沈燕燕 邵毅 吳曉蓉 梅鋒

許多眼內(nèi)疾病和系統(tǒng)性疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變 (diabetic retinopathy，DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、放射性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、腫瘤等可引起黃斑水腫[1]，其中以DR和RVO最常見。類固醇可以降低炎性細(xì)胞因子和生長因子的濃度，并增加血管通透性[2]。局部用類固醇不能達(dá)到眼內(nèi)治療濃度，眼周注射需要經(jīng)常注射。全身給予類固醇可能有效，但需要高劑量并且會產(chǎn)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。玻璃體內(nèi)注射類固醇可提供強(qiáng)大的治療效果，但頻繁注射可導(dǎo)致繼發(fā)性白內(nèi)障和眼壓(intraocular pressure，IOP)升高。重復(fù)注射可增加與注射過程相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。類固醇如曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)在臨床上多用于各種疾病引起的黃斑水腫[3]，玻璃體內(nèi)植入物形式的強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇地塞米松(dexamethasone，DEX)植入物(Ozurdex?)在國外被批準(zhǔn)用于治療與DR、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央

靜脈阻塞和非感染性葡萄膜炎相關(guān)的黃斑水腫[4-5]。氟喹諾酮類0.19 mg植入物(Iluvien?)批準(zhǔn)用于治療糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[6]。因此，針對包括抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療在內(nèi)的其他治療無效或效果不佳的黃斑水腫，緩釋激素植入物可以作為一種新的方法給患者帶來治療希望。除此之外，緩釋激素植入物還可作為治療黃斑水腫的輔助手段。本文對緩釋激素植入物治療黃斑水腫的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為其在國內(nèi)后續(xù)研究和臨床治療提供重要參考。

1 緩釋激素植入物

1.1 TATA是最常用的治療視網(wǎng)膜疾病的類固醇，是一種結(jié)晶類固醇，水溶性極低，并以懸浮液形式注射入玻璃體。3種TA制劑可于玻璃體內(nèi)使用：Kenalog(Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ，美國)、Trivaris(Allergan，Inc)和Triesence(Alcon，F(xiàn)ort Worth，TX，美國)。玻璃體內(nèi)注射TA治療黃斑水腫始于2001年，最初用于治療葡萄膜炎所致黃斑水腫[7]。關(guān)于TA的療效性，Chang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射TA可使視力顯著提高和平均中央黃斑厚度(central macular thickness，CMT)顯著下降(P<0.000 5)，這表明玻璃體內(nèi)注射TA可以改善解剖功能和視敏度。作為激素的眼部不良反應(yīng)，TA與白內(nèi)障進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加和眼壓升高有關(guān)[9]。此外，玻璃體內(nèi)注射TA還可能出現(xiàn)眼內(nèi)炎、假性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜毒性、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜血管阻塞和過敏反應(yīng)等并發(fā)癥[10]。

1.2 DEX植入物DEX植入物是一種類固醇，其效力是TA的5倍[11]。DEX的親脂性低于TA和氟西奈德(fluocinolone acetonide，F(xiàn)A)的親脂性，與小梁網(wǎng)和晶狀體的結(jié)合較少[12]，降低了高眼壓和白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。玻璃體內(nèi)注射的DEX的半衰期為5.5 h，限制了臨床應(yīng)用，為了延長DEX的活性，研發(fā)了玻璃體內(nèi)持續(xù)釋放形式Ozurdex?[13]。

1.3 FAFA是一種有效的類固醇，具有2種經(jīng)批準(zhǔn)的持續(xù)釋放形式，可延長作用時間：Retisert?(Bausch and Lomb，Rochester，NY，美國)和Iluvien?(Alimera Sciences，Alpharetta，GA，美國)。Iluvien?植入物通過玻璃體內(nèi)注射緩慢釋放長達(dá)36個月[14]，用于治療曾接受皮質(zhì)類固醇激素治療，并且IOP臨床上沒有顯著升高的DME患者。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)的3 a數(shù)據(jù)顯示，4.8%的低劑量(0.2 μg·d-1)組和8.1%的高劑量(0.5 μg·d-1)組需要進(jìn)行切口青光眼手術(shù)，幾乎所有有FA植入的有晶狀體眼病患者均患有白內(nèi)障[6]。

