李佳，歐思琳，李茹冰

(1.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510010；2.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥劑科，廣東 廣州 510010)

大量研究表明2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)和阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease, AD)之間有密切的關(guān)聯(lián)，T2DM被認(rèn)為是AD的加速器，而大多數(shù)AD患者都合并早期糖尿病或臨床糖尿病.但二者是否存在共同發(fā)病機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)[1]，其中T2DM和AD的發(fā)病機(jī)制都與蛋白構(gòu)象病有關(guān)，即都與蛋白結(jié)構(gòu)的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的蛋白質(zhì)聚集體沉積有關(guān).AD患者腦內(nèi)會(huì)沉積β淀粉樣蛋白(amyloid β protein, Aβ)和tau蛋白，而T2DM患者胰島中發(fā)現(xiàn)大量胰島淀粉樣多肽(human islet amyloid polypeptide, hIAPP)的沉積[2].相較于糖耐量正常的人群，T2DM患者患AD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)加倍[2].隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，全球癡呆和糖尿病發(fā)病率不斷上升，迫切需要了解導(dǎo)致這兩種疾病的高風(fēng)險(xiǎn)分子機(jī)制.

胰島素在大腦發(fā)育和功能中起著至關(guān)重要的作用，因此胰島素作用障礙或胰島素缺乏可能導(dǎo)致認(rèn)知缺陷[3].有報(bào)道稱AD患者存在外周高胰島素血癥和胰島素敏感性下降，且該變化與記憶障礙相關(guān)[4].而促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素敏感性或胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路類治療糖尿病的藥物，如二甲雙胍、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)激動(dòng)劑、腸道促進(jìn)胰島素分泌激素(glucogon like peptide-1, GLP-1)均能夠預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)變性[5].Ciudin[6]通過(guò)顯微鏡檢查評(píng)估T2DM患者的視網(wǎng)膜光敏感度，認(rèn)為其下降與大腦神經(jīng)退行性病變有關(guān)，提示視網(wǎng)膜光敏感度可能是識(shí)別T2DM患者發(fā)生AD風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志之一.只有大腦胰島素水平降低時(shí)，腦功能可能不會(huì)受到直接影響，但是若同時(shí)存在Aβ，AD病理學(xué)相關(guān)的突觸功能障礙和喪失就會(huì)加重[7].此外，胰島素和葡萄糖已被證明可調(diào)節(jié)腦內(nèi)Aβ水平[8].

本綜述從T2DM和AD這兩種類型疾病的核心病理生理機(jī)制著手，分別從Aβ與hIAPP的結(jié)構(gòu)、胰島素信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)的作用、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙對(duì)AD的影響、炎癥與氧化應(yīng)激和胰島素降解酶等方面，探討可能作用T2DM和AD的共同影響因素，從而為尋找新的AD治療手段提供依據(jù).

1 糖尿病

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其特征為胰島素分泌不足，或胰島素抵抗，或兩者同時(shí)存在而導(dǎo)致的高血糖癥.國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)告指出，T2DM患病人數(shù)占所有糖尿病患病人數(shù)的90%以上，影響全球約4.15億人[9].胰島素調(diào)節(jié)身體能量代謝的各個(gè)方面，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、肝臟糖脂代謝和脂肪儲(chǔ)存[10]，是體內(nèi)唯一可以降低血糖的激素.高熱量飲食、缺乏體力活動(dòng)和/或遺傳傾向?qū)е耇2DM的特征病變及伴發(fā)病，如高血糖、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常和腹型肥胖等；反過(guò)來(lái)，代償性胰島素若分泌過(guò)多，隨著病程延長(zhǎng)，長(zhǎng)期處于過(guò)度分泌狀態(tài)的胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，以致出現(xiàn)高血糖，最終導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥的惡性循環(huán).hIAPP與胰島素共存于胰島β細(xì)胞中，與胰島素相伴釋放，因此胰島素分泌過(guò)多會(huì)使hIAPP積聚在胰腺內(nèi)，形成具有細(xì)胞毒性的細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積，最終導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙和死亡[2].

