文霄敏，趙 羽，劉衛(wèi)生

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院心內(nèi)科,陜西 延安 716000)

心力衰竭是一種由不同病理和生理機制導(dǎo)致的綜合征，特點是因心功能下降,心排血量絕對或相對減少，以至不能滿足機體的代謝需要[1]。心排血量減少能夠引起肺和其他組織中的液體潴留，導(dǎo)致呼吸困難、水腫、疲勞。心肌梗死、高血壓、主動脈瓣狹窄、心律失常等心血管疾病均可進展為心力衰竭，這些疾病會增加心臟壓力，心臟為了應(yīng)對這種壓力并維持心臟功能而發(fā)生的結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變，即心臟重塑。心力衰竭的診斷和分層目前主要依靠血漿生物標(biāo)志物[以腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)為主]和心臟超聲，其中血漿生物標(biāo)志物的潛在價值更大，更復(fù)雜。美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會的心力衰竭治療指南中介紹了利鈉肽、高敏肌鈣蛋白(high sensitive troponins,hsTn)、半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)、可溶性基質(zhì)裂解素-2(soluble suppression of tumorigenicity-2,sST2)四種生物標(biāo)志物[1-2]。現(xiàn)對心力衰竭新型生物標(biāo)志物的臨床意義進行綜述。

1 利鈉肽類

利鈉肽在快速區(qū)分心力衰竭和非心臟原因的急性呼吸困難方面作用較大，應(yīng)在有急性發(fā)作性呼吸困難的患者中廣泛開展[3]。心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和BNP是利鈉肽的兩種主要類型，心壁應(yīng)激時，心肌細胞產(chǎn)生機械應(yīng)變，促進心房肌細胞、心室肌細胞產(chǎn)生和分泌。ANP和BNP最初的翻譯產(chǎn)物為前體蛋白prepro-ANP(心房利鈉肽前體)和prepro-BNP(腦鈉肽前體)；當(dāng)分泌物進入循環(huán)時，prepro-ANP和prepro-BNP無生物活性的N端片段(NT-proANP和NT-proBNP)被分離，釋放活躍的ANP和BNP[4]。ANP和BNP通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞和代謝從循環(huán)中移除，再通過誘導(dǎo)液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管外腔室，促進鈉離子排泄和減少周圍血管交感神經(jīng)張力來降低周圍血管阻力和血壓。血漿利鈉肽水平廣泛應(yīng)用于疑似心力衰竭患者的診斷中，在評價射血分數(shù)減少的心力衰竭和射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中具有重要價值。但利鈉肽水平受其他疾病、腎功能、年齡、體質(zhì)指數(shù)、藥物等多種因素影響，所以慢性心力衰竭患者在治療期間，利鈉肽水平越低預(yù)后越好的觀點并不適用。除了對心力衰竭患者具有診斷價值，利鈉肽水平還提供預(yù)后信息，并有助于指導(dǎo)治療。

2 纖維化類生物標(biāo)志物

2.1Gal-3 Gal-3是巨噬細胞分泌的可溶性β-半乳糖側(cè)結(jié)合凝集素家族的成員，是廣泛表達于不同細胞類型的一種多功能蛋白[5]。Gal-3與心肌成纖維細胞增殖、纖維形成、組織修復(fù)、炎癥和心室重構(gòu)密切相關(guān)。研究證明，Gal-3在心肌纖維化過程中起主要作用，直接誘導(dǎo)心臟重塑，并可預(yù)測心力衰竭的預(yù)后和改善心力衰竭的危險分層，特別是射血分數(shù)保留的心力衰竭[6]。一項對擴張型心肌病患者進行心肌內(nèi)膜活化組織檢查的研究顯示，心肌細胞中的Gal-3水平與血漿中Gal-3水平并不一致[7]。因此在心力衰竭中觀察到的血漿Gal-3水平的升高可能與心臟中Gal-3的產(chǎn)生有關(guān),但因同時參與腎纖維化,故也可能與其他器官或組織的合成有關(guān)。Grupper等[8]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者在心臟移植后血漿Gal-3水平并未下降，表明腎功能不全、肥胖、肺纖維化等非心臟疾病是這些患者血漿Gal-3水平升高的主要原因。心臟康復(fù)可能有利于降低慢性心力衰竭患者的Gal-3水平。Gal-3雖不是心力衰竭的特異性標(biāo)志物，卻是心臟重構(gòu)和組織纖維化的生物標(biāo)志物和生物靶點，未來Gal-3將會成為研究的靶點。