2 緩釋激素植入物治療黃斑水腫

2.1 DMEMEAD研究是一項(xiàng)評估地塞米松玻璃體內(nèi)植入物0.70 mg和0.35 mg治療DME的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[4]，研究顯示，DEX種植體0.70 mg、DEX種植體0.35 mg和空白對照組3 a內(nèi)接受治療的平均次數(shù)分別為4.1次、4.4次和3.3次；最佳矯正視力(best corrected vision，BCVA)從基線開始≥15個字母提高的患者百分比分別為22.2%、18.4%和12.0%；中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)基線下降幅度分別為-111.6 μm、-107.9 μm和-41.9 μm；有晶狀體眼中白內(nèi)障相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為67.9%、64.1%和20.4%；高IOP通過藥物治療或觀察后，0.6%DEX植入物0.70 mg組和0.3%DEX植入物0.35 mg組需行小梁切除術(shù)，該試驗(yàn)表明，DEX植入物0.70 mg和0.35 mg可以改善DME患者BCVA，安全性特征與其在總研究人群中的安全性特征相似。Augustin等[15]對MEAD研究結(jié)果進(jìn)行了亞組分析，研究顯示，DEX 0.70 mg可顯著改善接受過激光、玻璃體內(nèi)抗VEGF、玻璃體內(nèi)TA或這些療法組合治療的DME患者的視覺和解剖學(xué)結(jié)果，安全性特征與其在總研究人群中的安全性特征相似。Malclès等[16]研究DEX植入物在實(shí)際環(huán)境DME患者中的有效性和安全性，這項(xiàng)大型病例系列研究顯示，使用Ozurdex?治療DME時，3 a療效良好。玻璃體內(nèi)注射Ozurdex?在現(xiàn)實(shí)生活中治療DME方面具有重要的長期益處。Callanan等[17]評估DEX植入物與雷珠單抗在治療DME患者時BCVA的平均變化，結(jié)果顯示二者均能很好地耐受并改善DME患者的BCVA和解剖功能。Zainab等[18]評估DEX植入物對頑固性DME患者BCVA的療效，結(jié)果顯示6個月的平均隨訪期間使用DEX植入物獲得相較于基線4行或20個字母提高。Singh等[19]評估DEX和FA植入物治療DME的療效和安全性，研究顯示DEX和FA植入物導(dǎo)致峰值CRT和視力(visual acuity，VA)的類似改善，主要區(qū)別在于使用單個FA植入物有長達(dá)36個月的持續(xù)效果持續(xù)時間，DEX植入物通常需要在 6～7個月內(nèi)進(jìn)行再治療，主要不良反應(yīng)包括IOP升高，IOP可以有效控制，并且保持在21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)以下。

2.2 RVOIp等[20]和Scott等[21]首次報(bào)道視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)相關(guān)ME有效治療策略的研究，評估1 mg和4 mg劑量的玻璃體內(nèi)TA的療效和安全性，研究顯示，對于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)相關(guān)的ME，在標(biāo)準(zhǔn)治療(激光治療)和TA治療組之間無視敏度差異，4 mg組IOP升高和白內(nèi)障形成或進(jìn)展不良事件發(fā)生率高于1 mg組。李玉茹[22]研究顯示，小劑量TA(1 mg)玻璃體內(nèi)注射治療RVO黃斑水腫有效，且不增高患者IOP。Capone等[23]評估接受≥2個DEX種植治療的BRVO和CRVO患者的DEX植入物的療效、安全性和再注射間隔，研究顯示：在最初的6次DEX植入后，BCVA和CRT相較于基線顯著改善(P≤0.037)，32.6%的患者出現(xiàn)IOP升高(≥10 mmHg)；其中29.1%的患者使用降IOP藥物治療，1.7%的患者需要切口青光眼手術(shù)。Shasta研究及之后的亞組分析表明，多次DEX植入治療RVO患者，在單一療法和聯(lián)合治療組中，BCVA和CRT的改善通常相似。作為RVO相關(guān)性黃斑水腫的初始治療，使用2個或更多個DEX植入物治療具有良好的安全性和改善的視敏度及解剖結(jié)果，多種植入物沒有出現(xiàn)新的安全問題[24-25]。Yoon等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，以評估DEX植入物對BRVO相關(guān)ME患者的療效，研究顯示間隔≥4個月的玻璃體內(nèi)DEX治療可以快速、顯著改善BRVO相關(guān)ME患者的BCVA和CRT，觀察到的并發(fā)癥包括IOP升高(35%)和新診斷的白內(nèi)障(16%)。Bandello等[27]研究比較了DEX玻璃體內(nèi)植入物與雷珠單抗治療繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑水腫，研究顯示DEX和雷珠單抗改善了BCVA和解剖結(jié)果，與雷珠單抗相比，DEX與IOP升高和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但注射負(fù)荷較低。

