王 盼，張靜萍

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染性疾病科，沈陽 110001)

腦組織受頭皮、顱骨、腦膜、血腦屏障多重保護，其中血腦屏障限制大分子物質(zhì)通過，故正常情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染率低。但腦脊液缺少補體及抗體，吞噬細胞較少，又是良好的培養(yǎng)基，顱腦外傷或手術(shù)等操作導(dǎo)致屏障破壞使感染風(fēng)險增大。顱腦術(shù)后發(fā)生手術(shù)部位感染分為切口感染、器官感染、腔隙感染，后者主要是包括腦膜炎、腦室炎、腦膿腫、硬膜下和硬膜外膿腫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1]。一般手術(shù)后30 d內(nèi)以及體內(nèi)植入人工材料/裝置術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的感染，均屬于手術(shù)后感染。國內(nèi)外相關(guān)報道感染率為0.8%～8.9%[2-6]，我國顱腦手術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)生率為2.6%[7]，與國外數(shù)據(jù)略有差異(北美發(fā)生率為2.2%，在歐洲發(fā)生率則高達5.7%)[8]。由于早期獲得病原學(xué)依據(jù)困難、依賴經(jīng)驗性用藥、血腦屏障等因素，患者病死率和致殘率明顯增加，正嚴重威脅患者健康。一旦感染發(fā)生，如何有效控制感染、減少并發(fā)癥的發(fā)生始終受到高度重視，現(xiàn)就中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染預(yù)防及診斷治療的研究進展予以綜述。

1 危險因素

1.1自身相關(guān)因素 高齡、意識障礙、長期住院、基礎(chǔ)疾病等自身相關(guān)因素與術(shù)后恢復(fù)及院感密切相關(guān)。糖尿病患者機體抵抗力降低，對炎癥反應(yīng)及創(chuàng)傷愈合緩慢，高血糖有利于細菌繁殖，使感染風(fēng)險增加5.79倍[4]。格拉斯哥昏迷評分<12分也被證實為顱內(nèi)感染相關(guān)獨立危險因素[2,4]。

1.2住院治療相關(guān)因素

1.2.1手術(shù) 開顱術(shù)后3～7 d是顱內(nèi)感染高發(fā)期[5-6]。幕下手術(shù)多需要顯微鏡，提高手術(shù)精度必然延長手術(shù)時間，增加污染機會。周中清等[9]報道，顯微手術(shù)的顱內(nèi)感染率為5.1%(28/546)，非顯微手術(shù)的顱內(nèi)感染率為2.0%(9/445)。唐莎等[10]曾對432例手術(shù)后感染進行臨床分析，手術(shù)時間≤4 h顱內(nèi)感染率為6.9%，而>4 h則感染率升至21.32%。顱腦開放性外傷，污染傷口增加病原菌侵入機體的風(fēng)險。清潔的手術(shù)切口通常很少感染，常與遺留的頭皮縫線、手術(shù)去骨瓣減壓時帽狀腱膜手術(shù)縫合不良相關(guān)，此時易出現(xiàn)腦脊液漏，腦脊液漏患者顱內(nèi)感染風(fēng)險增高[11]。

1.2.2侵入性操作 侵入性操作可破壞正常的防御屏障，神經(jīng)外科置管(導(dǎo)尿管、有創(chuàng)呼吸機輔助通氣)>28 d，醫(yī)院感染發(fā)生率達100%。腦室外引流及腰大池引流感染的發(fā)生與留置時間相關(guān)，7 d時腦室外引流、腰大池引流相關(guān)性腦膜炎感染率增加分別為15.6倍及17.3倍；腦室外引流前12 d引流感染率逐漸增加，腰大池引流前13 d引流感染率逐漸增加，之后達相對穩(wěn)定狀態(tài)[4]，這與外國報道的11 d相近[12]。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)腦室外引流、腰大池引流及顱腦手術(shù)評估腦膜炎發(fā)展具有較強的預(yù)測能力。