2.2sST2 腫瘤發(fā)生抑制蛋白(suppression of tumorigenicity-2，ST2)是白細胞介素(interleukin，IL)-1受體家族中的成員，以不溶性和可溶性形式(sST2)存在，表達于心肌細胞，反映心室壁應(yīng)力，且與炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)。ST2有可溶性ST2(sST2)和跨模型ST2(ST2L)兩種亞型，均由心肌細胞和心肌成纖維細胞產(chǎn)生。ST2L與IL-33的相互作用可減輕心肌肥厚和心肌纖維化而發(fā)揮心肌保護作用；相反，sST2從循環(huán)中移除IL-33，促進心肌肥厚、纖維化和心室功能障礙[9]。血漿sST2水平在急、慢性心力衰竭患者中升高，并與心力衰竭的嚴重程度有關(guān)，是一種可靠的預(yù)后標(biāo)志物。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，sST2可以預(yù)測慢性心力衰竭的再入院率、心血管病死亡率和全因死亡率[10]。此外，O′Meara等[11]證明sST2在心力衰竭方面反映出的風(fēng)險不受NT-pro BNP和hsTn的影響，可以在NT-proBNP和hsTn的基礎(chǔ)上增加評估心力衰竭預(yù)后和改善心力衰竭危險分層的價值。Broch等[12]對孤立性心律失常性心肌病患者進行研究發(fā)現(xiàn)sST2與心律失常負荷存在關(guān)聯(lián)?？傊琒T2和sST2是右心室重構(gòu)的潛在生物標(biāo)志物，可能在預(yù)測心臟手術(shù)患者的短期和長期死亡率方面發(fā)揮作用[13]。sST2不受年齡、腎功能、體質(zhì)指數(shù)、利鈉肽、心房顫動、心力衰竭病因、心肌病等的影響，在檢測右心衰竭方面可能比利鈉肽更加特異，應(yīng)在圍手術(shù)期進行研究。

2.3人附睪蛋白4(human epididymitis protein 4,HE4) HE4是乳清酸性蛋白家族的一員，是存在于人類附睪上皮細胞中的一種與精子成熟相關(guān)的分泌性糖蛋白。研究證實，HE4水平與心力衰竭的嚴重程度相關(guān)，并可在多變量模型中預(yù)測預(yù)后[14]。這一結(jié)論已被De Boer等[15]證實,HE4水平在心力衰竭失代償期升高,當(dāng)心力衰竭癥狀緩解后,HE4水平下降,故HE4水平可能成為監(jiān)測心力衰竭治療效果的指標(biāo)。HE4水平較高的患者有明顯的不良臨床表現(xiàn)，這類患者往往年齡較大、紐約心臟病協(xié)會心功能分級更高、并發(fā)癥更多。而且在校正了年齡、是否吸煙、BNP、生長分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、腎小球有效濾過率等影響因素后，HE4與心力衰竭的病死率和再住院率明顯相關(guān)[15]。在一項研究急性心力衰竭患者選擇性A1腺苷受體拮抗劑的治療反應(yīng)中，研究者通過HE4水平(26.92 ng/mL，P=0.002)區(qū)分出了反應(yīng)者和無反應(yīng)者[16]，表明HE4可以用來區(qū)分具有不同治療反應(yīng)的人群。HE4在纖維化過程中起重要作用，可能成為心肌纖維化治療的新靶點。