2.3 新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性LuceDex研究是首次使用DEX玻璃體內(nèi)注射的研究[28]，比較玻璃體內(nèi)雷珠單抗和DEX聯(lián)合雷珠單抗單藥治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)，連續(xù)4個月后，如果出現(xiàn)病變活動跡象，則在2組中給予雷珠單抗治療。研究顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，通過熒光血管造影檢測到脈絡(luò)膜新生血管膜尺寸減小，同時VA改善，治療頻率降低。與雷珠單抗單藥治療相比，多項(xiàng)研究顯示BCVA和中央黃斑厚度(central macular thickness，CMT)減少沒有長期改善[29-32]；但是，DEX植入在某些情況下允許減少抗VEGF注射的劑量[30-31]。其中，Rezar-Dreindl等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在雷珠單抗治療的患眼中白內(nèi)障手術(shù)的發(fā)生率為9%，在接受2次DEX植入的患眼中為33%。IOP升高發(fā)生率均在15%～42%[30-32]。Todorich等[33]研究顯示，抗VEGF與DEX植入物的聯(lián)合治療是治療耐藥性nAMD的可行替代方案，并且可以減少治療負(fù)擔(dān)。早期使用雙重療法治療可能有益于最大化這些患者的解剖學(xué)和視覺結(jié)果。

2.4 Irvine-Gass綜合征多項(xiàng)研究評估了DEX植入物對Irvine-Gass綜合征(Irvine-Gass syndrome，IGS)的療效，大多數(shù)研究進(jìn)行了為期6個月的隨訪；結(jié)果顯示BCVA顯著改善，CMT明顯降低[34-37]。Episodic研究[38]評估玻璃體內(nèi)DEX植入物治療術(shù)后黃斑水腫的有效性和安全性，包括對一線治療無效的IGS。該研究納入了50例患者，隨訪至少6個月，每月檢測BCVA、黃斑中心凹厚度(central subfield macular thickness,CSMT)和IOP的變化。61.2%患者相較于基線BCVA增加超過15個字母，CSMT在第2個月開始下降，IOP在第1個月達(dá)峰值，IOP為(15.3±4.6)mmHg。EPISODIC后續(xù)研究顯示，在玻璃體內(nèi)注射DEX植入物后第12個月維持BCVA從基線達(dá)到的顯著增加[39]。Ozurdex?對于術(shù)后黃斑水腫尤其是一線治療難以治愈的IGS來說，是一個不錯的選擇。

2.5 Coats病在Coats病中，激光光凝和冷凍療法的消融治療是治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)[40]，在視網(wǎng)膜下液很少或沒有視網(wǎng)膜下液的情況下，光凝固優(yōu)于冷凍治療。抗VEGF和類固醇等玻璃體內(nèi)注射治療可用于改善解剖和視覺功能，特別是結(jié)合消融治療[41]。皮質(zhì)類固醇，包括DEX植入物已被用于減少眼內(nèi)炎癥，收縮毛細(xì)血管壁和抑制細(xì)胞增殖[42-43]，同時具有抗VEGF特性[41]。在Baillif等[44]報(bào)道的個案中，DEX植入改善滲出性視網(wǎng)膜脫離，允許后續(xù)毛細(xì)血管擴(kuò)張血管的激光光凝。在其他情況下，最終的BCVA受到中心凹下纖維化的影響，在治療時存在[41]或長期存在[42]。

2.6 放射性黃斑病變目前有多種用于放射性黃斑病變的治療方法，包括激光光凝術(shù)、PDT、眼周注射TA、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF和DEX植入物，這些研究均證明了在頑固性放射性黃斑水腫的情況下植入物DEX的顯著解剖學(xué)益處，大多數(shù)情況下視力有顯著變化[45-48]。兩項(xiàng)比較研究將DEX與抗VEGF治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)果無差異[46-47]，但DEX治療眼的注射次數(shù)減少[45]。在Bui等[48]研究中IOP增加，可以通過局部降壓治療。這些病例的白內(nèi)障發(fā)展可能是由DEX或放射治療引起的[46-48]。Koc等[49]研究顯示，玻璃體內(nèi)植入DEX可以改善葡萄膜后黑色素瘤立體定向放射治療后黃斑水腫解剖學(xué)功能，僅有1例發(fā)生后囊下白內(nèi)障，所有患者IOP均在正常范圍內(nèi)，無全身不良反應(yīng)。Verma等[50]病例報(bào)道顯示，注射DEX植入物后黃斑缺血區(qū)的大小顯著減小，隨訪時發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障及血管硬化。

2.7 DEX植入物用于視網(wǎng)膜手術(shù)后黃斑水腫DEX植入物也用于繼發(fā)于玻璃體切除手術(shù)的黃斑水腫，用于視網(wǎng)膜前膜或黃斑裂孔或鞏膜扣帶[51-54]。在所有情況下，顯示出解剖學(xué)和功能改善，即使在2例中，由于黃斑水腫復(fù)發(fā)，多次植入進(jìn)行了DEX[52]。此外，使用DEX可以在鞏膜扣手術(shù)后1例中檢測出嚴(yán)重的脈絡(luò)膜炎癥[54]。Hattenbach等[55]評估玻璃體內(nèi)注射DEX植入物治療黃斑褶皺手術(shù)后術(shù)后持續(xù)性黃斑囊樣水腫(macular cystic edema，CME)的療效，結(jié)果顯示平均CRT從519.9 μm顯著降低至392.9 μm(P<0.000 1)，平均BCVA從0.60 logMAR改善到0.43 logMAR(P=0.003)，玻璃體內(nèi)植入DEX是黃斑褶皺手術(shù)后持續(xù)性CME的有效治療選擇。