1.2.3藥物使用 圍術(shù)期抗生素及腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用仍存在爭議。研究報道預(yù)防性使用抗生素是防止腦膜炎的保護因子，能有效降低手術(shù)切口感染率[13-14]。Tenenbaum等[15]證實，腎上腺皮質(zhì)激素(地塞米松)通過阻止緊密連接蛋白重組和降解來改善屏障功能，圍術(shù)期使用皮質(zhì)激素可能是術(shù)后腦膜炎的保護因素。但有前瞻性研究表示，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用增加了術(shù)后腦膜炎的發(fā)生風(fēng)險[16]，大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用被認為是感染的危險因素[17]，腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用對顱內(nèi)感染的影響仍需要大樣本前瞻性研究來確定。

1.2.4術(shù)后管理 醫(yī)院環(huán)境中的細菌檢測率很高，主要細菌包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、非發(fā)酵菌(主要為鮑曼不動桿菌)。大約30%的普通成人皮膚、呼吸道等部位存在致命性的葡萄球菌；不動桿菌在健康人群中定植率>40%，而在住院患者中定植率為75%[18]。加強醫(yī)護人員手衛(wèi)生及病房的清潔消毒對預(yù)防感染的暴發(fā)流行至關(guān)重要。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床診斷思路

顱內(nèi)感染常發(fā)生在治療過程中，由于激素與抗菌藥物的應(yīng)用致使疾病的自然發(fā)生過程被干擾，故臨床表現(xiàn)多不典型，診斷更依賴于臨床癥狀、體征及實驗室檢查。手術(shù)切口感染時切口紅腫、疼痛、滲液、腦脊液漏；腦膜炎、腦室炎患者主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、神志改變、腦膜刺激征陽性；腦膿腫、硬膜下/外膿腫起病多隱匿，首發(fā)癥狀可為癲癇發(fā)作[19]，頭痛、淡漠、激動、人格改變等癥狀往往滯后于感染幾天至數(shù)周。

2.1腦脊液細胞學(xué)及生化檢測 正常人腦脊液清澈，感染后肉眼觀渾濁，顱內(nèi)壓可增高，腦脊液白細胞計數(shù)可作為反映細菌載量的指標[20]。細菌感染腦脊液細胞數(shù)>10×106/L，白蛋白水平明顯升高，葡萄糖下降。部分感染后細胞數(shù)不高，可能與抗生素應(yīng)用、感染處于早期(<72 h)相關(guān)。正常人腦脊液中乳酸水平為(1.7±0.9) mmol/L，乳酸水平升高有助診斷細菌性腦室炎和腦膜炎[19]，有Meta分析指出，腦脊液乳酸測定對診斷顱內(nèi)感染靈敏度及特異度分別為92%、88%[21]。

2.2涂片及培養(yǎng) 病原學(xué)診斷是顱內(nèi)感染診斷的金標準，傳統(tǒng)的細菌革蘭染色及培養(yǎng)是最直接的證據(jù)。墨汁染色診斷隱球菌腦膜炎靈敏度為95%，準確度為98%,特異度為100%,隱球菌莢膜多糖抗原檢測是一種新型診斷方法，可以顯著提高診斷的特異度。需氧菌、厭氧菌和兼性菌感染可通過體外培養(yǎng)加生化鑒定予以診斷。但實際臨床上仍存在很高假陰性結(jié)果，這與抗生素預(yù)防性應(yīng)用、腦脊液細菌含量低、標本采集及送檢不規(guī)范等相關(guān)[22]。

2.3細胞因子及免疫學(xué)標志物 血液中C反應(yīng)蛋白、降鈣素原可作為診斷細菌感染及評價治療效果的標志物，但腦脊液中降鈣素原升高對顱內(nèi)感染診斷幫助不大。肝素結(jié)合蛋白是一種多功能蛋白,屬于中性粒細胞的先天防御系統(tǒng)的一部分，具有殺菌和趨化特性,參與炎癥反應(yīng)和血管滲漏的調(diào)節(jié)。近年來腦脊液細胞因子對細菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期診斷的檢測成為熱點，細菌性顱內(nèi)感染時腦脊液中α干擾素、白細胞介素-6和白細胞介素-8水平顯著升高[23]。腦脊液中免疫球蛋白升高無特異性，抗原有一定的臨床意義，真菌半乳甘露糖測定可檢測出血液或腦脊液曲霉菌抗原，是曲霉菌感染篩選指標之一;真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原定量測定升高，提示真菌感染的可能，但不能區(qū)別菌種，并且假陽性率高，故僅供臨床參考。

