薛玲娜，張惠勇，鹿振輝，馬子風(fēng)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科,上海 200032)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞(如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，常伴有可逆性氣流受限、氣道高反應(yīng)性(airway hyperreactivity，AHR)。肥胖是全球性的公共衛(wèi)生問題之一，由體內(nèi)脂肪過多沉積引起的代謝疾病。研究表明，肥胖與哮喘存在一定相關(guān)性[1]。美國每年有約25萬新發(fā)哮喘患者與肥胖相關(guān)[2]。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議指南提出了一種新的哮喘分型——肥胖型哮喘，該型患者臨床表現(xiàn)重、對常規(guī)哮喘治療藥物反應(yīng)差、病情控制不理想、生活質(zhì)量低下[3]。深入探討肥胖型哮喘的發(fā)病機制，對尋找有效的防治方法具有重要的意義?，F(xiàn)就肥胖型哮喘發(fā)病機制的研究進展予以綜述，以期為臨床防治提供參考。

1 生理機制

肥胖型哮喘的發(fā)病機制十分復(fù)雜。生理學(xué)研究表明，在無氣道炎癥情況下，肥胖可影響呼吸動力學(xué)，改變正常的肺功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難等癥狀。正常情況下，空氣隨胸膜腔內(nèi)的負壓梯度進入肺部，但由于肥胖患者脂肪在胸腹腔內(nèi)堆積，腹內(nèi)和胸膜壓力增加，導(dǎo)致呼吸時膈肌向下運動和胸壁向外運動受限，呼吸模式的改變進一步引起補呼氣量、功能殘氣量的顯著減少[4]。功能殘氣量的降低與肥胖程度成正比，超重、輕度肥胖和嚴重肥胖的無哮喘者功能殘氣量分別降低10%、22%和33%[5]。部分研究認為，肥胖與第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量、肺順應(yīng)性、肺容積、氣道口徑等有關(guān)，可能是體內(nèi)過多的脂肪組織壓迫胸腔，脂肪堆積在胸壁，肺血容量的增加，導(dǎo)致氣流減少及肺順應(yīng)性降低[6-8]。肥胖者在接近閉合容積時，呼吸潮氣量低，也可能是造成呼吸困難的原因之一[9]。此外，肥胖者肺容積(尤其是功能殘氣量、補呼氣量)的減少與氣道口徑相關(guān)，隨著肥胖時間的延長，平滑肌功能受到影響，進一步增加了氣道抵抗和AHR，但僅從肺生理學(xué)角度尚不能解釋肥胖與AHR、哮喘發(fā)生率、控制情況的關(guān)系[10]。King等[11]研究表明，氣道口徑隨體重增加逐漸縮小，但未發(fā)現(xiàn)AHR、哮喘發(fā)生改變。

2 炎癥機制

肥胖是一種炎癥疾病[12]。與典型炎癥不同，肥胖屬于輕度慢性系統(tǒng)性非感染性炎癥，主要特征為循環(huán)中促炎因子的輕度升高，臨床表現(xiàn)無明顯炎癥癥狀。炎癥反應(yīng)可能影響肺功能，從而加重哮喘。Jesus等[13]對925例不同嚴重程度哮喘患者的分析研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖者相比，肥胖者的哮喘癥狀較重、肺功能較差、炎癥水平高。