2.8 視網(wǎng)膜色素變性少數(shù)研究報(bào)道DEX植入在與色素性視網(wǎng)膜炎相關(guān)的黃斑水腫中的應(yīng)用，僅包括少數(shù)幾眼[56-59]。然而，這些研究結(jié)果顯示出解剖和功能改善，DEX植入6個月后黃斑水腫復(fù)發(fā)[56]，在某些情況下還需額外的DEX植入[56-57]。這些研究證實(shí)DEX植入物是安全的，但同時伴有IOP升高，僅1眼IOP高于21 mmHg[57]。Sudhalkar等[60]研究顯示，對于視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)繼發(fā)的頑固性CME患者，玻璃體內(nèi)DEX植入物在矯正距離視力(corrected distance visual acuity，CDVA)和中央子域厚度(central subfield thickness，CST)測量方面提供顯著改善，且未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。Mansour等[61]的回顧性研究納入45眼，約一半眼的BCVA提高了4個月，最受益的眼睛是無晶狀體、類固醇無反應(yīng)、初始CMT大、熒光素染料大量滲漏的患者。

3 展望

3.1 TATA是最早用于玻璃體內(nèi)注射的緩釋激素，目前已被用于多種疾病引起的黃斑水腫[7，20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，TA在治療CRVO黃斑水腫上具有一定的療效性，但安全性較DEX差[62]。但對于需多次抗VEGF治療的黃斑水腫，經(jīng)濟(jì)壓力也是臨床工作中需考慮的因素之一，TA相較于其他緩釋激素是個不錯的選擇，尤其對那些抗VEGF失效的患者而言，但TA的不良反應(yīng)不容忽視。

3.2 DEX除了常見的DME和RVO，上文提及的多項(xiàng)研究顯示：在個案基礎(chǔ)上使用DEX植入物，可以改善許多黃斑水腫患者的預(yù)后。在這些病例中，DEX植入物使CMT隨著BCVA的改善而降低，即使從長期來看，許多眼睛需要重新治療，因?yàn)橛袝rDEX植入物在注射后3個月開始失效。這些病例中有多數(shù)病例用標(biāo)準(zhǔn)治療難以治愈，而DEX植入物是最后的治療選擇。因此，所提供的功能結(jié)果可能會受到DEX種植體使用時間延遲的影響。因此，考慮到許多報(bào)道的黃斑水腫可能難以治療，而且其中一些并不特別常見，了解一種新的治療方法及其對該病臨床病程的影響可能對臨床實(shí)踐有很大的幫助。此外，使用DEX植入物仍然是治療玻璃體切除術(shù)后眼黃斑水腫的唯一方法，因?yàn)槠渌o脈注射藥物，如抗VEGF，由于其藥代動力學(xué)特性而失效。DEX植入物也是無晶狀體眼患者黃斑水腫的一線治療方案[63]。DEX植入物相關(guān)不良事件在臨床擴(kuò)大使用與先前記錄的用于DME、葡萄膜炎和RVO的DEX治療一致[4，5，64]。在作者分析的病例中，有33%的眼在2次DEX植入物后發(fā)生白內(nèi)障，24例發(fā)生IOP升高(>25 mmHg)，32例均采用局部治療?？傊?，DEX植入物可以減少抗VEGF治療的頻率，因此對患者的益處是顯而易見的：接受緊張治療的必要性被消除，同時減少了眼部和全身的不良反應(yīng)。

3.3 FAFA已被證明可用于治療DME，不僅具有良好的耐受性，而且對于反應(yīng)不充分的DME是一種具有成本效益的選擇，在玻璃體切除和非玻璃體切除的眼睛中均有長達(dá)36個月的長期作用時間。對于眼睛對一線治療反應(yīng)不充分的患者(除非有其他禁忌)，應(yīng)將其視為DME的二線治療方案。在抗VEGF治療不可行的情況下，這也是一個有價值的選擇。臨床醫(yī)生可以考慮在使用FA植入前評估“IOP類固醇反應(yīng)性”，以降低患者發(fā)生IOP相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。正在進(jìn)行的研究將有助于進(jìn)一步確定DME患者最可能受益于FA植入物，但這種植入物在治療這種威脅視力的疾病中已經(jīng)有了寶貴的地位。