2 阿爾茲海默癥

癡呆癥也是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響全球近5 000萬(wàn)人.AD是最普遍的癡呆形式，迄今還沒(méi)有能夠逆轉(zhuǎn)或延緩疾病進(jìn)展的治療方法[11].AD的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，漸進(jìn)性的神經(jīng)元丟失與Aβ聚集物在腦實(shí)質(zhì)中的蓄積相關(guān).Aβ是β分泌酶-1(β-amyloid cleaving enzyme-1, BACE-1)和γ分泌酶依次蛋白水解切割A(yù)β前體蛋白(amyloid β precursor protein，AβPP)后形成的[12].過(guò)量表達(dá)的Aβ可刺激BACE-1的表達(dá).Aβ1- 40和Aβ1- 42是最常見(jiàn)的Aβ亞型.可溶性中間體Aβ1- 42寡聚體比實(shí)際的原纖維更具神經(jīng)毒性，與突觸可塑性和記憶喪失相關(guān)性更高[13].AD的特征還包括由Aβ組成的細(xì)胞外淀粉樣蛋白斑塊和含有超磷酸化tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)，這些tau蛋白可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥損傷、腦血管損傷、血腦屏障功能障礙和神經(jīng)元死亡[14].

3 阿爾茲海默癥與糖尿病

3.1 Aβ與hIAPP的結(jié)構(gòu)

Aβ和hIAPP聚集形成淀粉樣蛋白原纖維在大腦及胰腺組織中沉積，將AD和T2DM兩種疾病聯(lián)系起來(lái)，這種聯(lián)系可能起源于Aβ聚集體和hIAPP之間的結(jié)構(gòu)相似性.hIAPP又叫胰淀素，由37個(gè)氨基酸組成的肽激素；而Aβ則是由39～42個(gè)氨基酸組成的多肽.AD表現(xiàn)為Aβ和超磷酸化tau蛋白沉積于大腦，而hIAPP沉積在胰島中是T2DM的特征，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞死亡和胰島炎癥[1].通過(guò)cryoEM微電子衍射方法測(cè)定來(lái)自Aβ和hIAPP的11個(gè)殘基片段的原子結(jié)構(gòu)，即Aβ24-34WT和hIAPP19-29S20G，發(fā)現(xiàn)兩者具有64%序列相似性，且其骨架原子之間具有高度的結(jié)構(gòu)相似性.并且，這些片段的原纖維通過(guò)自交和雜交可誘導(dǎo)形成淀粉狀蛋白.此外，針對(duì)一個(gè)片段的抑制劑對(duì)全長(zhǎng)Aβ和hIAPP也具有交叉效力，并可降低兩種蛋白質(zhì)的細(xì)胞毒性.Aβ24-34 WT和hIAPP 19-29 S20G的原子結(jié)構(gòu)的相似性提供了Aβ與hIAPP之間交叉接種的分子模型[15].

蛋白錯(cuò)誤折疊障礙病是由蛋白錯(cuò)誤折疊聚集體的形成和積累引起的疾病.錯(cuò)誤折疊的hIAPP可在T2DM和AD患者的大腦中聚集和沉積，而在T2DM患者的胰腺中也發(fā)現(xiàn)了Aβ和超磷酸化tau蛋白(ptau)[16].在腦內(nèi)積累的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，即Aβ聚集體和含有ptau的NFTs，是氧化和炎癥損傷的關(guān)鍵觸發(fā)因素，會(huì)最終導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡[14].Moreno-Gonzalez等[17]研究表明，與健康對(duì)照組相比，腦內(nèi)注射含有hIAPP聚集物的胰腺勻漿的APP小鼠的大腦中Aβ沉積明顯增加，表明hIAPP和Aβ可能通過(guò)交叉接種相互作用，為T2DM患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)增加提供了一個(gè)潛在的新機(jī)制.

