高 瞻,荊常鋒

(浙江大學(xué)明州醫(yī)院藥劑科,浙江 寧波 315104)

男性乳腺增生癥亦稱男性乳房發(fā)育癥(gynecomastia,GYN)，是指男性乳房組織異常發(fā)育、乳腺結(jié)締組織異常增殖的臨床病癥，是最常見的男性乳腺疾病之一，通常表現(xiàn)為乳房無痛性進(jìn)行性增大或乳暈深部團(tuán)狀腫塊，可伴疼痛或觸痛，偶有類似乳汁樣分泌物[1]。臨床上有多種原因可引起GYN，其中，藥物導(dǎo)致的GYN占很大比例。筆者對(duì)1例藥物所致GYN進(jìn)行原因分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病史摘要

患者男性，79歲，因“反復(fù)胸悶氣短4年，加重伴發(fā)熱1周”入院。

患者4年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、氣短，于外院就診，予利尿等對(duì)癥支持治療后癥狀緩解出院。此后上述癥狀逐漸加重，出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，偶伴夜間憋醒，行走5 m左右即感胸悶氣短，多次于浙江大學(xué)明州醫(yī)院對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；1周前無明顯誘因發(fā)熱，但未測(cè)體溫，自服“感冒藥”，但效果差，后出現(xiàn)畏寒、頭暈，精神萎靡，伴有面部水腫，急診以“慢性心力衰竭、雙下肢丹毒”接收入院。自發(fā)病來，患者精神狀態(tài)可，體力情況一般，食欲及食量可，睡眠情況可，體重?zé)o明顯變化，兩便正常。

2 臨床檢查與診斷

2.1 入院查體

體溫36.6℃，心率85次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。表情焦慮、痛苦，慢性病容，呼吸、運(yùn)動(dòng)正常，口唇無發(fā)紺，頸靜脈搏動(dòng)正常，雙側(cè)乳腺增大，無觸痛，無結(jié)節(jié)，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音，無胸膜摩擦音，心率85次/min，律齊。雙下肢凹性浮腫，右腿為著，伴皮色加深和點(diǎn)狀紅斑，無靜脈曲張。

2.2 既往史

患者26年前因“風(fēng)濕性心臟病”導(dǎo)致二尖瓣狹窄，行二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)；1年前因Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯行永久起搏器置入術(shù)，術(shù)后規(guī)律隨診，近1年心衰癥狀相對(duì)穩(wěn)定。1年前于本院住院時(shí)腹部CT發(fā)現(xiàn)肝硬化征象。半年前因反流性食管炎，口服奧美拉唑20 mg，1次/d，服用4周后好轉(zhuǎn)。無吸煙和飲酒史。

2.3 輔助檢查

血常規(guī)(入院第1天)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)19.33×109/L↑，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)17.03×109/L↑，血小板計(jì)數(shù)(PLT)57×109/L↓，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.6×1012/L↓，血紅蛋白128 g/L↓。

腎功能(入院第1天)：肌酐112.2 μmol/L↑，尿素10.51 mmol/L↑。

肝功能(入院第1天)：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)57.6 U/L↑，總膽紅素50.2 μmol/L，白蛋白35.5 g/L。

腹部CT示(入院第2天)：肝硬化較1年前CT相仿，腹腔積液，較前新發(fā)。

2.4 臨床診斷

①風(fēng)濕性心臟瓣膜病、二尖瓣狹窄(重度)、二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)后、心律失常Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、永久起搏器攜帶狀態(tài)、慢性心力衰竭、心功能Ⅳ級(jí) C期；②左肺下葉支氣管擴(kuò)張合并感染；③雙下肢丹毒；④肝硬化。

3 治療經(jīng)過

入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.375 g q8h,靜脈滴注抗感染治療；予托拉塞米20 mg qd，靜脈推注，利尿、降低心臟負(fù)荷；予富馬酸比索洛爾片5 mg qd口服，控制心率；予貝那普利10 mg qd、螺內(nèi)酯片20 mg bid聯(lián)合口服，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，經(jīng)過治療8 d后病情好轉(zhuǎn)。查體中發(fā)現(xiàn)GYN，追問病史，患者自述服用螺內(nèi)酯片20 mg bid，服用1年余，約3個(gè)月前發(fā)現(xiàn)乳腺增生情況。

4 分析與討論

4.1 原因分析

結(jié)合患者病情及用藥情況，分析可能造成GYN的原因。

(1)肝硬化可造成GYN：其原理為肝功能受損后合成睪丸激素的能力下降，進(jìn)展至失代償期引起的內(nèi)分泌紊亂[2]。此疾病造成的性激素水平變化與肝功能的Child-Pugh分級(jí)情況及肝功能受損程度相關(guān)[3]。本例患者出現(xiàn)乳腺增生時(shí)，無肝性腦病，輕度腹水，總膽紅素50.2 μmol/L，白蛋白35.5 g/L，凝血酶原時(shí)間延長4.6 s， Child-Pugh分級(jí)得7分，評(píng)為 B 級(jí)，屬中等程度肝功能受損，睪酮水平不會(huì)顯著下降。該患者無飲酒史，無病毒性肝炎史，其肝硬化為慢性心力衰竭引起的肝淤血所致，與酒精性及病毒性肝炎致肝硬化患者比較，該病因致乳腺發(fā)育的概率較低，故該不良反應(yīng)與心源性肝硬化無明顯相關(guān)性。

