陳本川

(抗病毒藥物湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430205)

流行性感冒病毒(influenza virus)，簡稱流感病毒，屬正粘病毒科，有節(jié)段、單股負(fù)鏈RNA包膜病毒；分為甲、乙、丙三型。甲型流感病毒(influenza A virus ，IAV)最容易發(fā)生變異，其病毒顆粒外膜鑲嵌3種膜蛋白，分別為神經(jīng)氨酸酶(NA)，又稱唾液酸酶、血凝素(HA)和M2蛋白。NA有10個(gè)亞型(N1～N10)，可催化唾液酸與糖蛋白之間糖苷鍵的水解，協(xié)助成熟病毒從宿主細(xì)胞芽出，感染新的細(xì)胞，并在流感病毒的生活周期中發(fā)揮重要的角色。血凝素HA有17個(gè)亞型(H1～H17)，在病毒與宿主細(xì)胞膜受體結(jié)合后，對新復(fù)制的子代病毒的釋放起重要作用。M2蛋白具有離子通道活性，可調(diào)節(jié)膜內(nèi)pH值。經(jīng)過NA和HA排列組合產(chǎn)生100多種IAV亞型。流感大流行是指IAV出現(xiàn)新亞型或原有的亞型重現(xiàn)引起的。流感甲型病毒的表面抗原經(jīng)常發(fā)生細(xì)小變異，這種變異被稱為“飄變”(drift)，是病毒通過細(xì)小的變化偽裝自己，達(dá)到躲避人體免疫系統(tǒng)識(shí)別的目的。IAV “飄變”的結(jié)果是每年引發(fā)季節(jié)性流感的病原體，其毒株每年均不相同，世界衛(wèi)生組織(WHO)專家組每年都提前預(yù)測下一年度春秋二季可能爆發(fā)流行的流感病毒株，要求世界各國預(yù)先準(zhǔn)備生產(chǎn)復(fù)合疫苗，供民眾接種預(yù)防。IAV 的“移變”(shift)，指的是流感甲型病毒發(fā)生突變，導(dǎo)致一種新的病毒“亞型”出現(xiàn)。人體內(nèi)幾乎無抵御這種新生病毒的抗體，“移變”的結(jié)果往往會(huì)導(dǎo)致流感的全球性大爆發(fā)。流感病毒通常依靠病毒蛋白某部分同人體中特定蛋白的結(jié)合侵入人體，通過這樣的結(jié)合，流感病毒能夠抑制人體本身對病毒感染的自然防御體系，為病毒在人體內(nèi)復(fù)制鋪平道路。流感病毒主要通過空氣中的飛沫、易感者通過感染者之間的接觸或與被污染物品的接觸而傳播。一般秋冬季節(jié)是其高發(fā)期。人類流感主要是IAV和乙型流感病毒(influenza B virus，IBV)引起的。丙型流感病毒(influenza C virus，ICV)主要感染人類及豬、馬、牛、海豹和鯨等哺乳動(dòng)物，只引發(fā)局部區(qū)域性流行。每年季節(jié)性流感流行涉及全球人口的5%～10%，引發(fā)重癥病例300～500萬例，死亡29～65萬例。老年、兒童、孕婦、HIV感染者及AIDS 患者和有哮喘、慢性心肺疾病史是發(fā)病和死亡的高危人群。Baloxavir marboxil英文縮稱為BXM，是Baloxavir的前體藥，為臨床使用制劑組分的名稱，暫譯名為巴洛沙韋瑪波西酯，其他譯名為巴羅薩韋瑪波酯或瑪巴洛沙韋，簡化譯名為巴洛沙韋酯，其有效活性成分Baloxavir，暫譯名為巴洛沙韋，其他譯名為巴羅薩韋。巴洛沙韋酯是近20年來首創(chuàng)的新作用機(jī)制的抗流感病毒新藥，由日本鹽野義(Shionogi)制藥株式會(huì)社首先研制，作用于流感病毒基因組轉(zhuǎn)錄所必需的聚合酶酸性蛋白的內(nèi)切酶，亦稱為帽狀(CAP)依賴型核酸內(nèi)切酶(cap-dependent endonuclease，CEN)抑制藥，用于治療IAV和IBV感染。巴洛沙韋酯的代號(hào)S-033188，英文化學(xué)名為({(12aR)-12-[(11S)-7，8-Difluoro-6，11-dihydrodibenzo[b，e]thiepin11-yl]-6，8- dioxo-3，4，6，8，12，12a-hexahydro-1H-[1，4]oxazino[3，4-c]pyrido[2，1-f][1，2，4]triazin-7-yl}oxy)methylmethyl carbonate。英文縮稱為BXM。中文化學(xué)名為({(12aR)-12-[(11S)-7，8-二氟-6，11-二氫二苯并[b，e]硫-11-基]-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氫-1H-[1，4]嗪[3，4-c]并吡啶[2，1-f ][1，2，4]三嗪-7-yl}氧代)甲基碳酸甲酯。有效成分巴洛沙韋的代號(hào)S-033447，英文化學(xué)名為(12aR)-12-[(11 S)-7，8-difluoro-6，11-dihydro- dibenzo[b，e]thiepin-11-yl]-7- hydroxy-3，4，12，12a-tetrahydro-1H-[1，4]oxazino[3，4-c]pyrido[2，1-f][1，2，4]triazine-6，8-dione。英文縮稱為BXA。中文化學(xué)名為(12aR)-12-[(11 S)-7，8-二氟-6，11-二氫二苯并 [b，e]硫-11-基]-7-羥基-3，4，12，12a-四氫1H-[1，4]嗪[3，4-c]并吡啶[2，1-f ][1，2，4]三嗪-6，8-二酮。日本厚生省新藥審批部門：日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)于2015年11月給予鹽野義制藥公司巴洛沙韋酯單劑治療≥12歲、無并發(fā)癥的急性流感優(yōu)先評審待遇，2018年2月予以加速許可，用于治療甲型和乙型流感，并于2018年2月23日批準(zhǔn)上市，商品名為Xofluza?。2016年2月鹽野義制藥公司與瑞士羅氏制藥公司簽署合作協(xié)議，授予羅氏公司除日本和中國臺(tái)灣地區(qū)之外的全球開發(fā)與經(jīng)營權(quán)，只保留在美國共同開發(fā)權(quán)。瑞士羅氏制藥集團(tuán)公司屬下的基因泰克(Genentech)制藥公司于2018年6月26日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)優(yōu)先審評資格，并于2018年10月24日獲準(zhǔn)上市，商品名為Xofluza?[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋進(jìn)行致癌性研究。巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋在體內(nèi)外試驗(yàn)均無基因毒性，體外在哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)對鼠傷寒沙門桿菌和大腸埃希菌突變試驗(yàn)及嚙齒動(dòng)物的微核試驗(yàn)均為陰性[1-4]。