3.2 胰島素信號(hào)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的作用

胰島素信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)胰島素對(duì)跨膜酪氨酸激酶受體(insulin receptor, IR)的識(shí)別和結(jié)合而啟動(dòng)的.胰島素與其受體結(jié)合后，胰島素受體底物(insulin receptor substrate, IRS)1～4(IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS- 4)的蛋白質(zhì)家族的酪氨酸殘基會(huì)發(fā)生磷酸化[18].當(dāng)IRS-1和IRS-2的絲氨酸殘基被磷酸化時(shí)，它們會(huì)從IR分離，導(dǎo)致IRS的酪氨酸磷酸化減少[19]，從而使下游胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受到抑制.此外，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase1B, PTP1B)可使IR和IRS-1中的酪氨酸殘基去磷酸化，是胰島素信號(hào)下調(diào)的另一重要機(jī)制[20].IR在腦中廣泛分布，并富集于下丘腦、海馬、大腦皮質(zhì)、小腦和嗅球[21].De Felice[22]的研究結(jié)果表明，神經(jīng)元胰島素抵抗可由Aβ肽的寡聚體(Aβ oligos, AβOs)引起，如暴露于AβOs的原代海馬神經(jīng)元很快就會(huì)出現(xiàn)胰島素不敏感現(xiàn)象.Forny-Germano等[23]在小鼠的側(cè)腦室內(nèi)注射AβOs后發(fā)現(xiàn)，AβOs在原代海馬神經(jīng)元中抑制了IRS-1酪氨酸磷酸化，從而引起了胰島素抵抗.因此，De等[24]提出用胰島素或胰島素增敏劑改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)是使神經(jīng)元和突觸免于受AβOs毒性影響的有效策略.Hamilton[25]在糖尿病小鼠模型中證實(shí)了GLP-1在改善認(rèn)知功能和神經(jīng)毒性中的積極作用.雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是一個(gè)相對(duì)分子量為289的蛋白質(zhì)，其C端含有600個(gè)氨基酸殘基，其中110個(gè)氨基酸殘基與哺乳動(dòng)物磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)同源[26]，而激酶S6K1(S6 kinase 1, S6K1)是它的效應(yīng)器.mTOR是PI3K途徑中的關(guān)鍵蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝所需的蛋白質(zhì)合成以及營(yíng)養(yǎng)攝取[27].Khamzina等[28]的多個(gè)胰島素抵抗模型研究均表現(xiàn)為mTOR/S6K1通路被激活和IRS-1磷酸化被抑制，此外缺乏S6K1基因的小鼠不會(huì)出現(xiàn)年齡和飲食誘發(fā)的肥胖，胰島素敏感性也得到了改善.Norambuena等[29]發(fā)現(xiàn)，AβOs通過(guò)激活位于質(zhì)膜中的mTORC1和mTORC1依賴性tau蛋白磷酸化來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞周期事件，由AβOs誘導(dǎo)的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)可引起神經(jīng)元細(xì)胞周期折返.

3.3 胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙對(duì)AD的影響

共表達(dá)hIAPP的AD轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)出現(xiàn)外周胰島素抵抗、糖耐量異常，甚至糖尿病.Mosconi等[30]利用18F-氟化脫氧葡萄糖標(biāo)記的正電子發(fā)射斷層掃描，發(fā)現(xiàn)AD患者的能量利用率和葡萄糖攝取率持續(xù)下降，腦葡萄糖代謝進(jìn)行性減少.胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1, IGF-1)及其受體廣泛表達(dá)于腦中，特別是在AD靶向結(jié)構(gòu)中.AβPP/Aβ寡聚物通過(guò)脫敏和減少IR的表達(dá)來(lái)抑制胰島素刺激的信號(hào)的神經(jīng)元傳遞.此外，AβPP/Aβ會(huì)干擾胰島素對(duì)其自身受體的結(jié)合親和力，阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)并加重胰島素抵抗[31].胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙破壞了AβPP加工，以及AβPP/Aβ清除[32]，也阻止了AβPP/Aβ的細(xì)胞內(nèi)降解.細(xì)胞內(nèi)AβPP/Aβ直接干擾蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)/PI3K活化，損害神經(jīng)元存活，并增加糖原合成酶激酶-3b(glycogen synthase kinase-3b, GSK-3b)以及tau蛋白的超磷酸化.在AD患者大腦中，胰島素/IGF-1抵抗通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K，PKB和Wnt /β-連環(huán)蛋白使tau的超磷酸化[33].抑制胰島素和IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)抑制tau基因的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)AD的發(fā)生.

