馬潔，計(jì)成，葛衛(wèi)紅*

（1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008；2. 中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

由于哺乳的特殊性，哺乳期抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATD）的選擇和應(yīng)用一直備受關(guān)注。盡管對(duì)哺乳期ATD用藥的認(rèn)識(shí)過程較曲折，但近10年的國(guó)內(nèi)外指南均認(rèn)為中小劑量的ATD在哺乳期用藥是安全的，這似乎也已成了定論。然而，2018年2月9日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了修改甲硫咪唑（methimidazole，MMI）片的公告，要求在藥品說明書中加入“哺乳期婦女禁用，孕婦慎用”的提醒。鑒于新公告與既往指南用藥認(rèn)識(shí)的不統(tǒng)一，考慮到哺乳對(duì)母親與嬰兒的好處，本文檢索Pubmed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)和維普等數(shù)據(jù)庫，對(duì)哺乳期ATD選擇和應(yīng)用的整個(gè)發(fā)展過程進(jìn)行梳理，以期為臨床決策提供證據(jù)和幫助。

1 抗甲狀腺藥物的藥理學(xué)與藥動(dòng)學(xué)特性

ATD包括MMI、卡巴馬唑（carbimazole，CMZ）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。ATD主要的作用機(jī)制為：1）抑制甲狀腺過氧化物酶介導(dǎo)的碘化物形成活性碘過程，從而阻斷酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的偶聯(lián)，因而抑制甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）合成；2）抑制免疫球蛋白生成，使血液甲狀腺刺激抗體（thyroid stimulating antibody，TSAb）下降。此外，PTU可抑制5-脫碘酶，從而抑制外周組織的四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）轉(zhuǎn)換成生物活性更高的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3），因此在重癥甲亢和甲亢危象時(shí)作為首選藥。需注意的是，硫脲類藥物不對(duì)抗已合成的甲狀腺激素，只有已合成的甲狀腺激素被消耗后才能發(fā)揮作用。

CMZ與MMI同屬巰基咪唑類。CMZ是MMI的前體藥物，須在體內(nèi)逐漸水解，轉(zhuǎn)化為MMI而起作用，故作用緩慢，半衰期約9 h，國(guó)內(nèi)較少使用。PTU和MMI口服經(jīng)胃腸道快速吸收。PTU在血漿的半衰期為75 min，而MMI的半衰期為4 ～ 6 h。口服200 mg PTU的平均血漿峰濃度為6.5 mg·L-1，口服40 mg MMI的峰濃度為0.54 mg·L-1。導(dǎo)致乳汁MMI濃度顯著高于PTU濃度的原因?yàn)椋?）80% ～90%的PTU會(huì)與血漿白蛋白結(jié)合，而MMI脂溶性更強(qiáng)，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合；2）PTU為弱酸性物質(zhì)，在血清中比在乳汁中更易電離成為離子形式，使得PTU不易進(jìn)入富含脂質(zhì)的乳汁。相較于PTU，MMI有更長(zhǎng)的半衰期，可以每天1次給藥，且低劑量的MMI和CMZ不良反應(yīng)也更少，嚴(yán)重的不良反應(yīng)如藥物性肝炎和血管炎也更少見，而PTU需要每天給藥 2 ～ 3 次。

2 哺乳期抗甲狀腺藥物用藥的臨床證據(jù)

1944年，Williams等[1]在2份乳汁樣本里檢查到硫脲嘧啶（第1代ATD）濃度為母體血漿濃度的3倍，這樣的濃度無疑會(huì)影響嬰兒甲狀腺功能。盡管1946年后硫脲嘧啶已不再使用，但該研究結(jié)果也影響了PTU與MMI在哺乳期的應(yīng)用。所以盡管缺乏PTU和MMI的相關(guān)數(shù)據(jù)，為安全起見，Cooper[2]建議服用了ATD的母親應(yīng)該禁止哺乳。直到1979年，新的相關(guān)證據(jù)才陸續(xù)出現(xiàn)。