1.2對生殖能力的影響 對大鼠進(jìn)行生育力和早期胚胎發(fā)育的研究，給予雌大鼠在交配前2周和交配期間直至妊娠第7天及雄大鼠在交配前4周和交配全過程，分別喂飼巴洛沙韋酯 20，200或1 000 mg·kg-1·d-1，雌、雄大鼠對任何劑量組均不影響生育力，交配行為或早期胚胎發(fā)育，大鼠全身藥物接觸量，按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，相當(dāng)于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的5倍。對孕大鼠在產(chǎn)前和產(chǎn)后的研究，給大鼠妊娠6 d至產(chǎn)后哺乳期20 d喂飼20，200或1000 mg·kg-1·d-1，母鼠接觸藥物的AUC約為MRHD的5倍，對子代的發(fā)育無影響。給孕兔喂飼巴洛沙韋酯1000 mg·kg-1·d-1，此劑量對母兔屬有毒劑量，胎仔的骨骼發(fā)生改變，19只孕兔有2只流產(chǎn)。而給予100 mg·kg-1·d-1，按全身接觸藥物的AUC估算，約為MRHD的7倍，母兔和胚胎無不良反應(yīng)[1-4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 巴洛沙韋酯是前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)水解為活性物質(zhì)巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒的活性。巴洛沙韋對流感病毒聚合酶酸性(polymerase acidic，PA)蛋白內(nèi)切酶有抑制作用，內(nèi)切酶是流感病毒RNA聚合酶復(fù)合物中特異性的病毒酶，也是病毒基因轉(zhuǎn)錄，抑制病毒復(fù)制所必需的酶。巴洛沙韋對IAV PA內(nèi)切酶抑制50%濃度(IC50)為1.4～3.1 nmol·L-1(n=4)，抑制IBV為4.5～8.9 nnmol·L-1。病毒PA蛋白有氨基酸取代，對巴洛沙韋的敏感性也降低[1-4]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1抗病毒活性 在MDCK細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，空斑減少試驗(yàn)測定巴洛沙韋對IAV和IBV試驗(yàn)株和臨床分離株的抗病毒活性：抑制甲型流感亞型A/H1N1株的中位50%有效濃度(EC50)為0.73 nmol·L-1(n=19)，范圍為0.20～1.85 nmol·L-1；A/H3N2株為0.68 nmol·L-1(n=19)，范圍為0.35～1.87 nmol·L-1；乙型流感病毒株為5.28 nmol·L-1(n=21)，范圍為3.33～13.00 nmol·L-1。在MDCK細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)病毒滴度降低試驗(yàn)，抑制禽流感病毒亞型A/H5N1株和A/H7N9株90%有效濃度(EC90)分別為1.64和0.80 nmol·L-1。細(xì)胞培養(yǎng)液的抗病毒活性與人體臨床治療的療效之間的關(guān)系尚未確定。小鼠接種IAV或IBV臨床分離株或?qū)嶒?yàn)株，包括對巴洛沙韋耐藥株及H5N1和H7N9亞型，單日給予巴洛沙韋5～50 mg·kg-1，一天2次，與臨床推薦的相等劑量的奧司他韋5 mg·kg-1，一天2次，喂飼5 d，在改善死亡率有可比性。小鼠模型的延遲治療也證實(shí)巴洛沙韋的有效性，小鼠接種致死劑量的IAV病毒株后，延遲24～96 h，給予巴洛沙韋或巴洛沙韋與奧司他韋聯(lián)用，與單用奧司他韋比較，明顯改善死亡率[1-4]。

