劉杉　史俊虎　楊儉偉

[摘要]目的：探討應用博來霉素聯(lián)合地塞米松局部注射治療兒童眼瞼及眶周血管瘤的臨床療效。方法：回顧性分析眼瞼及眶周血管瘤患者23例，對其使用博來霉素聯(lián)合地塞米松局部注射治療，對治療注射后瘤體容積變化以及總體治療效果進行分析和評價。結(jié)果：本組總有效率達到100.0%，其中治愈率為47.8%，基本治愈26.1%，好轉(zhuǎn)26.1%；治療前平均體積為（3.58±0.24）cm3，治療后為（0.60±0.16）cm3，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。且并發(fā)癥較少，包括注射后一過性體溫升高，注射局部腫脹，短時間內(nèi)均可消退，未見嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。結(jié)論：博來霉素聯(lián)合地塞米松局部注射治療眼瞼眶周血管瘤安全有效，費用低廉，操作簡便，并發(fā)癥少，且可多次重復進行，可作為兒童眼瞼眶周血管瘤的有效治療方法。

[關鍵詞]血管瘤；兒童；眼瞼；眶周；博來霉素；地塞米松；局部注射

[中圖分類號]R622 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2019）01-0009-03

Clinical Observation of Therapeutic Effect of Bleomycin Combined with Dexamethasone in the Treatment of Eyelid and Periocular Hemangioma in Children

LIU Shan，SHI Jun-hu，YANG Jian-wei，HAO Lan-yan，WANG Jian-min

（Ophthalmic Plastic and Lacrimal Disease Ward，Hebei Eye Hospital，Xingtai 054001， Hebei，China）

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of bleomycin combined with dexamethasone injection in the treatment of eyelid and periorbital hemangioma in children. Methods Retrospective analysis of 23 cases of eyelid and periorbital hemangioma treated with bleomycin combined with dexamethasone local injection. The volume of tumor and the overall therapeutic effect after treatment were analyzed and evaluated. Results The total effective rate was 100.0%， the cure rate was 47.8%， the basic cure rate was 26.1%， and the improvement rate was 26.1%. The mean volume before treatment was （3.58±0.24）cm3 and after treatment was （0.60±0.16）cm3， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Complications were rare， including transient elevated body temperature， local swelling after injection， and subsidence within a short period of time without serious complications. Conclusion Bleomycin combined with dexamethasone local injection in the treatment of eyelid hemangioma is safe and effective， low cost， simple operation， fewer complications， and can be repeated many times， can be used as an effective treatment for children with eyelid hemangioma.

Key words： hemangioma； children； eyelids； periorbital； bleomycin； dexamethasone； local injection

血管瘤是體表常見的良性腫瘤，部分有自愈傾向，但發(fā)生在眼瞼、眶周的血管瘤，由于瘤體生長迅速，易出血或侵犯周圍器官組織，嚴重影響美觀及器官功能，因此需早期積極治療[1]。目前血管瘤臨床治療方式多種多樣[2-3]，國內(nèi)于1991年應用平陽霉素局部注射治療取得了較好的療效，得到大家一致認可，具有安全、創(chuàng)傷小、可重復治療、并發(fā)癥少等多種優(yōu)點；其后該藥作為血管瘤治療的一線用藥被臨床廣泛應用[4-7]。2015年平陽霉素因各種原因逐漸停產(chǎn)，臨床急需尋找可替代藥物來實現(xiàn)對血管瘤的微創(chuàng)、有效、可重復治療。本研究選取注射用博來霉素（BLM A2、BLM B2）聯(lián)合地塞米松局部注射治療眼瞼、眶周血管瘤23例，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2015年11月-2016年3月于河北省眼科醫(yī)院門診就診的眼瞼眶周血管瘤患者共23例，其中男4例，女19例；就診年齡3個月～12歲，平均（19.52±1.32）個月；發(fā)生部位：上瞼17例，顳窩3例，眉上區(qū)3例；均無手術及其他治療史。治療前測體溫、檢查胸片、血常規(guī)、肝腎功能等生化標準，正常者納入此項研究。該研究通過河北省眼科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并向每位患者家屬交代博來霉素的毒副作用及超說明書用藥的利弊，取得每位患者/家屬的知情同意書。

