張 瑞,潘 敏,李斯卉,李 強(qiáng)

(西北大學(xué) 醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究中心, 陜西 西安 710127)

大腦對(duì)海量動(dòng)態(tài)信息進(jìn)行實(shí)時(shí)處理與整合是通過(guò)廣泛互聯(lián)的大量神經(jīng)元的放電活動(dòng)來(lái)協(xié)調(diào)完成的。這種放電行為規(guī)律符合典型的非線性動(dòng)力系統(tǒng),其表現(xiàn)出來(lái)的動(dòng)力學(xué)行為模式極其豐富且復(fù)雜多樣。為了能夠更為真實(shí)地模擬上述腦電活動(dòng),研究者們從多種角度出發(fā)，建立了不同類型的數(shù)學(xué)模型。其中,神經(jīng)計(jì)算模型是一類基于生物物理基礎(chǔ)的模擬神經(jīng)元放電活動(dòng)的數(shù)學(xué)模型,通常被用來(lái)探索大腦腦電活動(dòng)的內(nèi)在機(jī)制[1]。

根據(jù)大腦結(jié)構(gòu)的多層次性,神經(jīng)計(jì)算模型可分為微觀模型和宏觀模型。微觀模型,即從細(xì)胞水平層面上,基于神經(jīng)元的生理特性(突觸、離子通道等)刻畫單個(gè)神經(jīng)元的放電活動(dòng)。其中代表性的模型包含Integrate-and-fire模型[2]、Hodgkin-Huxley模型及其改進(jìn)模型等[3-7]。由于微觀模型聚焦于神經(jīng)元電生理特性的精確描述,因此往往具有高復(fù)雜、高維數(shù)等特性,從而導(dǎo)致模擬過(guò)程過(guò)于繁瑣且無(wú)法充分描述大腦的宏觀活動(dòng)。另一方面,宏觀模型(或稱集總參數(shù)模型)則是通過(guò)描述神經(jīng)集群的平均特性(如平均發(fā)放速率、平均膜電位等)來(lái)反映其整體放電行為。相比于微觀模型,宏觀模型中的參數(shù)相對(duì)更為簡(jiǎn)潔,同時(shí)也具備明確的生理學(xué)含義。因此,此類模型能夠很好地模擬宏觀的神經(jīng)生理信號(hào),進(jìn)而便于以數(shù)據(jù)與模型結(jié)合的方式來(lái)研究腦功能的相關(guān)內(nèi)在機(jī)制。

神經(jīng)集群模型(neural mass model,NMM)是目前應(yīng)用最為廣泛的一類宏觀神經(jīng)計(jì)算模型。20世紀(jì)70年代,Wilson和Cowan考慮到神經(jīng)元之間的興奮性和抑制性連接,并從神經(jīng)集群的角度分析了神經(jīng)脈沖的產(chǎn)生機(jī)制[8-9]?？梢哉f(shuō),這是第一次真正意義上提出了神經(jīng)集群模型的概念。此后,Lopes da Silva等人基于上述工作,建立了由丘腦結(jié)構(gòu)中興奮性中繼神經(jīng)元集群和抑制性網(wǎng)狀神經(jīng)元集群組成的神經(jīng)集群模型,用來(lái)研究α節(jié)律產(chǎn)生的生理學(xué)機(jī)制[10]。1995年,Jansen和Rit在Lopes da Silva模型的基礎(chǔ)上,將其擴(kuò)展到大腦皮層上并構(gòu)建了一個(gè)新的神經(jīng)集群模型(本文簡(jiǎn)稱為J&R模型),同時(shí)采用微分動(dòng)力系統(tǒng)描述三個(gè)集群之間的耦合作用,用來(lái)模擬視覺(jué)誘發(fā)電位(visual evoked potentials,VEPs)的產(chǎn)生機(jī)制[11-12]。J&R模型首次成功地模擬了真實(shí)記錄的EEG信號(hào),是神經(jīng)集群模型發(fā)展過(guò)程中的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。此后,大量的基于J&R模型的神經(jīng)集群模型被相繼提出,并用以探索不同的大腦生理及病理機(jī)制研究。

本文分別從建模思想、模型框架和仿真結(jié)果等方面,對(duì)J&R模型及其改進(jìn)模型(包含David模型、Wendling模型和Ursino模型)進(jìn)行系統(tǒng)闡述與比較研究。

