趙婕，謝健

(1.浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，杭州 310053；2.杭州市第一人民醫(yī)院臨床心理科，杭州 310002)

重度抑郁障礙是最常見的精神疾病之一。抑郁癥的終生患病率影響了約17%的人口[1]，在美國每年花費800億～1000億美元[2]。美國國家科學院醫(yī)學研究所(2011)的報告顯示，美國成年人中至少有1.16億人患有慢性疼痛，相關(guān)的國家經(jīng)濟成本每年560億～6350億美元。因此，抑郁癥和慢性疼痛對患者個體、家庭和整個社會來說代價高昂。同時，慢性疼痛與抑郁癥關(guān)系密切，兩者可互相影響，加重病情，增加治療難度。

慢性疼痛與抑郁高聚集性，提示兩種疾病可能有共同的發(fā)病機制，可能有共同的治療靶點，筆者對不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥在慢性疼痛和抑郁癥中的作用綜述如下。

1 慢性疼痛和抑郁癥相同的神經(jīng)生物學機制

1.1單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 單胺類假說表明，抑郁癥是由于5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡所導(dǎo)致，中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT和NE的減少導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，上述機制也是引起軀體疼痛的原因。產(chǎn)生于周圍的疼痛刺激由初級感覺神經(jīng)元通過脊髓背角運輸，通過上行疼痛通路達到許多大腦結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生疼痛感覺[3]；在脊髓中，起源于腦干的下行纖維抑制疼痛神經(jīng)傳遞，從而減輕疼痛癥狀，下行神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT和NE。5-HT和NE失衡，使其不能發(fā)揮對疼痛的抑制作用，從而產(chǎn)生疼痛癥狀，這就解釋了一些抑郁患者伴有疼痛癥狀。因此，抑郁癥與疼痛有著共同的病理機制，兩者也會有類似的治療。

1.2細胞因子 近年來，發(fā)現(xiàn)細胞因子和中樞系統(tǒng)關(guān)系越來越密切。外周炎癥已被證實會導(dǎo)致疼痛和抑郁[4]。腦細胞中，細胞因子誘導(dǎo)單胺合成、再攝取失調(diào)，致使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)利用度降低[5]，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生?？挂钟羲幹委熡行r，細胞因子降低至正常水平[6]。由此可見，細胞因子是介導(dǎo)慢性疼痛和抑郁癥的潛在的神經(jīng)免疫機制。研究這些神經(jīng)免疫機制，可能發(fā)現(xiàn)有效的藥物靶點，可以在傳統(tǒng)的抗抑郁藥和鎮(zhèn)痛藥之外同時治療這兩種疾病。

1.3腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) BDNF參與額葉皮質(zhì)(PFC)、海馬齒狀回及其受體原肌凝蛋白受體激酶B(TrkB)的信號通路，并且在調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性方面有著重要作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥除了減少額葉皮質(zhì)(PFC)、海馬和抑郁相關(guān)區(qū)域中的BDNF的表達外，還會減少患者血液BDNF水平[8]。很多研究也證實了BDNF在疼痛發(fā)生在中的重要作用。GARRAWAY等[9]發(fā)現(xiàn)，脊髓釋放出來的BDNF可通過原肌凝蛋白受體激酶B(TrkB)構(gòu)成信號通路，激活在脊髓神經(jīng)元中脊髓蛋白C的表達，從而調(diào)節(jié)疼痛的超敏反應(yīng)，從而影響神經(jīng)病理性疼痛的進展。

1.4P物質(zhì) 最初，P物質(zhì)被認為是傳入感覺纖維中的主要神經(jīng)肽。邊緣區(qū)域中P物質(zhì)和神經(jīng)肽-1受體(NK-1R)的存在表明它們還參與情感行為的調(diào)節(jié)和對應(yīng)激的神經(jīng)化學反應(yīng)。在重度抑郁癥中，已經(jīng)證實血清和腦脊液中P物質(zhì)含量升高。實驗研究結(jié)果表明，NK-R1拮抗劑對5-HT和NE系統(tǒng)的作用與抗抑郁藥相似[10]。由此可見P物質(zhì)可介導(dǎo)抑郁和疼痛的發(fā)生，并為指導(dǎo)治療慢性疼痛伴有抑郁患者提供了新的思路。