2.4基因檢測 隨著分子生物學(xué)及信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，實驗診斷手段也從細胞水平發(fā)展到DNA分子水平。實時聚合酶鏈反應(yīng)是一種分子診斷技術(shù)，能地診斷出病原微生物[22,24]。常規(guī)的聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)僅對特定病原體進行檢測，當(dāng)病原菌未明時，無法逐一探測每種可能的病原菌，亦不能對病原菌進行分類，而限制性酶切片段多態(tài)性分析結(jié)合16S rRNA基因檢測技術(shù)可實現(xiàn)在核酸水平上對細菌進行菌種鑒定[25]。病原高通量基因檢測能快速檢測出致病微生物，但因?qū)嶒灄l件要求高、費用昂貴未廣泛應(yīng)用于臨床。

2.5影像學(xué)檢查 CT及磁共振成像可判斷硬膜外/下及顱內(nèi)膿腫的位置、數(shù)量、大小，而腦膜炎時可無特殊表現(xiàn)或僅顯示腦室擴張、腦膜強化。結(jié)核性腦膜炎在CT和磁共振成像上表現(xiàn)為腦底部腦池模糊，軟腦膜增厚并出現(xiàn)明顯強化；隱球菌病灶多位于基底核和側(cè)腦室旁血管周圍間隙,表現(xiàn)為無強化的囊性病灶或明顯強化的肉芽腫性病。腦膿腫單發(fā)或多發(fā)，CT及磁共振成像表現(xiàn)多樣性，多為近環(huán)形強化，中心為低密度影或高信號。

3 治 療

顱腦術(shù)后感染治療原則除了基礎(chǔ)的支持治療、對癥治療外，還應(yīng)包括有效的病原學(xué)治療。由于血腦屏障的存在和顱內(nèi)淋巴系統(tǒng)的缺如，建議選用易通過血腦屏障以及在腦脊液中藥物濃度較高的具有殺菌作用的抗生素。應(yīng)用甘露醇30 min后通透性相對升高,可選擇此時用藥，建議給予最大藥物劑量及長療程，腦脊液中藥物濃度長期超過最低殺菌濃度是治療成功的關(guān)鍵。炎癥減輕,血腦屏障的通透性也隨之降低,病情稍有好轉(zhuǎn)時不應(yīng)立即對藥物減量。經(jīng)驗性抗生素的選擇需要考慮到當(dāng)?shù)丶毦餍胁W(xué)。低耐藥風(fēng)險可經(jīng)驗性選用苯唑西林+頭孢三代(頭孢曲松、頭孢噻肟)/頭孢四代(頭孢吡肟)，高耐藥風(fēng)險治療方案萬古霉素+頭孢三代/頭孢四代/美羅培南，萬古霉素不敏感或不耐受時可改為利奈唑胺，頭孢類過敏或美羅培南有禁忌證時可改為氨曲南或環(huán)丙沙星。經(jīng)驗性治療大于72 h無效時，考慮調(diào)整治療[17]。重癥及復(fù)雜感染可選擇聯(lián)合抗感染治療，在合理用藥的基礎(chǔ)上擬行個體化治療方案，可選擇鞘內(nèi)注射、腦室內(nèi)給藥，藥物進入腦室后應(yīng)夾閉引流管15～60 min，向顱內(nèi)擴散并提高局部藥物濃度[19]。