2.2.2病毒的耐藥性 在細(xì)胞培養(yǎng)液中遴選對巴洛沙韋敏感性降低的IAV耐藥毒株是通過增加巴洛沙韋濃度并連續(xù)傳代獲得。IAV對巴洛沙韋敏感性降低在病毒RNA聚合酶復(fù)合物的PA蛋白質(zhì)都出現(xiàn)氨基酸取代，如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。臨床試驗(yàn)研究中觀察到在治療過程中出現(xiàn)的IAV和IBV耐藥株，其氨基酸取代的位置與細(xì)胞培養(yǎng)液中篩選耐藥毒株相關(guān)，如IAV A/H1N1株的E23K/R和I38F/T取代；A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2項(xiàng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)對巴洛沙韋敏感性降低的相關(guān)氨基酸取代發(fā)生率分別為為2.7%(5/182)和10.5%(39/370)。而在臨床試驗(yàn)于治療前從呼吸道提取的病毒樣品并無發(fā)現(xiàn)任何使巴洛沙韋敏感性降低與治療相關(guān)的氨基酸取代[1-4]。

2.2.3交叉耐藥性 巴洛沙韋與神經(jīng)氨酸(NA)抑制藥或與M2通道抑制藥，如金剛烷胺，預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生交叉耐藥性，因其作用靶點(diǎn)不同。巴洛沙韋對NA抑制藥產(chǎn)生耐藥的病毒株，包括帶有NA抑制藥的氨基酸取代，如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1，E119V取代的A/H5N及R292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐藥的病毒株仍有抑制活性。NA抑制藥奧司他韋(oseltamivir)對于使巴洛沙韋降低敏感性的病毒株，如帶有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA帶有氨基酸取代能降低巴洛沙韋敏感性，也同樣使NA抑制藥和M2通道抑制藥出現(xiàn)與耐藥相關(guān)的氨基酸取代。對病毒表型交叉抗性評估與臨床的相關(guān)性尚未確定。

2.2.4心臟電生理學(xué) 預(yù)期接觸兩倍臨床推薦劑量，巴洛沙韋酯不延長QTc間期，服用推薦劑量，巴洛沙韋的接觸量與療效的關(guān)系，對癥狀的緩解時(shí)間不發(fā)生變化。

2.3藥動(dòng)學(xué) 巴洛沙韋酯是前體藥，口服巴洛沙韋酯后，幾乎全部轉(zhuǎn)化為活性代謝物巴洛沙韋。Ⅲ期臨床試驗(yàn)，體質(zhì)量<80 kg，口服巴洛沙韋酯40 mg，達(dá)到最大血藥濃度峰值(Cmax)和AUC0-inf的均值與變異系數(shù)(CV)分別為96.4 ng·mL-1(45.9%)和6160 ng·h-1·mL-1；體質(zhì)量≥80 kg，Cmax和AUC0-inf的均值與CV分別為107 ng·mL(47.2%)和8009 ·h-1·mL-1(42.4%)[1-4]。

2.3.1吸收 健康受試者空腹單次服巴洛沙韋酯40 mg，迅速水解為活性代謝物巴沙洛韋，血中巴洛沙韋酯的藥物濃度低于檢測限量，而巴沙洛韋達(dá)到Cmax的時(shí)間(tmax)均值為4 h。成人健康受試者口服巴洛沙韋酯劑量在6～80 mg范圍內(nèi)，巴沙洛韋的全身接觸量，包括Cmax和AUC，與服藥劑量呈正相關(guān)。進(jìn)食普通餐，1672～2090 kJ(1 kJ=0.24 kcal)，其中，627 kJ來自脂肪，與空腹比較，使Cmax降低48%，AUC0-inf降低36%。治療用藥的服法并未特別推薦與食物同服。

2.3.2分布 巴沙洛韋與人血清白蛋白的結(jié)合率為92.9%～93.9%，血細(xì)胞與血的比值為48.5%～54.4%，表觀分布容積(V/F)幾何均值與CV為1180 L(20.8%)。

2.3.3消除 主要消除途徑是通過代謝，清除率(CL/F)的幾何均值與CV為10.3 L·h-1(22.5%)；表觀終末端消除半衰期(t1/2)幾何均值與CV為79.1 h(22.4%)。

2.3.4代謝 巴洛沙韋主要經(jīng)UGT1A3代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，再經(jīng)CYP3A4代謝，生成亞砜類代謝產(chǎn)物。體外研究表明，巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋都是P-糖蛋白(P-gp)底物，巴洛沙韋酯是P-gp，CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制藥，巴洛沙韋是P-gp和乳腺癌受體的弱抑制藥，這些相互作用預(yù)計(jì)不具有臨床相關(guān)性。