巨噬細胞在肥胖型哮喘的發(fā)病機制中起重要作用。在肺及呼吸道細胞中，巨噬細胞約占7%，而肺泡灌洗液中85%～90%為巨噬細胞[14]。對小鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，肺巨噬細胞減少可導(dǎo)致機體清除病原體的能力減弱，引起炎癥加重[15]。巨噬細胞存在兩種不同狀態(tài)，M1型起促炎作用，主要分泌相關(guān)促炎細胞因子；M2型有抗炎作用，主要通過表達白細胞介素(interleukin，IL)-10、IL-1受體拮抗劑和精氨酸1等抑制炎癥并參與組織修復(fù)過程[16]。在正常肺組織中，M1型與M2型可共存，以維持機體的平衡[17]。在正常脂肪組織中，免疫細胞通常由CD4+T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、M2型巨噬細胞等組成，具有調(diào)節(jié)熱量產(chǎn)生、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)脂肪代謝等作用。但對于肥胖患者，肥大的脂肪細胞及其分泌的細胞因子導(dǎo)致由M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐訫1型巨噬細胞占主導(dǎo)，原先的Th2型輔助細胞偏移為以Th1、Th17、CD8+T細胞為主[18]。Tashiro等[19]對高脂飲食小鼠肥胖模型的研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食肥胖小鼠肺及肺泡中巨噬細胞數(shù)量明顯增加，中性粒細胞及嗜酸粒細胞的數(shù)量也有所增加；此外，肺泡灌洗液中Th1型細胞因子和γ干擾素均明顯升高。肥胖還可引起一系列細胞表達的增加，如促炎細胞(巨噬細胞)、細胞因子[IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)]、整合素(CD11b、CD11c)以及其他代謝內(nèi)毒素和脂肪因子等，最終導(dǎo)致具有抗炎作用的M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)化為具有促炎作用的M1型巨噬細胞；此外，上述細胞因子還可激活核因子κB通路，誘導(dǎo)IL-6、TNF-α等促炎因子過度表達[20]。長期營養(yǎng)過剩導(dǎo)致肥胖者脂肪組織的肥大、血管化、缺氧和壞死，使巨噬細胞浸潤在脂肪組織及周圍壞死組織中，并產(chǎn)生多種促炎細胞因子[21]。脂肪組織釋放的炎癥因子通過循環(huán)系統(tǒng)到達肺，引起氣道炎癥及AHR。

由Th17細胞產(chǎn)生的IL-17可能通過激活促分裂原活化的蛋白激酶或核因子κB通路使IL-6、TNF-α、IL-8等炎癥因子釋放[22]。有研究表明，氣道中性粒細胞增多是肥胖型哮喘的特征，而肺中性粒細胞聚集與Th17細胞釋放IL-17、IL-6、TNF-α有關(guān)[23-24]。此外，肥胖者Th1細胞可分泌IL-2、IL-3、TNF-α和γ干擾素等細胞因子，Umetsu[25]在肥胖型哮喘患者痰中發(fā)現(xiàn)大量中性粒細胞，而嗜酸粒細胞較少，提示肥胖型哮喘可能與過敏原無關(guān)。除上述免疫應(yīng)答機制外，固有淋巴細胞也參與肥胖型哮喘的發(fā)病。有研究表明，肥胖的高脂狀態(tài)會誘發(fā)小鼠體內(nèi)巨噬細胞炎性，導(dǎo)致巨噬細胞分泌IL-1β，誘導(dǎo)3型固有淋巴樣細胞活化分泌IL-17，以誘發(fā)AHR及氣道炎癥，這是肥胖型哮喘發(fā)病的關(guān)鍵機制[26]。有報道稱，2型固有淋巴樣細胞會促進AHR和氣道炎癥[27]。近年來研究表明，2型固有淋巴樣細胞在修復(fù)氣道上皮、代謝調(diào)節(jié)、將肺中白色脂肪轉(zhuǎn)化成米色脂肪中起重要作用[28]。肥胖型哮喘患者體內(nèi)可能缺乏具有保護作用的2型固有淋巴樣細胞，而由3型固有淋巴樣細胞取代。Hubler和Kennedy[29]通過觀察飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型的肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)，3型固有淋巴樣細胞、Th17細胞和其細胞因子IL-17可能與AHR相關(guān)。

綜上所述，巨噬細胞、中性粒細胞、固有淋巴樣細胞、Th1和Th17細胞分泌多種細胞因子及趨化因子作用于支氣管平滑肌，最終導(dǎo)致氣管狹窄、氣道重塑、黏液分泌增多、AHR、肺功能下降等一系列哮喘癥狀。

3 脂肪細胞因子

脂肪組織被認為是內(nèi)分泌器官，可分泌瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等，對肺及支氣管均有影響[30-31]。有研究發(fā)現(xiàn)，青少年肥胖者瘦素水平高，而FEV1、用力肺活量、FEV1/用力肺活量低；成人肥胖者瘦素水平與AHR相關(guān)[32-33]。在成人肥胖型哮喘患者中，內(nèi)臟脂肪組織的巨噬細胞浸潤增多，血清瘦素水平升高，而這些指標在減肥手術(shù)后可降至正常[33]。過多瘦素可能促進IL-6、TNF-α、γ干擾素等促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，其中TNF-α和γ干擾素與哮喘AHR有關(guān)。此外，瘦素可能抑制調(diào)節(jié)性T細胞的增殖及細胞功能，從而導(dǎo)致Th1/Th2細胞調(diào)節(jié)失衡[34]。瘦素通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1、促分裂原活化的蛋白激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路使Th2型細胞、2型固有淋巴樣細胞增殖、活化，進一步產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13。IL-4可促進IgE的產(chǎn)生，并活化肥大細胞；IL-5可使嗜酸粒細胞聚集；IL-13可直接作用于杯狀細胞，引起氣道黏液分泌、氣道重塑和AHR[35]。因此，瘦素被認為是一種促炎因子，但目前尚無證據(jù)說明瘦素是導(dǎo)致肥胖型哮喘的直接原因。