3 心肌損傷類生物標(biāo)志物

3.1hsTn 與利鈉肽類似，肌鈣蛋白的優(yōu)勢是這些蛋白質(zhì)的心臟特異性；雖然骨骼肌也含有肌鈣蛋白，但骨骼肌的肌鈣蛋白不能被心臟特異性異構(gòu)體檢測到。心肌肌鈣蛋白傳統(tǒng)用于心肌梗死的診斷，但心力衰竭患者中使用高靈敏度試劑測量也可以檢測到肌鈣蛋白、hsTn水平可以量化心肌細胞損傷，與心力衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)[17]。有研究表明，肌鈣蛋白在慢性低級別心肌缺血、壞死、凋亡和自噬過程中也會釋放[18]。慢性心力衰竭患者即使無明顯心肌缺血，也存在持續(xù)性心肌損傷，故血漿肌鈣蛋白水平升高與心力衰竭的嚴重程度和進展有關(guān)。在晚期心力衰竭患者中，肌鈣蛋白I與BNP聯(lián)合使用敏感性更高，急性失代償性心力衰竭患者入院時hsTn陽性是hsTn陰性患者住院死亡率的2.5倍[19]。由于死亡的心肌細胞不會再生，而是被纖維化所取代，因此可以將心肌hsTn作為心力衰竭患者纖維化的血漿生物標(biāo)志物。hsTn對心力衰竭的診斷價值不高，但濃度的變化與心力衰竭的進程和心力衰竭最終結(jié)果相關(guān)，并且對代償性和急性失代償性心力衰竭的死亡和再入院風(fēng)險均有較高的敏感性。

3.2心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid-binding protein,H-FABP) H-FABP是一種分子量低且存在于細胞質(zhì)中的可溶性蛋白質(zhì)，參與脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運和儲存、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧化和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。H-FABP在心肌中的表達量是骨骼肌的10倍，與心肌損傷有良好的相關(guān)性，因體積小，在心肌細胞損傷后可迅速出現(xiàn)在血液和尿液中，對心肌損傷的診斷具有很強的特異性[20]。慢性心力衰竭患者發(fā)生持續(xù)的心肌損傷時H-FABP 在梗死區(qū)和邊緣區(qū)過表達，誘導(dǎo)更多的心肌細胞凋亡，加重心功能障礙，降低左心室射血分數(shù)，所以，血清H-FABP水平與心力衰竭的嚴重程度和臨床結(jié)局有很強的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，Zhuang等[21]發(fā)現(xiàn)，在缺血或缺氧條件下H-FABP的表達上調(diào)。H-FABP通過減少細胞內(nèi)Ca2+水平，直接加重心肌收縮，減少興奮-收縮偶聯(lián)，損害心肌和增加細胞外H-FABP水平等過程參與心力衰竭的惡性循環(huán)[22]。受損心肌的H-FABP滲漏可能通過改變心肌能量代謝和心功能障礙導(dǎo)致衰竭心臟的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局。

4 炎癥類生物標(biāo)志物

4.1IL-6 炎癥反應(yīng)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的一個重要過程，有導(dǎo)致心室重構(gòu)和負性肌力的作用,炎癥系統(tǒng)的過度活化和炎癥因子的過度釋放加速慢性心力衰竭的發(fā)展。IL-6由IL-6基因編碼，巨噬細胞和T細胞在感染和創(chuàng)傷時分泌,主要通過影響收縮期和舒張期的心室功能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[23]。IL-6是多標(biāo)記模型中的炎癥標(biāo)志物，但由于受到性別、年齡、體育鍛煉等因素的影響，應(yīng)結(jié)合其他特異性標(biāo)志物，以提高特異性并排除其他原因?qū)L-6水平的影響。Shirazi等[24]觀察到較高水平的IL-6和心力衰竭全因死亡率的預(yù)測有很強的相關(guān)性。IL-6在慢性心力衰竭患者體內(nèi)活化，導(dǎo)致左心室容積和壓力增高、心臟功能損害，最終加重心力衰竭；另一方面，IL-6可刺激中性粒細胞胞質(zhì)中的氧自由基過度合成和釋放，進一步破壞心肌細胞，加重病情[25]。所以，可以通過阻斷IL-6受體來限制IL-6對衰竭心臟的長期影響，并改善心功能。該方法已成為心力衰竭的治療靶點。