1.5谷氨酸及其受體亞型 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸及其受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸受體(NNMDAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)與疼痛和抑郁癥的發(fā)生有著密切關(guān)系。在脊髓中，興奮系統(tǒng)活動的增加以及相應(yīng)的抑郁系統(tǒng)減弱都可導(dǎo)致中樞痛覺過敏并最終導(dǎo)致病理學疼痛的加劇[11]。通過阻斷γ-氨基丁酸(GABA)對谷氨酸作用的有效抑制，可以促進谷氨酸的活性。

總之，慢性疼痛與抑郁癥有著很多共同神經(jīng)病理變化。通過研究這些導(dǎo)致抑郁癥和慢性疼痛的共同位點，有助于研發(fā)新的靶向治療藥物。改善患者治療效果。

2 鎮(zhèn)痛藥治療慢性疼痛及其所致抑郁

2.1阿片類藥物 阿片類藥物傳統(tǒng)上與鎮(zhèn)痛有關(guān)。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)及其受體在由單胺神經(jīng)元豐富供應(yīng)的腦區(qū)中被發(fā)現(xiàn)，這些區(qū)域與情緒的表達有關(guān)。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)有μ、δ和κ受體3種受體類型，這些與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)[12]。3種阿片類藥物在大腦的分布不同，對神經(jīng)生理學和行為有不同影響。有研究發(fā)現(xiàn)κ受體的激活具有與δ受體、μ受體相反的中樞神經(jīng)效應(yīng)。

TENORE等[13]研究顯示，μ受體激動劑和κ受體拮抗劑的聯(lián)合效應(yīng)可能會減少煩躁行為的發(fā)生。κ受體參與人體重度抑郁癥的發(fā)生[14]。δ 受體敲除的小鼠抑郁行為增加，表明δ 受體可能成為一個潛在的抗抑郁靶點[15]。

丁丙諾啡是μ受體的部分激動劑，也是κ受體的阻斷劑，并且與δ受體有著良好的親和力。臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量丁丙諾啡治療難治性抑郁癥在第3周可顯著改善抑郁癥狀[16]。CASPANI等[17]在慢性神經(jīng)痛小鼠模型的檢測中發(fā)現(xiàn)，曲馬多可以改善由坐骨神經(jīng)損傷所致的抑郁和焦慮情緒相關(guān)的行為。這說明某些阿片類藥物通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可以起到抗抑郁作用。

阿片類藥物治療疼痛所致抑郁效果明顯，但是由于阿片類藥物的依賴性及其他不良反應(yīng)，包括鎮(zhèn)靜作用、便秘、惡心嘔吐、呼吸抑制等，使其在抗抑郁治療中存在爭議。因此，阿片類藥物在治療慢性疼痛引起的抑郁的廣泛應(yīng)用有待進一步研究。

2.2苯二氮類藥物 苯二氮類藥物已被證實在治療慢性疼痛，包括神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛方面有作用[18]。γ-氨基丁酸A型受體(GABAaR)是苯二氮類在脊髓上的分子靶點，苯二氮類藥物鎮(zhèn)痛機制可能與GABAaR的抗疼痛作用有關(guān)。因為GABAaR，包括α1、α2、α3、 o或α5亞型，也被發(fā)現(xiàn)與情緒管理有關(guān)[19]，表明苯二氮類藥物對慢性疼痛所致抑郁癥有潛在的治療作用。

3 抗抑郁藥治療慢性疼痛

3.1三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥是傳統(tǒng)抗抑郁藥，主要通過非選擇性抑制5-HT和NE的再攝取起到抗抑郁作用；三環(huán)類抗抑郁藥可以降低疼痛感，并用于各種形式的疼痛，如癌癥性疼痛、周圍神經(jīng)性疼痛[20]。研究表明，局部大劑量阿米替林對神經(jīng)疼痛有治療效果[21]。另外，地昔帕明、阿米替林、氟西汀3種抗抑郁藥治療皰疹后神經(jīng)痛效果比較，結(jié)果顯示地昔帕明和阿米替林的耐受性較好，53%～80%患者疼痛減輕[22]。因此，三環(huán)類抗抑郁藥對于治療慢性疼痛有較好的治療作用。