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的多肽激素，可調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等多種代謝過程，具有增強機體免疫力和抗炎的作用[36]。脂聯(lián)素能阻斷核因子κB通路或抑制TNF-α、IL-6等促炎因子分泌，誘導(dǎo)IL-10和IL-1受體拮抗劑等抗炎因子的活化[37]。肥胖者脂聯(lián)素水平低，且過多的促炎因子會限制脂聯(lián)素的分泌，可能導(dǎo)致體內(nèi)抗炎作用減弱，為哮喘的發(fā)生發(fā)展提供有利的免疫環(huán)境[12]。對患有肺部疾病的肥胖小鼠模型的實驗研究表明，脂聯(lián)素可減輕AHR并保護肥胖小鼠肺部[38]。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖哮喘小鼠的脂聯(lián)素水平低，而支氣管血管周圍、支氣管肺泡灌洗液的嗜酸粒細胞浸潤增多，提示脂聯(lián)素與肥胖型哮喘相關(guān)的肺部炎癥呈負相關(guān)[39]。此外，Medoff等[40]研究表明，脂聯(lián)素缺乏小鼠的肺趨化因子水平升高，導(dǎo)致氣道中嗜酸粒細胞和單核細胞浸潤增多?？梢?，動物實驗中脂聯(lián)素與肥胖型哮喘存在相關(guān)性，但臨床試驗結(jié)果仍有爭議。對成人哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，瘦型哮喘與肥胖型哮喘的脂聯(lián)素水平無差異[41]。另有研究表明，無代謝綜合征的絕經(jīng)后女性的瘦素水平升高、脂聯(lián)素水平降低，與絕經(jīng)后女性的高哮喘發(fā)病率相關(guān)[42]。此外，低脂聯(lián)素血癥在預(yù)測女性哮喘發(fā)病風(fēng)險方面較體質(zhì)指數(shù)更有意義[43]。

抵抗素是脂肪組織產(chǎn)生的另一種促炎激素，肥胖者體內(nèi)抵抗素水平升高[44]。抵抗素可降低胰島素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，故命名為抵抗素[45]。抵抗素可激活核因子κB通路，并產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子；同時，這些促炎因子能促進抵抗素的產(chǎn)生，它們之間相互作用導(dǎo)致氣道炎癥[46]。Al Mutairi等[47]研究發(fā)現(xiàn)，成人哮喘患者血漿抵抗素水平明顯高于健康對照組，急性哮喘和病情較重的患者血漿抵抗素水平較高，抵抗素水平與FEV1占預(yù)計值百分比和FEV1/用力肺活量呈負相關(guān)。超重哮喘患者血清抵抗素和瘦素水平較超重健康者高[48]。抵抗素以及抵抗素/脂聯(lián)素比值高者的肺功能差，可見抵抗素會加重炎癥，與肥胖型哮喘病情加重相關(guān)[31]。

4 基 因

哮喘和肥胖的發(fā)病均存在遺傳因素。有研究發(fā)現(xiàn)，PRKCA、LEP和ADRB3基因與哮喘和體質(zhì)指數(shù)相關(guān)[49-51]。β腎上腺素能受體基因已被證實與肥胖型哮喘有關(guān)，該基因?qū)桓猩窠?jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)均有影響[52]。Ahangari等[53]對小鼠和人體的研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可誘導(dǎo)CH13L1基因的表達，其表達產(chǎn)物與肥胖和哮喘相關(guān)。

表觀遺傳學(xué)是指在不改變DNA序列的情況下，基因功能發(fā)生可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致表型變化，可由環(huán)境改變、飲食攝入等引起。組蛋白修飾是表觀遺傳的調(diào)節(jié)過程之一，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs)協(xié)調(diào)進行，其中，HDACs由11個經(jīng)典亞型(HDAC1～HDAC11)。短鏈脂肪酸是一種經(jīng)典的HDAC抑制劑，可通過抑制核因子κB通路減輕炎癥反應(yīng)[54]。

