馬雄輝 官成濃

1廣東醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣東東莞523808）；2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科（廣東湛江524023）；3廣東醫(yī)科大學(xué)教務(wù)處（廣東東莞523808）

2013年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)顯示我國(guó)胃癌發(fā)病率為42.7/10 萬(wàn)，僅次于肺癌，胃癌病死率30.1/10萬(wàn)，排在肺癌和肝癌之后［1］。外科手術(shù)仍然是治愈胃癌的主要手段［2］，但局部晚期胃癌行根治術(shù)后，還是容易出現(xiàn)瘤床和局部淋巴結(jié)引流區(qū)域復(fù)發(fā)［3-4］。美國(guó)INT-0116 研究顯示胃癌術(shù)后同步放化療較單純手術(shù)明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存并延長(zhǎng)總生存［5］。韓國(guó)ARTIST 研究胃癌術(shù)后同步放化療療效，但只證明淋巴結(jié)陽(yáng)性的胃癌患者能獲益［6］。RTOG 9904［7］也是一項(xiàng)Ⅱ期針對(duì)胃癌術(shù)前放化療加手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，顯示26%的患者獲得病例完全緩解，R0 切除率為77%，且有50%的患者可以行D2 根治術(shù)，建議開展術(shù)前同期放化療與術(shù)后同期放化療治療的臨床試驗(yàn)；德國(guó)POET 研究［8］觀察胃食管交界癌術(shù)前放化療對(duì)比術(shù)前化療，結(jié)果顯示術(shù)前放化療顯著提高病理完全緩解率（15.2%vs.2%，P＝0.03），雖然提高了3年總生存（47.4%vs.27.7%，P＝0.07），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于局部晚期胃癌，術(shù)前放化療是否比術(shù)后放化療有更好的療效，本研究進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn) （1）2017年1月1日至6月30日于廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的局部晚期胃癌患者；（2）病理診斷為胃腺癌（包括胃食管交界處腺癌）；（3）分期為T3-4 和（或）N2-3（Ⅱ和Ⅲ期）的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者（2008 UICC/AJCC）；（4）年齡18～60 歲；（5）ECOG ≤1 分；（6）白細(xì)胞和血小板大于正常下限值、血紅蛋白高于90 g/L、肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心肺和肝腎功能不全病史；（2）有體質(zhì)特異或有較重的過敏史；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）合并有乙型肝炎病毒感染而且存在轉(zhuǎn)氨酶升高；（5）排除早期患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情出現(xiàn)進(jìn)展；（2）有較重的治療毒性出現(xiàn)；（3）出現(xiàn)影響試驗(yàn)進(jìn)行的疾?。唬?）患者不同意繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。有52 患者符合要求，并按照隨機(jī)原則分成兩組：試驗(yàn)組（術(shù)前放化療+ 手術(shù)組）26 例，對(duì)照組（手術(shù)+術(shù)后放化療組）26 例。

1.2 試驗(yàn)組放療方案 使用直線加速器調(diào)強(qiáng)適形放療，腫瘤靶區(qū)（GTV）為45 Gy/25F，1.8 Gy/次；臨床靶區(qū)（CTV）為40 Gy/25F，1.6 Gy/次，每天1 次，每周5 次，共5 周。體膜固定后行CT 增強(qiáng)掃描，層厚5 mm，從膈上5 cm 掃到臍水平。勾畫GTV（包含原發(fā)腫瘤病灶及病灶外3 cm 的范圍），勾畫CTV（原發(fā)腫瘤可能侵犯或轉(zhuǎn)移的高危區(qū)域），計(jì)劃靶區(qū)（PTV）在CTV 的上下腹背各擴(kuò)大1.0 cm，左右擴(kuò)大0.5 cm，并且要勾畫危及器官：雙腎、脊髓、肝臟、小腸（小腸要畫到比PTV 的最上層要高兩層），左腎V20＜33%、Mean＜18Gy，右腎V20＜33%、Mean＜18 Gy，肝 臟V30＜33%、Mean＜25 Gy，脊髓≤45 Gy，腸道V45＜195 cm2，心臟V30 ≤30%、Mean＜30 Gy，胃≤45 Gy。加強(qiáng)腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