1.2 治療方法：治療前詳細記錄血管瘤部位、形態(tài)、顏色并依據(jù)B超提示計算瘤體的體積（體積=長度×寬度×厚度，單位：cm3）。治療時選用成分為BLM A2、BLM B2的注射用博來霉素（白色凍干塊狀物，1.5萬博來霉素單位/支，浙江海正輝瑞制藥有限公司）聯(lián)合地塞米松注射液，注射劑量視瘤體的大小、深淺和范圍而定。注射前用4.5ml生理鹽水、2.5mg地塞米松磷酸鈉注射液共5.0ml稀釋成0.3萬博來霉素單位/ml的溶液；首次注射劑量不超過0.3萬博來霉素單位及0.5mg地塞米松磷酸鈉注射液，以后注射劑量視瘤體變化而定，單次注射劑量掌握在0.15～0.6萬博來霉素單位/次，地塞米松針劑0.5～1mg/次，一般以瘤體局部皮膚輕度發(fā)白為準，每2周注射1次，直至外觀瘤體消失或明顯改善。注藥時每次選擇不同的部位進針，且進針點位于瘤體周邊的正常皮膚。進針后在不同部位不同層次多點注藥。穿刺瘤體回吸見血后，將藥物注入瘤體內(nèi)，注射后用棉棒輕壓進針部位5～10min。

所有患者每2周復診，根據(jù)瘤體消退情況判斷是否重復注射，注射及復診均由同一位醫(yī)師完成，復診時記錄血管瘤顏色、質(zhì)地的變化，并進行彩色多普勒超聲檢測。觀察治療過程中可能出現(xiàn)的藥物副作用及其眼前節(jié)情況、體重是否有變化、局部色素沉著、發(fā)熱、皮疹、皮膚松弛等。根據(jù)病變大小及恢復情況，本組患者注射次數(shù)為2～6次。停止治療后1周、1個月、3個月、半年進行復查。隨診時間3～8個月，平均（5.35±0.27）個月。

1.3 療效判斷標準：根據(jù)治療前后血管瘤外觀和容積變化情況分為以下四個等級。①無效：瘤體無縮小或持續(xù)增大，超聲血流信號無改變或較前有增強；②好轉(zhuǎn)：瘤體縮小或閉塞<2/3；顏色變淺、皮膚有硬結(jié)，超聲血流信號明顯減弱；③基本治愈：瘤體縮小或閉塞>80%，皮膚色澤接近正常或有輕度色素沉著、硬結(jié)偶見，無功能障礙，超聲血流信號局限；④治愈：瘤體完全消失或全部閉塞，皮膚色澤正常、無硬結(jié)，無功能障礙，超聲血流信號消失或僅見少量異常血流信號但隨診無復發(fā)。好轉(zhuǎn)、基本治愈、治愈均認為有效[8-11]。

1.4 統(tǒng)計學分析：使用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均值±標準差表示，行配對t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本組共23例患者，總有效率100.0%，其中治愈率為47.8%（11/23），基本治愈26.1%（6/23），好轉(zhuǎn)26.1%（6/23）。平均治療次數(shù)2次，治療前體積為（3.58±0.24）cm3，治療后為（0.60±0.16）cm3，差異有統(tǒng)計學意義（t=14.010，P=0.016）。

一過性體溫升高2例，均為38℃以下，經(jīng)對癥處理24h內(nèi)得到控制；局部色素沉著3例，注射藥物后局部有不同程度腫脹者10例，約占43.5%。未出現(xiàn)明顯皮疹、紅斑、肺間質(zhì)纖維化等病例。典型病例見圖1～2。

3 討論

血管瘤是常見的先天性良性腫瘤，其總體發(fā)病率約8%～12%，大多位于口腔頜面部[12]，一般在出生后4周左右進入快速增殖期，約持續(xù)6個月，大約于1歲末逐漸進入消退期；但通常消退期較長，約35%～50%的患兒在學齡期仍留有病損[13]，自發(fā)性消退的病例，15%存在皮膚色素沉著或減退、毛細血管擴張、萎縮、皮膚皺褶或凹陷等。發(fā)生于眼瞼眶周的血管瘤能從多方面影響患兒的健康，快速增殖期血管瘤因其體積不斷增長，可嚴重影響患兒的美容及局部功能，尤其是位于上眼瞼者可隨瘤體的不斷增大而導致機械性上瞼下垂，嚴重者可形成斜視、弱視及散光等，部分可發(fā)生破潰，甚至繼發(fā)感染最終形成明顯的瘢痕，甚至畸形[6]；由于功能損害、容貌毀損性風險及其引發(fā)的各種心理問題；眼周的血管瘤在診療指南中被列入高風險等級[14]。所以對發(fā)生于該部位的血管瘤早期進行積極有效的治療是有必要的。目前臨床上針對性的治療方法有很多，主要有局部冷凍、手術治療、激素局部注射、口服藥物、放射及激光治療等方法。雖然上述方法在臨床上都取得了肯定的治療效果，但均存在一定的治療副作用及并發(fā)癥[15-18]。冷凍治療因難以掌握深度及強度易致局部瘢痕，手術可遺留手術瘢痕，尤其是眼周冷凍或手術后可致局部畸形及功能障礙；激素治療因有局部及全身副作用而在劑量及時間上受限制，且很難治愈；同位素放射在血管瘤治療中弊大于利已有共識，已逐漸被淘汰；激光不能從根本上治療血管瘤，且容易產(chǎn)生瘢痕。