1 J&R模型

1.1 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及數(shù)學(xué)模型

J&R模型考慮大腦皮層上三類神經(jīng)元集群,即錐體神經(jīng)元集群(P)、興奮性中間神經(jīng)元集群(E)及抑制性中間神經(jīng)元集群(I)。圖1描述了J&R模型的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),其中P 接收來(lái)自E的興奮性輸入以及I的抑制性輸入,同時(shí)P傳輸興奮性輸入至E和I。P(t)為外部脈沖輸入,通常由一個(gè)包含高斯白噪聲的函數(shù)描述,表示周圍神經(jīng)集群對(duì)集群P的興奮性作用。

圖1 J&R模型的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 The schematic diagram of J&R model

在J&R模型中,每個(gè)神經(jīng)集群均包含線性和非線性兩個(gè)計(jì)算模塊。線性模塊將動(dòng)作電位的平均脈沖密度m(t)轉(zhuǎn)換成興奮性或抑制性平均突觸后膜電位v(t)。這個(gè)過(guò)程通常采用突觸響應(yīng)函數(shù)hk(t)(k=e,i,e表示興奮,i表示抑制)與脈沖輸入的卷積來(lái)表示,即

v(t)=hk(t)?m(t)

(1)

其中，hk(t)為[13]

(2)

(3)

令z(t)為v(t)的一階導(dǎo)數(shù),則方程(3)可用兩個(gè)一階微分方程表示

(4)

反過(guò)來(lái),非線性模塊將平均突觸后膜電位轉(zhuǎn)換成平均脈沖密度。該轉(zhuǎn)換通常由Sigmoid函數(shù)實(shí)現(xiàn),即

(5)

其中2e0表示神經(jīng)集群的最大發(fā)放速率(即在單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生動(dòng)作電位的最大數(shù)量),v0為獲得50%發(fā)放速率的平均突觸后膜電位,r表示Sigmoid函數(shù)的斜率。

在J&R模型中,每個(gè)集群由線性模塊和非線性模塊級(jí)聯(lián)而成,而神經(jīng)集群之間的耦合則由平均突觸連接常數(shù)Ci(i=1,2,3,4)進(jìn)行描述(如圖2所示)。綜合公式(1)～(5),即得J&R模型的數(shù)學(xué)模型為

(6)

其中S(·)表示Sigmoid函數(shù),y0(t)，y1(t)和y2(t)分別為集群P，E，I的輸出。模型的總體輸出為y(t)=y1(t)-y2(t)。

圖2 J&R神經(jīng)集群模型Fig.2 J&R neural mass model

1.2 仿真結(jié)果

Jansen等人通過(guò)仿真實(shí)驗(yàn)分析了模型參數(shù)的變化對(duì)模型輸出信號(hào)的影響,其中模型輸入P(t)采用服從均勻分布的隨機(jī)信號(hào)。

首先,將連接參數(shù)外的其他參數(shù)均取為標(biāo)準(zhǔn)值[12],重點(diǎn)研究模型輸出與連接參數(shù)之間的關(guān)系?；谏镂锢韺?shí)驗(yàn)研究結(jié)果,4個(gè)連接參數(shù)Ci(i=1,2,3,4)相互關(guān)聯(lián),且可表示為同一常數(shù)C的不同倍數(shù),即C1=C,C2=0.8C,C4=C3=0.25C[14-19]。仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。從圖中可以看出,隨著C值的不斷增加(自上至下),模型輸出發(fā)生相應(yīng)變化:當(dāng)C=68,模型輸出為噪聲;當(dāng)C=128時(shí),模型輸出嘈雜的類α節(jié)律;當(dāng)C=135時(shí),模型輸出良好的類α節(jié)律(此時(shí)的C值定義為標(biāo)準(zhǔn)值);當(dāng)C=270和C=675時(shí),模型輸出類似棘慢波的準(zhǔn)周期信號(hào)及其低頻準(zhǔn)周期信號(hào);而當(dāng)C足夠大(如C=1 350)時(shí),模型輸出再次表現(xiàn)為噪聲形式。

其次,Jansen等人也分別分析了參數(shù)Ge，Gi和v0對(duì)模型輸出信號(hào)的影響(固定其他參數(shù)),得到與圖3類似的結(jié)果。