2.1 丙硫氧嘧啶

1979年末，Low等[3]率先報(bào)道了服用PTU后24 h乳汁藥物排泄總量?jī)H為母體攝入總量的0.077%。1980年初，Kampmann等[4]報(bào)道了口服200 mg PTU，4 h乳汁排泄的總量約為母體口服藥物量的0.025%（0.007% ～ 0.077%）。PTU乳汁與血清比為0.21 ～ 0.67[2,5-6]。因此，如果一位母親服用了200 mg的PTU，并且每天給嬰兒喂食150 mL·kg-1的母乳，那么嬰兒攝入的PTU將低于校正母親體質(zhì)量后母親口服劑量的3%[7]。若母親服用PTU 200 mg，每日3次，4 kg體質(zhì)量的嬰兒1 d攝入的總量約為149 μg，相當(dāng)于70 kg體質(zhì)量的成年人口服3 mg PTU的量[4]。Kampmann等[4]研究也證實(shí)，即使母體每天服用200 ～ 300 mg的PTU，5個(gè)月后，其哺乳的嬰兒甲狀腺功能并未被改變。1987年，Cooper[2]報(bào)道了 6位每天服用 125 ～ 300 mg PTU的母親，其哺乳的嬰兒甲狀腺功能仍然正常。Momotani等[8]認(rèn)為，若要導(dǎo)致產(chǎn)后Grave’s病復(fù)發(fā)，PTU也需要更多的劑量。該課題組研究了更大劑量的PTU對(duì)哺乳期嬰兒安全性的影響。他們觀察了11位每天口服750 mg PTU的母親，結(jié)果顯示，PTU劑量和嬰兒的促甲狀腺激素（TSH）濃度之間沒有任何顯著的相關(guān)性，母親可以在每天服用高達(dá)750 mg PTU的時(shí)候安全地進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[8]，但盡管如此，鑒于報(bào)告的嬰兒數(shù)量較少，哺乳期間應(yīng)用的PTU劑量應(yīng)該是450 mg或更少[9]。

2.2 甲硫咪唑

關(guān)于MMI和CMZ用于哺乳期的歷史更為曲折，早期大量的研究報(bào)道MMI乳汁血液濃度比為0.95 ～ 1.16[10-13]?；谶@樣的濃度比，嬰兒將會(huì)攝入母體血液MMI含量的7% ～ 16%。也就是說若母親服用40 mg MMI，8 h攝入的總量為70 μg，1 d可能攝入的量多達(dá)3 mg[12]。如果一位母親服用了40 mg的MMI，并且每天給嬰兒喂食150 mL·kg-1的母乳，那么嬰兒攝入的MMI將低于校正母親體質(zhì)量后母親口服劑量的12%[7]。若母親服用MMI 40 mg，每日1次，體質(zhì)量為4 kg的嬰兒1 d攝入的總量約為70 μg，相當(dāng)于70 kg體質(zhì)量的成年人口服1.2 mg MMI的量[4]。因此，從理論上來說，這樣的量會(huì)影響嬰兒的甲狀腺功能，所以MMI禁止在哺乳期用藥[14]。1984年，因CMZ被報(bào)道了一例哺乳期用藥安全的案例，人們又重新審視了硫脲類藥物在哺乳期的用藥安全性。Azizi[15]觀察了35個(gè)產(chǎn)后服用5 ～ 20 mg MMI的母親，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清的T3、T4、TSH濃度均在正常范圍內(nèi)。Azizi等[16]增加了實(shí)驗(yàn)樣本量和MMI劑量，46位母親服用了20 mg的MMI，42位母親服用了30 mg的MMI，2組母乳喂養(yǎng)的嬰兒甲狀腺功能均正常，此外，研究也意外發(fā)現(xiàn)30 mg MMI組有一位母親在MMI治療后出現(xiàn)了甲減，但該嬰兒甲狀腺功能仍然正常。為了進(jìn)一步研究ATD對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒身體與智力方面的影響，Azizi等[17]在另一篇研究中指出，曾每天服用過20 mg MMI的母親母乳喂養(yǎng)的孩子在48 ～ 74月時(shí)再次進(jìn)行甲狀腺功能、身體和智力發(fā)育方面的調(diào)查，沒有發(fā)現(xiàn)任何有害影響。不僅如此，Azizi[18]還報(bào)道了16位經(jīng)MMI治療1月致藥物性甲減的母親，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒甲狀腺功能正常并且在治療的1年內(nèi)保持不變。作者在討論中認(rèn)為即使母親血清TSH濃度在100 mU·L-1以上，其嬰兒的甲狀腺功能特別是TSH仍然正常，這些嬰兒與那些沒有變成甲減但也服用MMI治療的母乳喂養(yǎng)的嬰兒的T3、T4、TSH濃度沒有顯著性差異。以上均證明MMI在哺乳期用藥的安全性。