在大腦中，胰島素/IGF途徑是細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化、蛋白質(zhì)合成、能量代謝及神經(jīng)遞質(zhì)功能等必不可少的[34].腦內(nèi)Aβ沉積和磷酸化水平升高，胰島素水平下降和信號(hào)減弱會(huì)導(dǎo)致突觸丟失和神經(jīng)元數(shù)量廣泛減少.而Aβ免疫即特異性抑制Aβ活性，能夠改善外周胰島素抵抗和高血糖，提示Aβ可能參與胰島素抵抗和T2DM的發(fā)生，可能是AD和T2DM的共同病理生理機(jī)制.總之，Aβ介導(dǎo)外周胰島素抵抗已被證實(shí)，并且在hIAPP存在的情況下會(huì)加劇胰島淀粉樣蛋白形成和β細(xì)胞死亡.這些影響導(dǎo)致腦內(nèi)胰島素缺乏，引起更嚴(yán)重的神經(jīng)變性[35].此外，特異性抗Aβ的抗體可抑制Aβ的表達(dá)或活性，繼而抑制Aβ導(dǎo)致的JAK2/STAT3-SOCS1信號(hào)通路激活，而改善胰島素抵抗，提示Aβ免疫可能是外周Aβ升高個(gè)體的一種降糖策略.因此，干擾胰島素/IGF信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)損害大腦的結(jié)構(gòu)和功能完整性[36].腦中胰島素抵抗或缺乏會(huì)損害葡萄糖代謝并加劇腦能量失衡，并導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成，線粒體功能障礙和DNA損傷增加[37].接受高脂/低碳水化合物食物的動(dòng)物腦中可溶性Aβ的水平會(huì)增加[38].APPswe/早老素(presenilin, PS)PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因鼠同時(shí)攜帶具有瑞典型突變位點(diǎn)(Swedish KM594/595NL)的人鼠嵌合型APP基因(Mo/Hu APP695)和具有第9個(gè)外顯子(dE9)突變的人PS1基因(這兩種突變基因共同作用，加速Aβ的產(chǎn)生和沉積，在老年期出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等行為學(xué)異常，較好地模擬了AD的病理特征和漸進(jìn)性的病程)，是常用的AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，經(jīng)過(guò)高脂飼養(yǎng)，該轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶會(huì)發(fā)生障礙[39].鏈脲佐菌素腦室內(nèi)給藥可誘導(dǎo)一系列AD病理生理學(xué)變化，包括認(rèn)知障礙、腦膽堿能信號(hào)缺陷、氧化應(yīng)激、Aβ負(fù)荷和tau蛋白超磷酸化[40].由鏈脲佐菌素腦室內(nèi)給藥誘導(dǎo)的胰島素脫敏的大鼠的腦膜血管中呈現(xiàn)蛋白質(zhì)過(guò)度磷酸化和Aβ樣聚集[41]，胰島素治療可緩解鏈脲佐菌素引起的認(rèn)知能力下降，同時(shí)可改善學(xué)習(xí)記憶；此外，胰島素已被證明可降低Aβ水平，同時(shí)增加海馬胰島素降解酶、IR、PKB和生長(zhǎng)抑素的水平[42].Alagiakrishnan等[43]回顧分析了糖尿病治療藥物對(duì)早期AD和輕度認(rèn)知障礙患者的保護(hù)作用.二甲雙胍具有神經(jīng)保護(hù)作用，并可預(yù)防依托泊苷或氧-葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，而這種效應(yīng)的一個(gè)可能分子機(jī)制就是二甲雙胍可逆轉(zhuǎn)IRS磷酸化并因此改善神經(jīng)元的存活情況[44].

3.4 炎癥與氧化應(yīng)激

T2DM和AD具有許多共同的病理生理學(xué)特征，除了胰島素抵抗、淀粉樣蛋白聚集和沉積，炎癥和氧化應(yīng)激也在其中發(fā)揮重要作用.AD患者血漿中檢測(cè)到炎性細(xì)胞因子水平升高[45].而炎癥細(xì)胞因子會(huì)阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致外周胰島素抵抗[8].Ledo等[46]的研究表明在小鼠模型中，AβOs可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和分泌促炎細(xì)胞因子.高血漿葡萄糖水平會(huì)使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸發(fā)生非酶促糖基化，從而干擾其生理功能，隨后形成晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products, AGEs)，導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變等并發(fā)癥發(fā)生.AGEs還可與其受體相互作用而在AD患者的腦中引發(fā)炎癥反應(yīng)和ROS的生成[47].參與脂質(zhì)代謝的氧化酶如磷脂酶A2和脂氧合酶有助于炎癥的進(jìn)展[12].T2DM會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，減少或阻斷血液流入大腦，長(zhǎng)時(shí)間灌注不足會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)出現(xiàn)缺血性損傷，甚至可能加速Aβ的過(guò)度生成和聚集，最終引起AD進(jìn)展[48].Clarke等[49]在AD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)AβOs能夠與下丘腦神經(jīng)元結(jié)合，并以腫瘤壞死因子α依賴的方式誘導(dǎo)生成ROS，真核細(xì)胞翻譯起始因子(eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α)磷酸化和胰島素信號(hào)通路受損.合并T2DM的AD患者的大腦中合成白細(xì)胞介素-1β的神經(jīng)元內(nèi)有hIAPP沉積，并且還可與4-羥基壬烯形成過(guò)氧化物復(fù)合物損傷的標(biāo)志物[50].在表達(dá)hIAPP或注射聚集hIAPP的小鼠體中也可觀察到這些現(xiàn)象，由此表明hIAPP的循環(huán)水平升高直接與氧化應(yīng)激和異常炎癥應(yīng)答誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷相關(guān)[50].降糖藥之一的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可改善空間學(xué)習(xí)和記憶障礙，被認(rèn)為與其可減少大腦中Aβ聚集，促進(jìn)細(xì)胞增殖并分化為神經(jīng)元，減少突觸喪失，減輕大腦炎癥反應(yīng)有關(guān)[51].