博來霉素（Bleomycin，BLM）是從輪枝鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到一種氨基糖肽類天然產(chǎn)物，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十余種博來霉素的天然組分，現(xiàn)有博來霉素的主要成分為BLM A2（55%～70%）和BLM B2（25%～32%）；博來霉素與核酸堿基可以部分插入的方式結(jié)合，通過靜電吸附作用，使博來霉素對DNA的結(jié)合更加穩(wěn)定，引發(fā)DNA降解、斷鏈，干擾腫瘤細胞DNA的復制，從而抑制其DNA合成[19-21]。目前以BLM A2、BLM B2為主要成分的博來霉素在國內(nèi)主要和其他藥物聯(lián)合使用以治療各種癌癥，在血管瘤的治療方面該類報道偶見，但具體成分不詳。目前研究已證實平陽霉素成分為BLM A5，同BLM A2與BLM B2這些組分的結(jié)構(gòu)之間僅在其氨基取代側(cè)鏈上有所差別，所以認為在血管瘤治療中，以BLM A2、BLM B2為主要成分的博來霉素可以發(fā)揮其對血管內(nèi)皮細胞強烈的抑制作用，瘤體內(nèi)局部注射后，高濃度的藥物可抑制內(nèi)皮細胞的增殖，并引起竇腔內(nèi)的內(nèi)皮細胞萎縮、變性或凋亡[22]，同時促進血小板局部黏附，導致血栓形成，最終使瘤體閉塞和纖維化，從而消除瘤腔，促進血管瘤的消退。

地塞米松是一種十分常用的皮質(zhì)類固醇激素，具有較強的抗炎、免疫抑制及非特異性抑制新生血管生成等作用，并可有效地減少內(nèi)源性致熱原的分泌及抑制內(nèi)皮細胞DNA的合成。二者聯(lián)合使用，療效疊加，減少了局部炎癥反應，降低了博來霉素的全身副作用。

在有關平陽霉素的類似研究中有報道[6]：外觀上幾乎看不出來甚至觸診已經(jīng)摸不到任何腫塊的病例經(jīng)彩色多普勒超聲檢測仍然會報告一定大小的腫瘤存在；筆者在觀察中也發(fā)現(xiàn)同樣現(xiàn)象。故研究中將B超血流信號分級納入療效標準[9]，按其血流信號無改變、血流信號明顯減弱、血流信號局限、血流信號消失或僅見少量異常血流信號但隨診無復發(fā)，來指導分級；通過目前觀察認為將血流信號消失或僅見少量異常血流信號但隨診無復發(fā)認定為治愈是可行的，當然還需進一步延長隨診時間。

通過該研究筆者認為BLM A2、BLM B2為主要成分的博來霉素聯(lián)合地塞米松治療血管瘤可取得同平陽霉素聯(lián)合地塞米松相同的效果；且創(chuàng)傷較小、可重復治療、安全性較高，恢復快，不良反應少。本組23例均治療有效，隨診3～8個月，目前無復發(fā)病例，治療效果較滿意，本組患者未出現(xiàn)高熱、肺間質(zhì)纖維化等嚴重并發(fā)癥，出現(xiàn)較多的為局部腫脹反應，均通過局部消毒、濕敷等對癥處理后于3～5d內(nèi)好轉(zhuǎn)。參照說明書該藥物治療的總量控制一般為300～400USP，相當于30～40萬博來霉素單位，目前應用劑量遠低于總量。

總之，博來霉素BLM A2、BLM B2可以用作血管瘤治療的有效治療藥物，并發(fā)癥較少，可重復性高。但具體應用中是否會出現(xiàn)眼部的一些相關并發(fā)癥、不良反應，需進一步在治療及隨訪中觀察。目前仍需進一步擴大樣本，延長隨診時間，在用藥劑量的有效性及安全性方面加強觀察，制定更完善的治療流程。

[參考文獻]

[1]Powell J，Blouin MM，David M，et al. Bleeding in congenital hemangiomas：crusting as a clinical predictive sign and usefulness of tranexamic acid[J].Pediatr Dermator，2012，29（2）：182-185.

[2]Jochen R?ssler.Other medical treatments for infantile hemangioma and congenital vascular tumors[J]Hemangiomas and Vascular Malformations，2015：103-107.

[3]Sethuraman G，Yenamandra VK，Gupta V.Management of infantile hemangiomas：current trends[J].J Cutan Aesthet Surg，2014，7（2）：75-85.