2.3 卡巴馬唑

1984年以前，作為MMI的前體藥物，由于受對(duì)MMI認(rèn)知的影響，臨床醫(yī)生不建議CMZ使用于哺乳期[3,14]。研究也提示，乳汁中的CMZ濃度會(huì)是母體血液濃度的0.47% ～ 16%。該濃度范圍廣，以及CMZ用于嬰兒的藥理學(xué)信息太少，過去的兒科教材和指南也將母親服用CMZ作為哺乳的禁忌。1982年，有研究證明使用CMZ相較于同等量的MMI，前者M(jìn)MI血清濃度更低[12]。1984年，Lamberg等[19]首次報(bào)道了11位服用了3周5 ～ 15 mg CMZ（相當(dāng)于3.3～10 mg MMI）的哺乳期母親，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒甲狀腺功能均正常。1987年Rylance等[20]報(bào)道了一對(duì)雙胞胎的母親每天口服30 mg CMZ，4個(gè)月后雙胞胎甲狀腺功能仍然正常。1994年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)也聲明了CMZ可以用于哺乳期。而且說明書及藥理學(xué)教材都沒有將哺乳期作為警告[21]。Verd等[22]也報(bào)道了1例每周服用CMZ 50 mg的產(chǎn)婦，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒在隨訪的84 d內(nèi)，甲狀腺功能均正常?？梢?，只要控制劑量，CMZ可用于哺乳期用藥。

3 哺乳期抗甲狀腺藥物的藥物選擇

3.1 甲硫咪唑哺乳期用藥從被禁止到被允許轉(zhuǎn)變的原因

體外模型通常與體內(nèi)環(huán)境不同，藥物從母體血漿到乳汁的轉(zhuǎn)移，除了藥物的物理化學(xué)性質(zhì)和濃度的轉(zhuǎn)化，也有其他重要參數(shù)影響嬰兒的暴露風(fēng)險(xiǎn)可能，如新生兒膳食的頻率和數(shù)量、嬰兒進(jìn)食與母體服藥的關(guān)系、母乳中的峰值藥物水平、嬰兒的肝臟和腎臟功能等因素。這些額外的參數(shù)不容易納入到現(xiàn)有的體外風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中。對(duì)這些問題提供更全面的方法的新模型正在考究中，但仍需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些問題[7]。

因此，單憑藥物的物理化學(xué)性質(zhì)和藥物濃度在乳汁中的轉(zhuǎn)化來判斷藥物安全性是不夠的。鑒于能全面反映藥物安全性的新模型還不存在，臨床研究對(duì)于確認(rèn)先前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)至關(guān)重要。研究人員在后來的臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了母親口服MMI對(duì)其母乳喂養(yǎng)的嬰兒身體發(fā)育、智力得分和甲狀腺狀況的可能影響[15-16]。結(jié)果顯示，口服MMI母親的孩子，與同一年齡段的健康兒童相比沒有任何差異。此外，經(jīng)MMI治療1個(gè)月致藥物性甲減的母親，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒甲狀腺功能正常并且在治療的1年內(nèi)保持不變[18]。

這些數(shù)據(jù)為哺乳期間甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物治療開辟了新時(shí)代。正如研究者最初建議的那樣[19,23]，盡管MMI在乳汁中比PTU的水平更高，但這樣的濃度并沒有明顯影響嬰兒。因此PTU和MMI均可作為哺乳期甲亢母親的選擇。