2.3.5排泄 巴洛沙韋主要通過膽汁排泄消除。健康受試者單次口服14C放射性標(biāo)記的巴洛沙韋酯40 mg，從尿回收總放射性劑量的14.7%，3.3%為14C放射性標(biāo)記的巴洛沙韋；從糞便回收總放射性劑量的80.1%。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡與性別對巴洛沙韋藥動(dòng)學(xué)的差別無臨床意義。腎損傷患者：肌酐清除率(CrCl)≥50 mL·min-1的腎損傷患者尚未確定巴洛沙韋藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對臨床上有意義的影響；尚未對嚴(yán)重腎功能損傷患者進(jìn)行巴洛沙韋酯及其活性代謝物藥動(dòng)學(xué)評估。肝損傷患者：臨床試驗(yàn)對中度肝損傷活性(Child-Pugh B級)與肝功能正常者比較，巴洛沙韋的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無臨床意義的差別，尚未對嚴(yán)重肝損傷患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評估。體質(zhì)量對巴洛沙韋的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有明顯影響，體質(zhì)量增加，對巴洛沙韋的接觸量減少，而根據(jù)體質(zhì)量推薦臨床用藥劑量，各體質(zhì)量組之間對藥物的接觸量無明顯差異。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 ①在美國開展的臨床試驗(yàn)：日本鹽野義和瑞士羅氏制藥公司計(jì)劃在美國開展5項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入4010例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，已完成2項(xiàng)試驗(yàn)，共3620例，其他3項(xiàng)預(yù)計(jì)2020年6月19日全部完成。②在日本的臨床試驗(yàn)：日本鹽野義制藥公司開展14項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入1789 例健康受試者、甲型或乙型流感患者，其中，Ⅰ期臨床11項(xiàng)，137例；Ⅱ期臨床2項(xiàng)588；Ⅲ期臨床1項(xiàng)，1064例。在日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市之際，已完成在日本的全部臨床試驗(yàn)[2，4-7]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①患者能理解研究、遵守所有研究程序并愿意在篩查前簽署書面知情同意書。②青少年患者，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾螳@得知情同意并自愿參與臨床試驗(yàn)。③在簽署知情同意書時(shí)，年齡12～64歲的男性或女性患者，并通過以下方式確診為流感病毒感染：發(fā)病時(shí)或服用退熱藥后>4 h，檢查腋窩發(fā)熱≥38 ℃；至少有一種與流感相關(guān)的中度、嚴(yán)重或更嚴(yán)重的全身癥狀，如頭痛、發(fā)熱或發(fā)冷、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或疲勞以及至少有一種與流感相關(guān)的中度或更嚴(yán)重的呼吸道癥狀，如咳嗽、喉嚨痛或鼻塞。④疾病癥狀發(fā)作和給藥前檢查的時(shí)間間隔為≤48 h。癥狀的發(fā)作定義為：體溫首次升高比正常體溫≥1 ℃的時(shí)間及患者經(jīng)歷≥1種與流感相關(guān)呼吸癥狀的時(shí)間。⑤有生育潛能的婦女同意在服首劑研究藥物后使用高效避孕方法3個(gè)月[2，4-7]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有嚴(yán)重流感病毒感染需住院治療的患者。②年齡≥20歲，且對奧司他韋(達(dá)菲?)過敏的患者。③患有以下風(fēng)險(xiǎn)因素的患者：孕婦或產(chǎn)后2周內(nèi)的婦女；居住在老人福利院或療養(yǎng)院里有長期護(hù)理設(shè)施的患者；患有慢性呼吸道疾病，包括支氣管哮喘；有神經(jīng)和神經(jīng)發(fā)育障礙，包括腦部、脊髓、周圍神經(jīng)和肌肉疾病，如腦癱、癲、腦卒中、智力殘疾、中至重度發(fā)育遲緩、肌營養(yǎng)不良或脊髓損傷者；有心臟病，如先天性心臟病、充血性心力衰竭或冠狀動(dòng)脈疾病者，而高血壓，無任何其他心臟相關(guān)癥狀除外；血液疾病，如鐮狀細(xì)胞病；內(nèi)分泌失調(diào)，包括糖尿?。荒I臟疾?。桓闻K疾??；代謝紊亂；免疫系統(tǒng)受損，包括接受免疫抑制藥治療的患者或患有癌癥及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；病態(tài)肥胖，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥40 kg·(m2)-1者。④患者體質(zhì)量<40 kg。⑤無法吞服片劑或膠囊的患者。⑥篩查前曾接受過巴沙洛韋酯治療的患者或在篩查前30 d內(nèi)接觸過研究藥物的患者。⑦篩查時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)或妊娠試驗(yàn)陽性的婦女。月經(jīng)已停止≥2年，通過促卵泡激素試驗(yàn)確認(rèn)絕經(jīng)后女性或經(jīng)子宮切除術(shù)，雙側(cè)卵巢切除術(shù)或輸卵管結(jié)扎手術(shù)治療的婦女不需要妊娠試驗(yàn)。⑧篩查時(shí)同時(shí)患有細(xì)菌或病毒感染，需要全身抗菌或抗病毒治療。⑨篩查前30 d內(nèi)接受過帕拉米韋(peramivir octanoate)、拉尼米韋辛酸酯(laninamivir)、奧司他韋、扎那米韋(zanamivir)、金剛乙胺、烏米芬韋(umifenovir，即鹽酸阿比朵爾)，或金剛烷胺治療的患者。⑩1年前為治療病毒性疾病接受過研究性單抗治療?；加袊?yán)重潛在疾病的患者?；颊逤rCl≤60 mL·min-1。研究者認(rèn)為患者不可能遵守所需研究隨訪、自我評估和干預(yù)措施[2-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 癥狀緩解時(shí)間，時(shí)限為從第1天預(yù)處理(基線)至第14天。癥狀緩解時(shí)間的定義為開始治療至流感癥狀緩解的時(shí)間間隔。流感癥狀緩解定義為對患者所有7種流感癥狀，如：咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和疲勞等進(jìn)行評估。