3.5 胰島素降解酶

胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)是屬于鋅-金屬內(nèi)肽酶M16家族的中性鋅和巰基依賴性金屬肽酶，最初發(fā)現(xiàn)其是負(fù)責(zé)胰島素分解代謝的酶，后來(lái)進(jìn)一步研究揭示其能降解多種其他多肽，例如Aβ、hIAPP和胰高血糖素.作為T2DM標(biāo)志的胰島素抵抗會(huì)使IDE水平下降，并導(dǎo)致胰島素降解減慢，進(jìn)而促進(jìn)T2DM進(jìn)展并放大外周組織中胰島素受體的脫敏作用[52].IDE可能參與了T2DM自我致病事件的惡性循環(huán)[53].Kochkina等[54]的研究成果支持AD和IDE單體型之間的遺傳關(guān)聯(lián)以及AD患者中IDE活性和表達(dá)的改變.給B6和NOD小鼠灌胃BDM44768，其通過(guò)與底物直接競(jìng)爭(zhēng)而抑制IDE活性，表現(xiàn)為抑制胰島素降解，增強(qiáng)外周胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[31].IDE對(duì)胰島素主要有兩個(gè)切割位點(diǎn)，一個(gè)位于胰島素A鏈殘基L13和Y14之間，另一個(gè)位于B鏈殘基S9和H10之間[55].IDE不但能降解內(nèi)源性的Aβ肽和人工合成的Aβ片段，也能降解釋放Aβ后的hIAPP胞內(nèi)段[56].值得注意的是，這種裂解會(huì)形成不能寡聚化的Aβ-淀粉樣蛋白片段，進(jìn)一步說(shuō)明了IDE在β-淀粉樣斑塊損傷中的重要作用.另外，IDE對(duì)Aβ1- 40的催化效率顯著高于胰島素[57]，也表明了IDE在AD中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)其對(duì)β-淀粉樣蛋白水平的作用獨(dú)立于對(duì)胰島素代謝的間接作用[58].通過(guò)外源分子與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同于活性位點(diǎn)的結(jié)合口袋相互作用而催化活性的調(diào)節(jié)稱為“異向性”，以將其與不同亞基的催化位點(diǎn)之間的“同向”變構(gòu)相互作用區(qū)分開(kāi)來(lái)[59]，IDE通過(guò)短肽底物進(jìn)行的異向調(diào)節(jié)對(duì)大分子底物如胰島素和Aβ1- 40也同樣適用.Aβ或活性物質(zhì)一氧化氮、4-羥基壬醛(4-hydroxynonenal, HNE)和4-羥基-2-己烯醛(4-hydroxy-2-hexenal, HHE)的過(guò)量生成，反過(guò)來(lái)又可下調(diào)IDE對(duì)Aβ的降解，促進(jìn)疾病進(jìn)展[60].一氧化氮負(fù)責(zé)IDE的S-亞硝基化，其可通過(guò)酶活性的負(fù)調(diào)節(jié)來(lái)抑制Aβ降解[61].

綜上所述，研究表明Aβ與hIAPP在結(jié)構(gòu)上具有很高的相似度，且胰島素信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于大腦的正常運(yùn)轉(zhuǎn)具有重要作用.對(duì)這兩種疾病的病理生理學(xué)途徑、作用機(jī)制和所呈現(xiàn)的分子組的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的總結(jié)分析，可進(jìn)一步促進(jìn)T2DM治療藥物的開(kāi)發(fā)和發(fā)展，為預(yù)防T2DM誘導(dǎo)的AD的發(fā)生提供理論基礎(chǔ).