3.1革蘭陽性菌治療 最常見的病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌，這與它為皮膚定植菌群及標本污染相關(guān)[19]；其次是金黃色葡萄球菌、腸球菌等。中國細菌耐藥檢測網(wǎng)顯示金黃色葡萄球菌中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為67.6%，凝固酶陰性葡萄球菌中耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌為69.7%，均未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、利奈唑胺耐藥。萬古霉素分子量大，不能透過正常的血腦屏障，單純的靜脈給藥很難達到最低殺菌濃度。術(shù)后或腦膜炎炎癥期血腦屏障開放，藥物透過率無法預(yù)測，可輔助腦室內(nèi)或鞘內(nèi)用藥，使腦脊液中萬古霉素達到有效濃度，更快清除細菌[26]，但鞘內(nèi)注射、腦室注射的毒性和不良反應(yīng)存在爭議，如意識減退，頭痛延長，耳毒性和化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，目前仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)來將這種不良反應(yīng)與特定的萬古霉素腦脊液濃度相關(guān)聯(lián)[27]。美國感染病學(xué)會細菌性腦膜炎指南推薦根據(jù)腦室大小及基于腦室引流量來評估腦室或鞘內(nèi)給藥劑量及頻率[19]，但目前我國藥典上萬古霉素并未給出鞘內(nèi)給藥這一途徑。盡管存在這些挑戰(zhàn)，腦室內(nèi)抗生素應(yīng)用仍然是在對傳統(tǒng)療法無反應(yīng)的嚴重腦膜炎病例中新的治療選擇。耐甲氧西林葡萄球菌感染目標治療為萬古霉素，若出現(xiàn)耐藥或不敏感時可調(diào)整為利奈唑胺。利奈唑胺在腦脊液中的藥物濃度高于最低抑菌濃度，對陽性球菌治療效果良好，若利福平、氨芐西林敏感可據(jù)藥敏給藥[17]。

3.2革蘭陰性菌抗感染治療 革蘭陰性菌感染率逐漸上升，2005—2014年CHINET腦脊液分離菌分布及耐藥性監(jiān)測顯示凝固酶陰性葡萄球菌44.0%(2 350/5 340)，革蘭陰性菌38.5%(2 055/5 340)，其中鮑曼不動桿菌13.6%，肺炎克雷伯菌5.7%[28]。與國外相關(guān)報道革蘭陰性菌主要為不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌相同[2,29-30]，碳青霉烯耐藥腸桿菌科感染也逐漸被報道。亞胺培南及頭孢哌酮舒巴坦對革蘭陰性菌有很好的抗菌作用，但亞胺培南不宜透過血腦屏障且易造成驚厥，而美羅培南血腦屏障穿透強，對中樞及腎毒性低，仍然是多重耐藥革蘭陰性菌顱內(nèi)感染的首選藥。美羅培南每6小時1 g和每8小時2 g的給藥方案提供了比每8小時1 g腦脊液滲透程度更高,較高劑量和較短給藥間隔更有助于清除病原體[31]。鮑曼不動桿菌具有天然多重耐藥及高度獲得性耐藥，對抗生素敏感度普遍較低。2014年CHINET顯示多黏菌素B耐藥率(0.2%)最低，對米諾環(huán)素、頭孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星耐藥率達30%以上，對其他測試抗菌藥物的耐藥率均在50%以上，美羅培南的耐藥率高達70%[28]。替加環(huán)素是米諾環(huán)素的衍生物，體外研究表明替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌有良好的抗菌活性，但FDA適應(yīng)證暫未包括顱內(nèi)感染[32]。常規(guī)劑量的替加環(huán)素雖有一定的腦脊液穿透性，但達不到有效的治療濃度，盡管如此，仍有報道治療成功的病例[33]。多黏菌素被認為是多耐藥革蘭陰性菌的最后一種抗生素，但潛在的腎毒性限制其應(yīng)用，研究報道其發(fā)生率為30%～60%[34-36]。多黏菌素靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥被認為是治療泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染較有效的方法，已有較多的報道[37-38]，被桑福德抗微生物治療指南推薦。單用碳青霉烯類藥物或氨基糖苷類藥物成為疑似多重耐藥鮑曼不動桿菌感染患者經(jīng)驗性治療的參考標準[39-40]，多重耐藥鮑曼不動桿菌菌株的出現(xiàn)表明，這種經(jīng)驗性治療多耐藥病原體感染的方法需要重新評估。邱炳輝等[41]提出MDRAB顱內(nèi)感染基于美羅培南的聯(lián)合治療和XDRAB基于多黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦鈉的治療能提高治愈率。