通過患者在每個(gè)預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)是否緩解進(jìn)行評估[2，4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①每個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者流感病毒滴度的百分率，時(shí)限為第1天，第2天，第3天，第5天和第9天。病毒滴度百分率的定義為病毒效價(jià)測定不低于的定量下限。②經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測，患者在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)病毒呈陽性的百分率，時(shí)限為第1天，第2天，第3天，第5天和第9天。RT-PCR檢測流感病毒陽性的定義為患者有可檢測病毒核糖核酸(RNA)。③每個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的病毒滴度及RNA與基線比較的變化值，時(shí)限為從第1天預(yù)處理至第2天，第3天，第5天和第9天，病毒滴度用組織培養(yǎng)液測定，病毒RNA經(jīng)RT-PCR測量。④根據(jù)病毒滴度或病毒RNA與基線比較調(diào)整AUC，時(shí)限為第1～第9天，病毒滴度或病毒RNA與基線比較的變化調(diào)整AUC的方法為用梯形計(jì)算AUC值。⑤病毒滴度或RNA確定已停止脫落的時(shí)間，時(shí)限為第1天～第9天，其定義為開始治療至病毒滴度或病毒RNA首次低于定量限(below the limit of quantification，BLQ)的時(shí)間。⑥每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，患者癥狀緩解的百分比，時(shí)限為第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第9天和第15天。⑦患者緩解4種全身癥狀及3種呼吸道癥狀的時(shí)間，時(shí)限為開始治療至第14天，緩解4種全身癥狀為頭痛、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和疲勞，3種呼吸癥狀為咳嗽、喉嚨痛和鼻塞。⑧每個(gè)時(shí)間點(diǎn)癥狀綜合評分與基線比的變化，時(shí)限為從第1天預(yù)處理至第2～第9天早晚，第10～第14天晚上，評估患者有關(guān)7種流感癥狀為：咳嗽，喉嚨痛，頭痛，鼻充血，發(fā)熱或寒戰(zhàn)，肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和疲勞等的總分中的變化。⑨患者發(fā)熱的時(shí)間，時(shí)限為開始治療至第14天，發(fā)熱定義為患者自測腋窩溫度>37 ℃的時(shí)間。⑩患者每個(gè)時(shí)間點(diǎn)正常溫度及體溫變化的百分比，時(shí)限為從第1～第3天的早、中、晚和就寢時(shí)間，第4～第14天的早和晚，正常溫度及體溫變化的定義為研究開始后腋窩溫度降至≤37 ℃。病毒滴度及RNA停止病毒脫落的時(shí)間，時(shí)限為第1～第9天，定義為開始治療至第一次培養(yǎng)液中檢測病毒滴度或經(jīng)RT-PCR測定，低于定量限(BLQ)的時(shí)間間隔。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)癥狀緩解患者的百分比，時(shí)限為第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第9天和第15天。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)復(fù)合癥狀評分從基線變化，時(shí)限為第1天預(yù)處理至第2～第9天早晚，第10～第14天晚上?；颊甙l(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥的百分比，時(shí)限為開始治療至第14天，流感相關(guān)并發(fā)癥的定義為住院、死亡、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和放射學(xué)證實(shí)的肺炎等不良事件。患者發(fā)生不良事件(AEs)的例數(shù)，時(shí)限為治療的第1～第22天或至第22天的前后3 d[2，4-7]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)T0821是一項(xiàng)在日本進(jìn)行的安慰藥對照、隨機(jī)雙盲、平行試驗(yàn)，探索用藥劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入400例身體健康罹患急性、無并發(fā)癥的季節(jié)性流感患者，隨機(jī)分為巴沙洛韋酯10 mg(n=100，簡稱A組)、20 mg(n=100，簡稱B組)、40 mg(n=100，簡稱C組)和安慰藥(n=100)，每組單次服一劑。所有患者的年齡為20～64歲，平均年齡38歲，男性占62.0%，感染流感病毒株為甲型A/H1N1株，占66.8%，乙型流感為22.8%和甲型A/H3N2株為9.0%；經(jīng)72 h觀察，包括意向治療人群在內(nèi)，可供評價(jià)的流感持續(xù)時(shí)間總病例數(shù)為394例。甲型A/H1N1株，A組(n=13)，中位時(shí)間為66.0 h，95%CI=(45.9，65.6) h；B組(n=5)為65.8 h，95%CI=(21.3，188.5) h；C組(n=12)，45.4 h，95%CI=(23.5，113.4) h；對照組(n=6)為100.6 h，95%CI=(64.9，89.9) h。甲型A/ H3N2株，A組(n=13)，中位時(shí)間為66.0 h，95%CI=(28.1，83.5) h；B組(n=5)為65.8 h，95%CI=(21.3，188.5) h；C組(n=12)，45.4 h，95%CI=(23.5，113.4) h；對照組(n=6)為100.0 h，95%CI=(18.9，113.1) h。乙型流感，A組(n=21)，中位時(shí)間為63.3 h，95%CI=(44.5，82.3) h；B組(n=23)為65.4 h，95%CI=(46.4，73.2) h；C組(n=24)，63.3 h，95%CI=(43.3，69.8) h；對照組(n=23)為83.1 h，95%CI=(58.1，92.8) h。試驗(yàn)結(jié)果表明巴沙洛韋酯對于流感疾病發(fā)展有緩解的趨勢，3個(gè)劑量組縮短流感癥狀的中位時(shí)間均值為23.4 h，比安慰藥組的28.2 h，縮短4.8 h(P<0.05)。24例感染乙型流感，接受巴沙洛韋酯40 mg治療，流感癥狀緩解中位時(shí)間為 63.3 h，95%CI=(43.3，69.8) h，而安慰藥組為83.1 h，95%CI=(58.1，92.8) h，兩組的差異為19.8 h，盡管病例較少，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4，7]。