[4]王健民.平陽霉素地塞米松聯(lián)合應用治療頜面部血管瘤[J].中國美容醫(yī)學，2002，11（5）：427-428.DOI：10.3969/j.issn.1008-6455.2002.05.008.

[5]徐惠琴，章躍濱，熊起星.平陽霉素聯(lián)合地塞米松瘤內(nèi)注射治療嬰幼兒體表血管瘤45例分析[J].全科醫(yī)學臨床與教育，2014，12（1）：70-

71.DOI：10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2014.01.046.

[6]崔燕輝，吳倩，白大勇，等.平陽霉素聯(lián)合地塞米松局部注射治療兒童眼瞼眶周血管瘤的臨床觀察[J].中國斜視與小兒眼科雜志，2013，21（3）：14-18. DOI：10.3969/j.issn.1005-328X.2013.03.004.

[7]劉洪泉，張靜，祁智勤.平陽霉素地塞米松聯(lián)合瘤體注射治療頜面部血管瘤[J].中國美容醫(yī)學，2009，18（1）：84-85.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.2009.01.055.

[8]鄭家偉.口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南（草案）[J].中華口腔醫(yī)學雜志，2005，40（3）：185-186.DOI：10.3760/j.issn：1002-0098.2005.03.003.

[9]趙紅，宋國祥.彩色多譜勒對嬰兒型血管瘤的診斷及評價療效[J]中國實用眼科雜志，2000，18（3）：486-487，513. DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-4443.2000.08.016.

[10]孫杰，黃海峰，胡君，等.聚桂醇硬化劑聯(lián)合長脈沖1 064nm Nd：YAG激光治療嬰幼兒混合型血管瘤療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2015，24（2）：40-42.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.000142.

[11]譚海松，王緒凱.口腔頜面部血管瘤治療方法的研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2012，21（12）：75-76.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.2012.18.883.

[12]張莉，陳涌，依光叫.口服普萘洛爾治療40例面頸部嬰幼兒血管瘤的臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學，2014，23（14）：1177-1180.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.2014.14.032.

[13]鄭家偉，王延安，周國瑜，等.頭頸部血管瘤治療適應證的探討[J].上?？谇会t(yī)學雜志，2007，16（4）：337-342.DOI：10.3969/j.issn.1006-7248.

2007.04.001.

[14]中華醫(yī)學會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學組.血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南（2016版）[J].組織工程與重建外科，2016，12（2）：63-93，97. DOI：10.3969/j.issn.1673-0364.2016.02.001.

[15]丁瑩，宋國祥，信惠敏，等.52例嬰兒型眼部血管瘤的臨床觀察[J].中華眼科雜志，2001，37（1）：70.DOI：10.3760/j：issn：0412-4081.2001.01.024

[16]馬挺，朱斌良，吳潔，等.眼瞼再造治療眼瞼缺損及疤痕性眼瞼退縮31例[J].國際眼科雜志，2003，3（4）：139-140.DOI：10.3969/j.issn.1672-5123.

2003.04.052.

[17]孫超鋒，郭波，揚琴，等.B超引導下無水酒精結(jié)合平陽霉素治療體表血管瘤療效分析[J].中國美容醫(yī)學，2009，18（1）：68-70.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.001203.

[18]汪城河，蘇振民，林文雄，等.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的并發(fā)癥分析[J].中國美容醫(yī)學，2016，25（1）：54-56.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.000964.

[19]常培葉，趙烏云，郄燕，等.同位素32P膠體與博來霉素治療海綿狀血管瘤的對比研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學學報，2018，40（2）：114-116.DOI：10.16343/j.cnki.issn.2095-512x.2018.02.005.

[20]渠海英，周羅，王茜.博來霉素治療頜面部海綿狀血管瘤臨床分析及護理體會[J].全科口腔醫(yī)學電子雜志，2017，4（10）：61-62.DOI：10.16269/j.cnki.cn11-9337/r.2017.10.034.

[21]謝新宇，王晶珂，鄧佩佩，等.抗腫瘤抗生素博來霉素的研究進展[J].煤炭與化工，2016，39（3）：76-78.DOI：10.19286/j.cnki.cci.2016.03.023.

[22]伍尚敏，蘇曉三，洪曉婭，等.地塞米松、平陽霉素對血管瘤內(nèi)皮細胞的作用[J].中國美容醫(yī)學，2015，24（1）：30-34.DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.000169.

[收稿日期]2018-09-07 [修回日期]2018-10-16

編輯/朱婉蓉

本文引用格式：劉杉，史俊虎，楊儉偉，等.博來霉素聯(lián)合地塞米松治療兒童眼瞼眶周血管瘤的療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（1）：9-11.