圖3 J&R模型的仿真結(jié)果Fig.3 Simulation results of J&R model

2 基于J&R模型的改進(jìn)模型

2.1 David神經(jīng)集群模型

在J&R模型中,同一集群中的所有神經(jīng)元被認(rèn)為具有完全相同的動(dòng)力學(xué)特性。然而根據(jù)大腦的生理結(jié)構(gòu),同一集群中神經(jīng)元的差異性必然存在。基于此,David等人提出了一種包含子集群的神經(jīng)集群模型(如圖4所示)。

圖4 David神經(jīng)集群模型Fig.4 David neural mass model

圖5 David模型的仿真結(jié)果Fig.5 Simulation results of David model

2.2 Wendling神經(jīng)集群模型

圖6 Wendling模型的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.6 The schematic diagram of Wendling model

1996年,Miles等人在關(guān)于海馬體抑制性的研究結(jié)果中指出[22]:在大腦海馬體的CAI區(qū)中,錐體神經(jīng)元的抑制性突觸響應(yīng)可分為兩類。一類是分布在軸突-樹(shù)突型突觸中的慢速抑制性突觸響應(yīng)(GABAA,slow),另一類是分布在軸突-胞體型突觸中的快速抑制性突觸響應(yīng)(GABAA,fast)。2000年,Banks等人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GABAA,slow中間神經(jīng)元對(duì)GABAA,fast中間神經(jīng)元具有抑制性作用[23]。同時(shí),White等人研究發(fā)現(xiàn)，GABAA,fast與大腦海馬體的γ節(jié)律產(chǎn)生有關(guān)[24]。根據(jù)上述研究結(jié)果,Wendling等人在J&R模型基礎(chǔ)上,將抑制性中間神經(jīng)元集群分為Ifast和Islow兩類,并考慮其與錐體神經(jīng)元集群P之間的相互連接,以及Islow到Ifast的抑制性輸入[25]。Wendling模型的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如圖6所示,其數(shù)學(xué)模型參見(jiàn)文獻(xiàn)[25]。

圖7 Wendling模型的仿真結(jié)果Fig.7 Simulation results of Wendling model

Wendling等人在文中以高斯噪聲作為模型的外部輸入P(t)。仿真試驗(yàn)結(jié)果表明,通過(guò)調(diào)節(jié)參數(shù)Gk(k=e,s,f),模型可輸出6種不同類型的腦電模式。圖7列出了Wendling模型所模擬的6種腦電信號(hào)以及臨床記錄的海馬區(qū)深部腦電信號(hào)(癲癇發(fā)作間期和癲癇發(fā)作期)。其中Type1對(duì)應(yīng)背景腦電;Type2對(duì)應(yīng)癲癇發(fā)作間期出現(xiàn)的零星棘波腦電;Type3和Type4分別對(duì)應(yīng)持續(xù)性棘波和慢波,通常在癲癇發(fā)作開(kāi)始或發(fā)作期間出現(xiàn);Type5對(duì)應(yīng)癲癇發(fā)作開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)的低幅快速放電活動(dòng),即γ節(jié)律;Type6對(duì)應(yīng)癲癇發(fā)作后出現(xiàn)的慢速正弦波。從圖中可以看出,Wendling模型可以很好地模擬上述6種腦電模式。

2.3 Ursino神經(jīng)集群模型

1995年,Whittington等人構(gòu)建了僅包含抑制神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)模型,并發(fā)現(xiàn)該模型能夠輸出γ節(jié)律[26]。2000年,Tiesinga等人通過(guò)噪聲刺激使得具有弱突觸的抑制性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)能夠產(chǎn)生穩(wěn)健的γ振蕩[27]。同時(shí),Neltner等人通過(guò)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中添加快速抑制性中間神經(jīng)元以及興奮性外部輸入,增強(qiáng)了模型的魯棒性[28]。此外,Bartos等人的研究結(jié)果進(jìn)一步表明,快速抑制性中間神經(jīng)元在γ節(jié)律產(chǎn)生機(jī)制中起著重要作用[29]。Moran等人通過(guò)添加抑制性中間神經(jīng)元集群的自反饋回路,也成功模擬出γ節(jié)律[30-31]?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),Ursino等人在Wendling模型基礎(chǔ)上,針對(duì)快速抑制性中間神經(jīng)元集群Ifast,添加了自反饋回路的同時(shí),考慮直接作用于其上的另一個(gè)外部刺激[32]。改進(jìn)的Ursino模型可以實(shí)現(xiàn)同一皮質(zhì)區(qū)輸出多種腦電節(jié)律的目標(biāo)。Ursino模型的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如圖8所示,其數(shù)學(xué)模型見(jiàn)文獻(xiàn)[32]中公式(2.12)～(2.29)。