3.3臨床試驗(yàn)二 代號(hào)CAPSTONE-1，臨床編號(hào)NCT02954354是一項(xiàng)在日本和美國進(jìn)行的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥和陽性藥對照，比較身體健康的≥12歲的青少年和成人罹患急性季節(jié)性流感，無并發(fā)癥患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。招募1585例，經(jīng)篩查，其中，1064例為流感病毒陽性，隨機(jī)分為巴沙洛韋酯組(n=456，簡稱A組)、陽性藥奧司他韋組(n=377，簡稱B組)和安慰藥組(n=231，簡稱C組)。A組按體質(zhì)量< 80 kg單劑口服巴沙洛韋酯40 mg，≥80 kg服80 mg，B組服奧司他韋75 mg，一天2次，連續(xù)5 d，C組單劑服一次[4，7]。

3.3.1患者基線特征 按A組(n=456)、B組(n=377)和C組(n=231)順次列舉：年齡分別為32.0(12～64)歲，35.0(20～64)歲和33.0(12～64)歲；體質(zhì)量均值(kg)為65.4±15.1，68.5±16.3和67.9±15.6；體質(zhì)量<80 kg為82.7%(377)，81.2%(306)和82.3%(190)；體質(zhì)量指數(shù)為23.6±4.6，24.4±5.0和24.3±5.1；男性為50.9%(232)，57.8%(218)和51.9%(120)；目前吸煙者為20.6%(94)，27.3%(103)和24.2%(56)；綜合癥狀評分為13.2±3.2，13.2±3.1和13.5±3.3；體溫為(38.5±0.5)，(38.5±0.5)和(38.4±0.5)°C；癥狀發(fā)作起始時(shí)間0～12 h為13.2%(60)，10.9%(41)和14.7%(34)；>12～24 h為39.0(178)，43.2%(163)和37.7%(87)；>24～36 h為30.5%(139)，24.9%(94)和 29.0%(67)；>36～48 h為17.3%(79)，21.0%(79)和18.6%(43)。經(jīng)RT-PCR測定流感病毒類型或亞型分別為09甲型(H1N1)為1.5%(7)，0.5%(2)和3.0%(7)； 甲型(H3N2)為86.2%(393)，88.1%(332)和84.8%(196)；乙型為8.3%(38)，9.0%(34)和8.7%(20)；混合感染為1.8%(8)，1.6%(6)和1.3%(3)；不確定A亞型為2.2%(10)，0.8%(3)和2.2%(5)。流感病毒載荷(log1050%組織培養(yǎng)感染劑量(50% Tissue culture infective dose，TCID50·mL-1)為5.79±1.87，5.94±1.69和5.56±1.89；接種流感疫苗為23.7%(108)，26.0%(98)和23.8%(55)[4，7]。

3.3.2臨床與病毒學(xué)療效 流感癥狀緩解中位時(shí)間A組包括意向治療人群為53.7 h，C組為80.2 h，兩者比較，縮短26.5 h，95%CI=(17.8，35.8) h(P<0.01)；意向治療人群，流感癥狀緩解中位時(shí)間A組為65.4 h，C組為88.6 h，縮短23.2 h，95%CI=(34.2，14.0) h(P<0.01)。青少年患者兩組比較，流感癥狀緩解中位時(shí)間縮短38.6(P<0.01)；成人患者縮短25.6 h(P<0.01)。在流感癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)進(jìn)行治療，A組與C組的中位緩解時(shí)間相差32.8 h(P<0.01)；若延緩治療，兩組中位緩解時(shí)間縮短為13.2 h(P<0.01)；在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，接受安慰藥治療組癥狀緩解縮短中位時(shí)間為77.7 h，而美國的試驗(yàn)縮短中位時(shí)間為117.9 h，但與比沙洛韋酸組比較，結(jié)果相似，日本試驗(yàn)中位緩解時(shí)間為31.3 h，美國為30.6 h。A組緩解流感癥狀的中位時(shí)間為53.8 h，B組為53.8 h，兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對發(fā)熱癥狀緩解的中位時(shí)間，A組為24.5 h，C組為42.0 h(P<0.01)。恢復(fù)至正常健康狀態(tài)，A組的中位時(shí)間為129.2 h，C組為168.8 h，(P=0.06)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)治療組都無死亡病例，奧司他韋組有1例需住院治療。并發(fā)癥需抗菌藥治療的發(fā)病率較低，A組3.5%，B組2.4%，C組為4.3%[4，7]。