2005—2014年CHINET腦脊液分離菌分布及耐藥性監(jiān)測顯示產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌的檢出率為53.4%，大腸埃希菌的檢出率為61.7%，對阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南的敏感率仍較高(83.3%～95.9%)[28]。肺炎克雷伯桿菌目標治療美羅培南，也可選用頭孢吡肟；銅綠假單胞菌、大腸埃希菌推薦目標治療頭孢他啶或頭孢吡肟，可選環(huán)丙沙星或美羅培南[17]。碳青霉烯類抗菌藥物對腸桿菌科細菌仍保持最強活性，腸桿菌屬多屬于多重耐藥菌，需聯(lián)合用藥，可選擇三/四代頭孢聯(lián)合氨基糖苷類(阿米卡星、異帕米星)[19]，治療療程建議腦脊液正常后1周或降階梯治療。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶時可用美羅培南或含酶抑制劑的頭孢類抗菌藥聯(lián)合氨基糖苷類，泛耐藥的銅綠假單胞菌可選擇基于多黏菌素的聯(lián)合治療。

3.3真菌治療 醫(yī)院獲得性顱內(nèi)真菌感染相對罕見，有統(tǒng)計顯示顱腦術(shù)后真菌感染率為7.13%(44/617)[7]?，F(xiàn)已知對人體致病的真菌有200余種，而侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌為20余種，新型隱球菌最常見，其次為曲霉菌、念珠菌、毛霉菌等，還有相對少見酵母菌、奴卡菌及組織胞質(zhì)菌。隱球菌及白色念珠菌往往引起彌漫性感染(腦膜炎)，而曲霉多引起膿腫或肉芽腫。2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則指出顱內(nèi)隱球菌病誘導(dǎo)治療宜選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，如無法耐受者可選氟康唑治療；鞏固和維持治療宜選氟康唑。曲霉病宜選伏立康唑，兩性霉素B及其含脂制劑。念珠菌感染初始治療推薦兩性霉素,可加用氟胞嘧啶,起效后建議改為氟康唑作為降階梯治療。必要時可將兩性霉素B溶解后通過腦室植入物通路直接腦室內(nèi)給藥[42]。

4 小 結(jié)

耐藥菌的出現(xiàn)，使得顱內(nèi)感染的診治變得更加復(fù)雜，其歸因病死率可達15%～30%，嚴重影響患者的預(yù)后，因此臨床上應(yīng)遵循預(yù)防為主的原則，采取相應(yīng)的措施將感染風(fēng)險降至最低。例如：術(shù)前30 min應(yīng)用抗生素[5]，使血液中藥物濃度在切開皮膚時達到高峰狀態(tài)；手術(shù)時間>4 h,術(shù)中追加一次抗生素；術(shù)中及術(shù)后換藥、更換引流管嚴格執(zhí)行無菌操作，嚴密縫合防止腦脊液漏，縮短手術(shù)時間；盡量減少各種引流管的放置或縮短置管時間，如需引流可采用經(jīng)皮下隧道式放置腦室引流管或改為腰大池引流。

鮑曼不動桿菌已成為醫(yī)院獲得性感染的主要致病菌，廣譜抗菌藥物上的合理應(yīng)用，是減少和延緩耐藥不動桿菌出現(xiàn)的關(guān)鍵。同時需要注意阻斷其傳播途徑，強化手衛(wèi)生，加強環(huán)境清潔與消毒。對于具有危險因素的易感患者更應(yīng)該密切關(guān)注和預(yù)防性處理，一旦出現(xiàn)感染相關(guān)的癥狀及體征，應(yīng)及時采用綜合治療措施。在明確病原學(xué)同時，掌握醫(yī)院流行病學(xué)及耐藥情況，經(jīng)驗性選擇抗菌藥物，在藥敏結(jié)果回報后選擇合適的時機決定是否調(diào)整為敏感藥物治療，以期降低致殘率和病死率。