圖8 Ursino模型的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.8 The schematic diagram of Ursino model

在文中, Ursino等人將Wendling模型與Ursino模型的仿真結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。 數(shù)值實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 不同于Wendling模型輸出為單一的γ節(jié)律, Ursino模型可同時(shí)輸出γ節(jié)律和β節(jié)律(如圖9a所示)。 此外, 為了證實(shí)集群Ifast對(duì)γ節(jié)律產(chǎn)生的至關(guān)重要性, 文中對(duì)連接參數(shù)進(jìn)行了敏感性分析(即其中一個(gè)連接參數(shù)取值為0, 其余連接參數(shù)值固定不變)。 表1列出了連接參數(shù)敏感性分析的數(shù)值實(shí)驗(yàn)結(jié)果,圖9b～9g展示了對(duì)應(yīng)的模型輸出功率譜圖。 從表1中可以看出:當(dāng)斷開(kāi)集群P的輸出連接(C1和)時(shí), 模型能同時(shí)輸出γ節(jié)律和β節(jié)律(如圖9b， 9d所示); 當(dāng)斷開(kāi)集群Islow的輸出連接(C4和C6)時(shí), 模型依然能輸出γ節(jié)律(如圖9c， 9e所示); 當(dāng)斷開(kāi)集群Ifast的輸出連接(C7和C8)時(shí), 模型無(wú)法輸出γ節(jié)律(如圖9f， 9g所示)。

表1 連接參數(shù)敏感性分析結(jié)果

注:↓代表輸出,→代表輸入。

圖9 Ursino模型的功率頻譜Fig.9 The power spectra of Ursino model

3 結(jié) 語(yǔ)

本文針對(duì)J&R模型、David模型、Wendling模型和Ursino模型,分別從建模思想、模型框架和模型仿真結(jié)果等方面進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述與比較。4個(gè)模型均是采用相同的微分動(dòng)力系統(tǒng)描述神經(jīng)集群的平均特性來(lái)反映整體放電行為。其中J&R模型通過(guò)錐體神經(jīng)元集群、興奮性中間神經(jīng)元集群以及抑制性中間神經(jīng)元集群之間的耦合作用來(lái)建立NMM,并通過(guò)改變模型關(guān)鍵參數(shù)Ge，Gi，C和v0來(lái)模擬α腦電波;David模型更多地考慮到神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的多樣性,將J&R模型中的每一個(gè)神經(jīng)集群分成N個(gè)具有不同權(quán)重的子集群,從而多集群之間的耦合作用使得模型能夠模擬更加豐富的腦電活動(dòng)(主要包含α，β和γ腦電節(jié)律);Wendling等人則在J&R模型基礎(chǔ)上將抑制性中間神經(jīng)元集群分為兩類(Ifast和Islow),并考慮它們與集群P之間的相互連接,以及Islow到Ifast的抑制性輸入,從而使模型能夠產(chǎn)生γ腦電節(jié)律;進(jìn)一步,Ursino等人基于Wendling模型,針對(duì)集群Ifast,添加了自反饋回路的同時(shí), 考慮直接作用于其上的另一個(gè)外部刺激,使得Ursino模型能夠同時(shí)輸出多種腦電節(jié)律。

通過(guò)上述比較研究發(fā)現(xiàn):結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的NMM復(fù)雜度低,但同時(shí)也限制了輸出信號(hào)的豐富性;結(jié)合神經(jīng)生理發(fā)現(xiàn)對(duì)已有模型進(jìn)行細(xì)化能夠使模型輸出更為豐富;大腦各個(gè)皮質(zhì)區(qū)域之間具有豐富的連接,從而使得耦合的多皮質(zhì)區(qū)域可能呈現(xiàn)更加復(fù)雜和豐富的腦電活動(dòng)。因此,探索神經(jīng)生理發(fā)現(xiàn)對(duì)模型構(gòu)建的意義,并展開(kāi)多皮質(zhì)區(qū)耦合模型的構(gòu)建對(duì)于腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和腦功能網(wǎng)絡(luò)的深入研究具有重要的實(shí)際意義。