3.2 丙硫氧嘧啶引起的嚴(yán)重肝損傷

過去PTU和MMI都有嚴(yán)重肝損傷的案例報(bào)道，特別是PTU[24-25]。在兒童和成人中出現(xiàn)的肝損傷臨床表現(xiàn)差異很大，從輕微、可逆的肝損傷到暴發(fā)性肝衰竭、需要肝移植甚至死亡。大多數(shù)肝損傷都發(fā)生在用藥的前幾個(gè)月（平均120 d）且大多數(shù)都可以治愈，但其很難預(yù)測(cè)。2005年，Cooper[26]建議PTU應(yīng)作為甲亢治療的二線用藥，PTU應(yīng)該僅用于以下臨床情況：1）甲亢危象或重癥甲亢；2）對(duì)之前的MMI治療有過敏反應(yīng)（盡管2種藥物之間有50%的交叉反應(yīng)）；3）懷孕的前3個(gè)月，因?yàn)镸MI可能產(chǎn)生致畸作用。2008年10月，研究調(diào)查顯示，在過去18年內(nèi)，美國(guó)報(bào)告了因使用PTU導(dǎo)致的肝移植27例（成人16例，兒童7例），成人死亡9例，兒童死亡3例。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，專家強(qiáng)烈建議停止在兒科人群中使用PTU。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和甲狀腺病學(xué)會(huì)（ATA）在2009年4月也再次評(píng)估了PTU肝毒性在兒童和成年人中的安全性[27]。依據(jù)現(xiàn)有的Grave’s發(fā)病率和PTU引起的嚴(yán)重肝損傷的數(shù)據(jù)，據(jù)估計(jì)，每年因PTU引起的嚴(yán)重肝衰竭需要馬上肝移植的成年人或兒童有3 ～4例。雖然沒有懷孕數(shù)據(jù)，但若估計(jì)懷孕期間自身免疫性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的發(fā)生率為0.1%，經(jīng)計(jì)算，則每年美國(guó)將會(huì)有4名使用PTU的孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重的肝衰竭。

國(guó)內(nèi)雖然尚缺乏對(duì)于PTU引起急性肝衰竭的調(diào)查報(bào)告，但事實(shí)證明，大多數(shù)病例都有特殊性、非劑量相關(guān)，并呈現(xiàn)出潛在的發(fā)病期。PTU引起的不良反應(yīng)是非劑量依賴性的，這意味著即使是少量的藥物也可能對(duì)嬰兒有害，而肝毒性可能在潛伏期（從幾個(gè)月到幾年）之后出現(xiàn)。

3.3 哺乳期抗甲狀腺藥物的指南推薦

根據(jù)2007年《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[28]推薦，哺乳期治療甲亢，PTU應(yīng)當(dāng)作為首選。這主要是考慮PTU的半衰期短，經(jīng)乳汁排泄少，而MMI的乳汁排泄量是PTU的7倍。同時(shí)該指南推薦的安全給藥劑量為 PTU 150 mg·d-1或 MMI 10 mg·d-1。

根據(jù)肝損的案例報(bào)道，2009年7月，美國(guó)ATA的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)指南工作組建議，PTU不應(yīng)在兒童或成人中作為一線用藥，除了特殊的臨床情況，如懷孕的前3個(gè)月[29]，嚴(yán)重危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或過往MMI治療中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)[30]。美國(guó)FDA在2010年也提出了同樣的建議[31]。2011年7月，美國(guó)ATA妊娠和產(chǎn)后甲狀腺管理工作小組建議在哺乳期 ATD 安全給藥劑量為 PTU 300 mg·d-1或 MMI 20 ～30 mg·d-1，出于對(duì)其嚴(yán)重肝毒性的擔(dān)憂，PTU應(yīng)作為二線藥物。2012年，中國(guó)發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》同樣提出出于PTU肝毒性的考慮，哺乳期ATD應(yīng)當(dāng)首選MMI。MMI劑量在20～30 mg·d-1對(duì)于母嬰是安全的，PTU可以作為二線藥物，劑量在300 mg·d-1內(nèi)也是安全的，該證據(jù)為強(qiáng)推薦，高質(zhì)量。2017年美國(guó)ATA發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理指南》中推薦的安全給藥劑量為PTU 450 mg·d-1或 MMI 20 mg·d-1。