(2)質(zhì)子泵抑制劑可致GYN：有文獻(xiàn)[4]報(bào)道分析了67例奧美拉唑引起的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)中GYN占10.4%，比例相對(duì)較高。奧美拉唑引起此類不良反應(yīng)可能與其阻止雄激素與受體結(jié)合，抑制雌二醇的分解代謝相關(guān)[5]，機(jī)制有待進(jìn)一步研究，大部分患者停藥后癥狀改善，其他質(zhì)子泵抑制劑如雷貝拉唑與蘭索拉唑也有相關(guān)報(bào)道[6]。本例患者乳腺增生出現(xiàn)在奧美拉唑停藥2個(gè)月后，時(shí)間相關(guān)性不大，暫不考慮。

(3)螺內(nèi)酯可引起GYN：螺內(nèi)酯為醛固酮受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可減少醛固酮所致的血管損傷，抑制心肌纖維化，是治療心力衰竭指南推薦的一線治療藥物，能明顯降低心衰患者的住院率和病死率。然而，該藥具有抗雄激素活性，可選擇性地破壞睪丸及腎上腺微粒體CYP450，影響睪酮合成，同時(shí)可增加睪酮清除率，并抑制二氫睪酮與受體結(jié)合，減少雄激素對(duì)皮脂腺的刺激[7]，導(dǎo)致GYN。一項(xiàng)螺內(nèi)酯對(duì)心衰患者影響的研究表明[8]，治療組導(dǎo)致GYN的發(fā)生率為10%，而安慰劑組僅為1%。另一項(xiàng)研究顯示[9]，螺內(nèi)酯造成男性乳房發(fā)育的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。該老年男性患者需長期服用螺內(nèi)酯，目前使用時(shí)間達(dá)1年以上，用藥時(shí)間較長，劑量相對(duì)較大(40 mg/d)，因此，考慮該例患者GYN由服用螺內(nèi)酯引起的可能性較大。

4.2 藥學(xué)干預(yù)與優(yōu)化

肝硬化少量至中等量腹水治療中，首選利尿劑為螺內(nèi)酯(25～100 mg/d)[10]，在心衰治療中螺內(nèi)酯亦為核心治療藥物，因此，對(duì)于心衰合并肝硬化腹水的患者，螺內(nèi)酯的使用顯得尤為重要，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，是否有其他藥物可替代其作用呢？臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，單純治療肝硬化腹水，螺內(nèi)酯可用阿米洛利(10～40 mg/d)代替[11]，但阿米洛利不抑制心肌纖維化，不能替代螺內(nèi)酯的心臟保護(hù)作用。依普利酮作為特異性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，對(duì)心衰預(yù)后具有改善作用，且它不阻斷孕酮和雄激素受體[12]，顯著降低致男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)，可作為代替螺內(nèi)酯的特異性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，但該藥目前國內(nèi)未獲批準(zhǔn)上市，無法通過正規(guī)渠道購買。因此，對(duì)于此類患者，螺內(nèi)酯仍為最佳選擇藥物。

《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》[13]指出螺內(nèi)酯的適應(yīng)證：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤35%、使用血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ACEI/ ARB/ARNI)和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀的心衰患者 (Ⅰ類，A級(jí))；急性心肌梗死(AMI)后、LVEF≤40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史者(Ⅰ類，B級(jí))?；颊吣壳癓VEF為35%，根據(jù)指南推薦，考慮其肝硬化腹水情況及醛固酮受體拮抗劑對(duì)心臟的保護(hù)作用，建議患者出院后由40 mg、1次/d ，改為20 mg、1次/d給藥方案，待LVEF升高至35%以上且腹水情況好轉(zhuǎn)時(shí)，可減量致10 mg、1次/d或停用，有條件可將螺內(nèi)酯更換為依普利酮，囑患者出院后隨診并監(jiān)測(cè)體重，若3 d體重增加2 kg或每天增加1 kg，需及時(shí)就診。

4.3 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

該患者出院后服用螺內(nèi)酯20 mg、1次/d，3個(gè)月后乳房變小，且心衰及腹水情況好轉(zhuǎn)，于是停用螺內(nèi)酯，停藥1個(gè)月后癥狀消失。因此，可以認(rèn)定GYN為螺內(nèi)酯引起。螺內(nèi)酯致男性乳房發(fā)育一般預(yù)后較好，停藥后作用可逆[14]。

5 總結(jié)

本文對(duì)1例男性心衰患者乳腺增生病例進(jìn)行了分析，探討了發(fā)生GYN不良反應(yīng)的誘因。螺內(nèi)酯對(duì)患者基礎(chǔ)疾病為強(qiáng)適應(yīng)證，經(jīng)濟(jì)性佳，購買及服用方便，原則上應(yīng)使用至可耐受的最大劑量；如若出現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床需及時(shí)根據(jù)情況調(diào)整用藥。