4.2GDF-15 GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的一員，在巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞和心肌細胞等多種組織中表達，參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，在癌癥、肥胖和腎臟疾病等病理過程中發(fā)揮作用，并可通過SMAD蛋白活化參與心肌肥厚。實驗發(fā)現(xiàn)，GDF-15通過干擾整合素激活，可以防止小鼠心臟損傷部位炎癥細胞外滲及炎癥損傷[26]。在心肌細胞發(fā)生炎癥、氧化應(yīng)激和損傷的過程中GDF-15具有修復(fù)作用[27]，GDF-15的上調(diào)可減輕心肌損傷后的急性炎癥反應(yīng)[28]，是急性和慢性心臟損傷的防御機制。Chan等[29]證實在調(diào)整了hsTnT、NT-proBNP等重要的臨床預(yù)測因子且忽略心力衰竭嚴重程度后，GDF-15仍是預(yù)后的重要獨立預(yù)測因子。Michalska-Kasiczak等[30]發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平在射血分數(shù)減少的心力衰竭和射血分數(shù)保留的心力衰竭中均升高，且NT-proBNP與GDF-15比值可以有效地區(qū)分射血分數(shù)保留的心力衰竭和射血分數(shù)下降的心力衰竭。GDF-15不僅可以作為一種提高心力衰竭風(fēng)險預(yù)測的生物標(biāo)志物，還有助于區(qū)分射血分數(shù)保留型和減少型心力衰竭，也可在多種生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測風(fēng)險評分中發(fā)揮重要作用，并作為一種預(yù)后指標(biāo)。

5 代謝指標(biāo)

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7,IGFBP-7)是首先發(fā)現(xiàn)的IGFBP相關(guān)蛋白家族成員，是一種分泌性糖蛋白，在心臟、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞等多種組織中表達。可與胰島素樣生長因子-1結(jié)合，通過調(diào)節(jié)生長激素/胰島素樣生長因子-1系統(tǒng)的活性，影響各種組織的代謝并與心肌肥厚和心血管事件有關(guān)。IGFBP-7水平與胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)[31]，而胰島素抵抗和代謝綜合征通過引起慢性低度炎癥參與射血分數(shù)保留的心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，IGFBP-7水平越高，舒張功能異常的嚴重程度越高。在多標(biāo)記方法中發(fā)現(xiàn)，心功能不全患者IGFBP-7水平與患者代謝紊亂有關(guān)[32]。尿液中IGFBP-7水平與組織中金屬蛋白酶抑制劑-2水平一致，可以預(yù)測失代償性心力衰竭和冠狀動脈旁路移植術(shù)后的急性腎損傷[33]。所以，除關(guān)注血漿IGFBP-7水平外，尿液IGFBP-7水平也可以提供關(guān)于患者的診斷和預(yù)后信息，指導(dǎo)治療。

6 小 結(jié)

生物標(biāo)志物是臨床評估心血管疾病的一個重要組成部分。然而，在目前可獲得的心血管生物標(biāo)志物中只有少數(shù)進入了臨床應(yīng)用。生物標(biāo)志物常用于疾病的診斷，目前關(guān)于生物標(biāo)志物的風(fēng)險評估和預(yù)測預(yù)后的研究越來越多。生物標(biāo)志物雖然在預(yù)測風(fēng)險和預(yù)后方面的應(yīng)用比在診斷方面更為復(fù)雜，但在實施生物標(biāo)志物測量及個性化心血管藥物的發(fā)展也發(fā)揮越來越重要的作用。這些生物標(biāo)志物雖然可以顯示特定的分子和細胞過程(如纖維化、肥厚)，但缺乏心臟特異性，很難直接與心臟重構(gòu)和功能的特定指標(biāo)聯(lián)系起來。可通過動物模型了解血漿生物標(biāo)志物水平與心臟重塑過程之間的關(guān)系，進而在臨床上聯(lián)合監(jiān)測多種生物標(biāo)志物，提高特異性。