4 哺乳期服用抗甲狀腺藥物的監(jiān)護(hù)

指南均建議服用ATD的母親其母乳喂養(yǎng)的嬰兒應(yīng)接受甲狀腺功能檢查[32-33]。建議在母乳喂養(yǎng)開始后至少3 ～ 4周內(nèi)對(duì)TSH和游離T4水平進(jìn)行評(píng)估[33]，但不需要定期檢查，除非嬰兒的身體智力發(fā)育有問題[33-34]。2017年的美國(guó)指南認(rèn)為應(yīng)該對(duì)接受過ATD治療的婦女母乳喂養(yǎng)過的兒童進(jìn)行身體智力發(fā)育的監(jiān)測(cè)，不建議對(duì)兒童血清甲狀腺功能進(jìn)行常規(guī)評(píng)估。此外，關(guān)于用藥時(shí)間，2007年和2012年的中國(guó)指南均推薦母親哺乳后服用ATD，之后要間隔3～4 h再進(jìn)行下一次哺乳[28,32,35]，且ATD可以分劑量服用[32]。因此，考慮將喂養(yǎng)模式從需求轉(zhuǎn)變?yōu)橛杏?jì)劃的母乳喂養(yǎng)似乎更合理，可以促進(jìn)劑量的調(diào)整，并減少母乳喂養(yǎng)的嬰兒接觸ATD的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語

綜上所述，過往的臨床證據(jù)和指南推薦均認(rèn)為哺乳期母親服用ATD對(duì)嬰兒的甲狀腺功能、身體智力生長(zhǎng)發(fā)育等方面均無太大影響。ATD的最大安全給藥劑量為 MMI 30 mg·d-1，PTU 300 mg·d-1，因考慮PTU的肝毒性，MMI應(yīng)為哺乳期ATD用藥的首選，只有在甲亢危象或重癥甲亢、對(duì)MMI過敏的情況下才推薦PTU治療。

2018年2月9日，原CFDA發(fā)布《總局關(guān)于修訂甲硫咪唑片說明書的公告（2018年第17號(hào)）》中，提出根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，決定對(duì)MMI說明書“【不良反應(yīng)】”“【禁忌】”“【注意事項(xiàng)】”“【孕婦及哺乳期婦女用藥】”等項(xiàng)進(jìn)行修訂?？紤]到MMI的致畸性，須在“【孕婦及哺乳期婦女用藥】”中提出哺乳期婦女禁用，孕婦慎用的提醒。近期黃慧等[36]發(fā)表在《中華內(nèi)分泌代謝雜志》上的《妊娠及哺乳期抗甲狀腺藥物安全性的再認(rèn)識(shí)》論文中，作者提出了與本文相似的觀點(diǎn)，黃慧等認(rèn)為總局提出哺乳期禁用MMI的規(guī)定是否具有循證醫(yī)學(xué)的支持，尚待進(jìn)一步商榷。同時(shí)作者查閱了美國(guó)FDA的官方網(wǎng)站，也未發(fā)現(xiàn)FDA近期對(duì)MMI或PTU說明書有類似更改。值得一提的是，2018年8月發(fā)布的《中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病管理指南（2018修訂版）》也并未對(duì)此作出改變。因此本文認(rèn)為，在強(qiáng)證據(jù)出現(xiàn)之前，MMI 20 ～ 30 mg·d-1，PTU 300 mg·d-1的劑量對(duì)哺乳期婦女來說應(yīng)該是安全的。

致謝：本文在撰寫、審校過程中得到南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科田成功主任醫(yī)師的指導(dǎo)和幫助，在此表示誠(chéng)摯感謝！