4 不良反應(yīng)

4.1臨床試驗(yàn)發(fā)生不良反應(yīng)概況 兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)在2個(gè)不同流感季節(jié)評價(jià)身體健康罹患急性無并發(fā)癥的流感患者對巴沙洛韋酯的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)一是在日本進(jìn)行的Ⅱ期臨床臨床試驗(yàn)，納入400例，探索適宜的治療劑量，分為巴沙洛韋酯10，20，40 mg和安慰藥等4個(gè)試驗(yàn)組。臨床試驗(yàn)二是在日本和美國進(jìn)行隨機(jī)。雙盲安慰藥和陽性藥對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入流感病毒陽性患者1064例，分為巴沙洛韋酯組、奧司他韋陽性藥對照組和安慰藥對照組進(jìn)行試驗(yàn)。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)累計(jì)納入患者1464例，因試驗(yàn)條件各異，只能按各批試驗(yàn)單獨(dú)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)[2，4-7]。

4.2試驗(yàn)一 探索用藥劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，可評價(jià)不良反應(yīng)的病例數(shù)為400例，分別為A組(n=100)服巴沙洛韋酯10 mg，B組(n=100)服巴沙洛韋酯20 mg、C組(n=100)服巴沙洛韋酯40 mg和安慰藥(n=100)。發(fā)生≥2%不良反應(yīng)順次列舉如下：實(shí)驗(yàn)室檢測異常分別為23.0%(23)，26.0%(26)，29.0%(29)和29.0%(29)；所有不良反應(yīng)分別為9.0%(9)，7.0%(7)，6.0%(6)和10.0%(10)；頭痛為0%，0%，0%和1.0%(1)；腹瀉為0%，1.0%(1)，0%和2.0%(2)；ALT升高為2.0%(2)，0%，2.0%(2)和2.0%(2)；肝功能檢查異常為1.0%(1)，2.0%(2)，0%和2.0%(2)；口腔炎為1.0%(1)，1.0%(1)，0%和0%；AST升高為2.0%(2)，0%，1.0%(1)和1.0%(1)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降為3.0%(3)，0%，0%和0%；血膽紅素增加為1.0%(1)，1.0%(1)，0%和0%；血小板增多為0%，1.0%(1)，1.0%(1)和2.0%(2)；皮疹為0%，0%，0%和2.0%(2)；γ-GTP升高為0%，0%，0%和2.0%(2)。

4.3試驗(yàn)二 在日本和美國進(jìn)行的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥和陽性藥對照試驗(yàn)，可評價(jià)不良反應(yīng)1432例，其中，A組為服巴沙洛韋酯(n=610)，B組為安慰藥(n=309)，C組為服奧司他韋(n=513)。依次按各組發(fā)生任何級別和3～4級不良反應(yīng)順次列舉如下：任何不良事件分別為20.7%(126)，1.0%(6)；24.6%(76)，1.3%(4)和24.8%(127)，0.2%(1)?！?%不良反應(yīng)。腹瀉為3.0%(18)，0.2%(1)；4.5%(14)，0.3%(1)和2.1%(11)，0%。支氣管炎為2.6%(16)，0%；5.5%(17)，0.3%(1)和3.5%(18)，0%。鼻咽炎為1.5%(9)，0%；0.6%(2)，0%和0.8%(4)，0%。惡心為1.3%(8)，0.2%(1)；1.3%(4)，0.3%(1)和3.1%(16)，0%。鼻竇炎為1.1%(7)，0%；2.6%(8)，0.3%(1)和1.0%(5)，0%。ALT升高為1.0%(6)，0%；1.3%(4)，0%和1.4%(7)，0%。頭痛為0.8%(5)，0.2%(1)；1.0%(3)，0%；0.8%(4)，0%。嘔吐為0.8%(5)，0.2%(1)；0.6%(2)，0%和1.2%(6)，0%。眩暈為0.5%(3)，0%；1.3%(4)，0%和0.2%(1)，0%。白細(xì)胞減少癥為0%，0%；1.0%(3)，0%和0.2%(1)，0%。便秘為0%，0%；1.0%(3)，0%；0%，0%。與治療有關(guān)的不良反應(yīng)為4.4%(27)，0.3%(2)；3.9%(12)，0.3%(1)和8.4%(43)，0%?！?%治療有關(guān)的不良反應(yīng)分別為腹瀉為1.8%(11)，0.2%(1)；1.3%(4)，0%和1.4%(7)，0%。惡心為0.3%(2)，0.2%(1)；0.6%(2)，0.3%(1)和1.6%(8)，0%。嚴(yán)重不良反應(yīng)為0.3%(2)，0.3%(2)；0%，0%；0%，0%。因不良反應(yīng)而停藥為0.3%(2)，0%；0.3%(1)，0.3%(1)；0.4%(2)，0%，0%(2)[4，7]。