有研究表明，HDAC9是一種內(nèi)源性脂肪細胞分化負調(diào)控因子，高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪分化受損與HDAC9表達升高有關(guān)。Chatterjee等[55]發(fā)現(xiàn)，小鼠高脂飲食狀態(tài)下，通過基因敲除HDAC9可提高脂肪細胞分化和系統(tǒng)代謝，引起小鼠體重減輕、提高糖耐受和胰島素敏感性，表明HDAC9與肥胖相關(guān)的代謝疾病有關(guān)。在哮喘患者中，HDAC2的減少與糖皮質(zhì)激素治療不敏感有關(guān)[56]。在過敏性氣道疾病的小鼠模型中，通過抑制HDAC9可減少氣道炎癥，高纖維飲食小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，并可減少氣道嗜酸粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞，降低T細胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13、IL-10和γ干擾素水平，減輕氣道高反應(yīng)性[57]。

5 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群對人體起主要的生物屏障和免疫調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)代飲食習(xí)慣的改變導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，肥胖可能引起腸道菌群失調(diào)，細菌多樣性減少，從而影響機體免疫調(diào)節(jié)功能。肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)和腸道菌群紊亂使腸黏膜通透性增加。有研究表明，肥胖型哮喘患者血漿脂多糖升高，可能是高脂飲食導(dǎo)致脂多糖經(jīng)通透性增加的腸黏膜進入血液循環(huán)，脂多糖激活核因子κB通路，產(chǎn)生促炎因子(如TNF-α、IL-6等)作用于肺，最終出現(xiàn)AHR和哮喘加重，高脂飲食可使體內(nèi)短鏈脂肪酸水平下降和腸道菌群失調(diào)[58]。短鏈脂肪酸具有抑制炎癥的作用，可刺激腸上皮細胞的增殖和分化，也可修復(fù)哮喘引起的肺上皮細胞損傷。Trompette等[59]的研究報道，高纖維飲食可改變小鼠腸道和肺部微生物群的組成，腸道微生物對纖維進行代謝，增加循環(huán)中短鏈脂肪酸水平，進一步通過調(diào)控調(diào)節(jié)性T細胞的分化和活化塑造肺部的免疫環(huán)境，從而抑制過敏性炎癥的發(fā)生和小鼠體重的增加。

6 其 他

人體內(nèi)中性粒細胞、巨噬細胞等經(jīng)一定刺激后可產(chǎn)生一氧化氮，并可存在于氣管和肺中。一氧化氮對哮喘有雙重作用，一般可通過舒張支氣管平滑肌來減輕癥狀，但當(dāng)一氧化氮大量合成時，其毒性增加，哮喘癥狀加重。遲發(fā)型肥胖型哮喘的氣道氧化應(yīng)激增加，可能是一氧化氮底物(精氨酸)的生物利用度降低，一氧化氮舒張氣管平滑肌作用減弱所致[60-61]。肥胖與循環(huán)中低維生素D水平有關(guān)[62]。孕婦產(chǎn)前維生素D缺乏與后代發(fā)生肥胖相關(guān)，產(chǎn)前可通過補充維生素D來降低3歲內(nèi)兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險[63]。Zhang等[64]的研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖非哮喘對照組小鼠相比，肥胖組和哮喘組小鼠的維生素D水平較低，而肥胖型哮喘組維生素D水平最低，表明維生素D與過敏、炎癥存在一定關(guān)系。但目前維生素D對肥胖型哮喘的具體作用尚不清楚。

7 小 結(jié)

肥胖增加哮喘的患病風(fēng)險，使哮喘難以控制。肥胖型哮喘是全球性的健康問題之一，其臨床癥狀重、對糖皮質(zhì)激素治療效應(yīng)差，目前尚缺乏有效的治療方案。對肥胖型哮喘發(fā)病機制，包括生理機制、炎癥反應(yīng)、脂肪因子、腸道菌群失調(diào)、基因等的認識，有助于開展臨床試驗，尋找表型哮喘靶向性治療的優(yōu)化方案。減肥可作為預(yù)防和治療肥胖型哮喘的重要手段之一，脂肪細胞因子受體激動劑或抑制劑有望成為新一類抗哮喘藥物。未來應(yīng)致力于尋找識別對應(yīng)的表型生物標志物，以便尋求有效干預(yù)肥胖型哮喘患者生活方式的方法。