報告限左右雜質(zhì)兩實驗室檢驗結(jié)果平均值相差不超過±0.05%。

5）溶出度 對于速釋制劑需測定6個單元；對于緩控釋制劑，接收方建議測試12個單元。溶出度結(jié)果應(yīng)當(dāng)滿足質(zhì)量標準要求。雙方實驗室應(yīng)當(dāng)比較二者釋放行為：例如f2因子與釋放量（Q）比較。接收方實驗室檢驗平均數(shù)值在轉(zhuǎn)出方±5%內(nèi)。

6）清潔驗證 轉(zhuǎn)出方與接收方使用相同的擦拭材料，加樣回收率應(yīng)當(dāng)在90%～110%范圍內(nèi)。

7）微生物 轉(zhuǎn)出方與接收方應(yīng)進行微生物試驗轉(zhuǎn)移時應(yīng)當(dāng)使用相同的方法與試劑。試驗中各種試驗菌的回收率應(yīng)當(dāng)符合轉(zhuǎn)移方案中規(guī)定。建議每個實驗室使用不同批號進行三次實驗[6]。在樣品中接種一定數(shù)量的試驗菌（接種量應(yīng)在定量限以上），采用藥典方法和替代方法，分別由不同人員、在不同時間、使用不同的試劑（或儀器）進行檢驗，對檢驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析，以相對標準偏差（RSD）來評價兩種方法的重現(xiàn)性差異。

原料藥與制劑需要轉(zhuǎn)移的實驗項目見表2。

2.2 轉(zhuǎn)移方案的執(zhí)行

轉(zhuǎn)移的執(zhí)行必須符合下列要求：①執(zhí)行驗證/確認工作的分析人員必須具有資質(zhì)并且得到了適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)；②測試進行前分析儀器必須完成確認和校準并在有效期內(nèi)；③必須按照批準的轉(zhuǎn)移方案進行測試，系統(tǒng)適用性試驗必須符合標準（如果適用）；④對照品、樣品和試劑耗材的來源和質(zhì)量符合要求并在有效期內(nèi)。

在轉(zhuǎn)移試驗中的任何測試失敗、過程中的偏差或異常都應(yīng)該進行紀錄和評估并找到原因，任何的重新測試必須得到質(zhì)量部門的批準。

2.3 轉(zhuǎn)移報告

在轉(zhuǎn)移工作完成后，接收實驗室人員應(yīng)當(dāng)及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，起草驗證報告并應(yīng)經(jīng)過管理部門的批準。轉(zhuǎn)移報告必須包括以下信息：①方法的名稱、描述、目的以及使用范圍；②轉(zhuǎn)移實驗中用到的儀器設(shè)備、標準品和測試樣品的信息；③轉(zhuǎn)移實驗數(shù)據(jù)以及結(jié)果評估應(yīng)考慮的關(guān)鍵方面包括接收部門產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是否符合目的、接收部門的分析方法操作是否建立在多批之上并可靠、接收部門的分析方法操作是否有效等；④偏差的總結(jié)；⑤包含有轉(zhuǎn)移是否成功的正式聲明的結(jié)論；⑥轉(zhuǎn)移原始數(shù)據(jù)及附件；⑦報告起草和審批流程。

2.4 方法轉(zhuǎn)移文件的保存

轉(zhuǎn)移驗證的方案、原始記錄、相關(guān)的元數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)移報告應(yīng)遵守優(yōu)良數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范原則應(yīng)該進行存檔管理并長期保存，具有良好的完整和可追溯性。

3 總結(jié)

藥品分析方法驗證、轉(zhuǎn)移和確認有相互聯(lián)系，做法又不盡相同。本文從概念與分類入手，進而著重介紹了分析方法轉(zhuǎn)移的類型與程序，并對實驗設(shè)計與接受標準進行了詳細論述。希望對具體實際工作有所借鑒。

參考文獻

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