5 適應(yīng)證

巴洛沙韋酯適用于≥12歲、罹患急性無并發(fā)癥流感，在癥狀出現(xiàn)不超過48 h的患者。應(yīng)注意用藥的局限性：流感病毒隨時(shí)間變化，并存在病毒類型和亞型等因素，一旦出現(xiàn)病毒的耐藥性和病毒的致病力變化，可能會(huì)削弱抗病毒藥的臨床療效，在決定是否服用巴沙洛韋酯時(shí)，應(yīng)考慮當(dāng)?shù)亓餍械牟《局陮λ幬锩舾行缘目捎眯畔4，5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 劑型為薄膜包衣片，有2種規(guī)格，日本每片含有效成分巴洛沙韋酯10及20 mg；美國每片含有效成分巴洛沙韋酯20及40 mg[4-5]。

6.2推薦劑量與用法 對體質(zhì)量為40～<80 kg的青少年，單次劑量服40 mg；體質(zhì)量≥80 kg的成人，單次劑量服80 mg。禁用于對巴洛沙韋及其輔料過敏者服用[4-5]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn) 尚無證據(jù)表明巴洛沙韋酯會(huì)引起除病毒之外的任何病原體所引起的疾病。嚴(yán)重細(xì)菌感染可能開始出現(xiàn)流感樣癥狀，可能與流感病毒共存，或作為流感的并發(fā)癥發(fā)生。巴沙洛韋酯無預(yù)防細(xì)菌并發(fā)癥的功效，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕潛在的繼發(fā)性細(xì)菌感染并對其進(jìn)行適當(dāng)治療[4-5]。

7.2同時(shí)感染甲型流感和乙型流感的用藥 此類患者經(jīng)常發(fā)生，給予抗流感病毒藥巴沙洛韋酯應(yīng)予以慎重處理，密切監(jiān)控病情的發(fā)展，嚴(yán)防意外不良事件發(fā)生。

7.3孕婦用藥 尚無妊娠婦女服用巴沙洛韋酯發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性的可用的數(shù)據(jù)。妊娠期間感染流感病毒對孕婦和胎兒都有較大的風(fēng)險(xiǎn)性，可能會(huì)導(dǎo)致妊娠或胎兒的副作用，包括孕產(chǎn)婦死亡、死產(chǎn)、出生缺陷、早產(chǎn)、出生嬰兒體質(zhì)量降低和胎齡縮小。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無巴洛沙韋酯存在于人乳汁中以及影響喂養(yǎng)嬰兒或乳汁產(chǎn)生的證據(jù)。在哺乳大鼠的乳汁中有巴沙洛韋酯及其相關(guān)代謝物。哺乳喂養(yǎng)嬰兒對嬰兒的健康和發(fā)育的需要應(yīng)該與母親臨床治療及巴沙洛韋酯潛在的任何不良反應(yīng)一起考慮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，孕大鼠在產(chǎn)后哺乳11 d喂飼巴沙洛韋酯1 mg·kg-1，2 h后，母鼠乳汁中藥物濃度峰值約血漿藥物濃度的11倍。用最大劑量喂飼幼崽，不影響其生長和發(fā)育。母鼠全身接觸藥物的劑量約為5倍MRHD。

7.5兒科用藥 已對≥12歲，體質(zhì)量為≥40 kg兒科流感患者的安全性和有效性進(jìn)行評估。而<12歲的兒童尚未評估其安全性和有效性。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入118例青少年患者，80例隨機(jī)接受巴沙洛韋酯，38例接受安慰藥，用藥組癥狀緩解中位時(shí)間為54 h，安慰藥組為93 h，不良反應(yīng)報(bào)告與成人相似。

7.6老年患者用藥 目前的臨床試驗(yàn)研究尚未包括年齡≥65歲的患者測定是否與年輕患者的療效差異。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

巴沙洛韋酯最先在日本上市，該國無品種排他性保護(hù)期的優(yōu)惠規(guī)定；在美國非首次上市的新品種，不享受排他性保護(hù)期的優(yōu)惠政策。研發(fā)公司申請巴沙洛韋瑪波西酯(Baloxavir marboxil)品種美國專利US8987441和US9758515于2031年9月25日期滿，日本專利JP5553393和JP5777077于2031年9月21日期滿。相應(yīng)中國專利CN103228653于2031年9月21日期滿。活性成分巴沙洛韋(Baloxavir)品種及制備工藝7份美國專利US8927710，US8865907，US9260453，US9469638，US9469638，US9505783，US9815835均已授權(quán)，專利期至2031年5月5日期滿；日本專利JP5737691和JP6004552于2030年6月14日期滿。相應(yīng)中國專利CN102482219，CN102803260，CN104151234，CN10423-0795和CN105037259也已授權(quán)，專利期至2030年3月26日期滿。筆者尚未查閱到開發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局申請進(jìn)口注冊證及國內(nèi)藥企仿制該品種的信息。有個(gè)別藥企已申請巴沙洛韋酯制備工藝專利，尚在實(shí)審中。