3.2NE和特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA) 米氮平是該類藥物最常見的抗抑郁藥，可以增加健康人群的疼痛耐受性[23]。然而，有關(guān)米氮平在疼痛的有效性的研究有限。在一項開放交叉試驗中，顯示米氮平可能減輕癌癥患者的疼痛[24]。米氮平治療疼痛的作用有待進一步研究。

3.3單胺類再攝取抑制藥 單胺類再攝取抑制藥包括選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRIs)和5-HT、NE再攝取抑制藥(SNRIs)，通過選擇性抑制5-HT 和(或)NE再攝取，增加5-HT 和(或)NE濃度，增強單胺類神經(jīng)傳遞功能，起到抗抑郁效果，并成為一線新型抗抑郁藥物。研究顯示，西酞普蘭可能對疼痛患者有中度鎮(zhèn)痛作用，并且這種鎮(zhèn)痛作用似乎與抑郁癥的變化無關(guān)[25]。度洛西汀是一種SNRI類藥物，已被證明可治療抑郁和慢性疼痛，其鎮(zhèn)痛作用包括對神經(jīng)性疼痛的影響，如糖尿病神經(jīng)病變所致疼痛[26]和慢性肌肉骨骼疼痛的緩解[27]。文拉法辛是一種安全有效的SNRIs藥物，可用于神經(jīng)疼痛的對癥治療[28]。

3.4谷氨酸抗抑郁藥 氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥。氯胺酮對NMDA受體的抑制有助于減少外周和中樞致敏，促進鎮(zhèn)痛。氯胺酮作為鎮(zhèn)痛藥的其他機制包括其對P物質(zhì)的抑制作用[29]。氯胺酮的抗抑郁作用機制目前尚不清楚，但可能與氯胺酮的NMDA拮抗有關(guān)。氯胺酮通過抑制NMDA受體，可增加BDNF和哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)靶蛋白的生成，這兩者都與突觸發(fā)生有關(guān)，這兩種物質(zhì)已被證實，在重度抑郁的患者中減少[30]。

氯胺酮具有快速起效的抗抑郁作用和鎮(zhèn)痛作用，然而，該類藥物有頭暈、視力模糊、頭痛、口干、躁動等不良反應(yīng)。因此，氯胺酮和其他NMDA受體拮抗藥治療慢性疼痛導(dǎo)致的抑郁的安全性和有效性有待進一步研究。

3.5非藥物治療方法 心理因素對慢性疼痛所致抑郁的發(fā)生也有重要作用。認知行為療法(CBT)可以通過這些方法，例如學習節(jié)奏活動，增強適應(yīng)性反應(yīng)，重建認知反應(yīng)和放松技術(shù)等，來緩解慢性疼痛和抑郁癥[31]。同時，有證據(jù)表明針灸治療慢性疼痛和抑郁癥有效，即使在初級保健中也是如此[32]。通常，針灸被用作輔助治療方法，與常規(guī)護理相比，它可以有效減輕抑郁和疼痛[33]。超頻療法[34]、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激[35]和放松技術(shù)可能有助于緩解抑郁癥和疼痛。這些非藥物治療方法不良反應(yīng)少，可以縮短恢復(fù)期，起到輔助治療作用，可為患者提供更多的治療選擇。

4 結(jié)束語

從大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能系統(tǒng)的角度分析，疼痛和抑郁密切相關(guān)，慢性疼痛可能導(dǎo)致抑郁，也可以是抑郁癥的臨床表現(xiàn)。神經(jīng)生物學變化對兩種疾病的發(fā)生有重要影響，提示兩者存在共同的治療方法，進一步研究新型藥物進行靶向治療具有重要意義。