1.3 試驗(yàn)組化療方案 先行2 周期XP 方案［6］化療［順鉑（P）60 mg/m2第1 天靜注+ 卡培他濱（X）1 000 mg/m2口服（2 次/d，第1～14 天），每3 周為1個(gè)周期］，之后行同期放化療：卡培他濱（口服）825 mg/（m2·次），2 次/d，同時(shí)行放療。

1.4 對(duì)照組放療方案 先制定好放療計(jì)劃，放療于化療第1 天開始，同樣使用調(diào)強(qiáng)放療，CTV 為45 Gy/25F，每周5 次，共5 周。定位要求跟試驗(yàn)組一樣，勾畫CTV、PTV、危及器官要求同試驗(yàn)組，正常組織器官限量同試驗(yàn)組。加強(qiáng)腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

1.5 對(duì)照組化療方案 先行2 周期XP 方案化療［順鉑60 mg/m2第1 天+ 卡培他濱1 000 mg/（m2·次）（2 次/d，第1～14 天），每3 周為1 個(gè)周期］；之后行同期放化療：卡培他濱825 mg/（m2·次），2 次/d，同時(shí)行放療；之后再行2 周期XP 方案化療?；熐岸夹醒蠛透文I功能等檢查，出現(xiàn)異常時(shí)給予對(duì)應(yīng)處理。

1.6 手術(shù)方式 兩組都行D2 根治術(shù)，不行胰尾和脾臟切除。試驗(yàn)組放療結(jié)束后4～6 周內(nèi)手術(shù)，對(duì)照組行胃癌根治術(shù)后休息4～6 周行放化療，手術(shù)后行病理檢查。

1.7 治療后評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 1年DFS：治療結(jié)束后1年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。1年OS：治療結(jié)束后1年內(nèi)沒有死亡。不良反應(yīng)：使用CTCAE V3.0 評(píng)價(jià)。

1.8 隨訪 治療結(jié)束后隨訪1年，截止時(shí)間為2018年3月30日，中位隨訪時(shí)間是12 個(gè)月，無(wú)失訪。治療結(jié)束后3 個(gè)月復(fù)查1 次。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 既往的研究資料顯示對(duì)照組的1年無(wú)病生存率（DFS）約71%，試驗(yàn)組將其提高10%，達(dá)到81%，采用α 為0.05 的雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)功效為80%，試驗(yàn)組和對(duì)照組按1∶1 的比例隨機(jī)分配，采用雙側(cè)Log-rank 檢驗(yàn)來(lái)比較兩組1年DFS 的差異，預(yù)計(jì)有約15 例事件發(fā)生，因此有約50 例患者被隨機(jī)分配至兩組（每組25 例），假定試驗(yàn)過程中的退組率和失訪率共計(jì)3%，則本實(shí)驗(yàn)的樣本量應(yīng)為52 例（每組26 例），大約需6 個(gè)月時(shí)間完成病例收集。一般資料和不良反應(yīng)采用χ2檢驗(yàn)；DFS和OS 用Kaplan-Meier 方法描述；所有統(tǒng)計(jì)分析由SPSS 20.0 完成，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 統(tǒng)計(jì)到試驗(yàn)組和對(duì)照組患者都是26 例。表1示兩組資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以比較。

2.2 兩組R0 切除率比較 試驗(yàn)組術(shù)后病理完全緩解（pCR）率即R0 切除率為：pCR 為10 例，pCR 率為38.46%，對(duì)照組的R0 切除為4 例，R0 切除率為15.38%。

2.3 1年無(wú)病生存（DFS） 試驗(yàn)組在1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者有5 例，1年的DFS 比例是80.76%。對(duì)照組在1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者有12 例，1年的DFS 比例是53.84%。兩組的1年無(wú)病生存見圖1，試驗(yàn)組的1年DFS 優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.288，P＝0.038）。

表1 一般資料Tab.1 Two group of patients with genenal information例

圖1 試驗(yàn)組和對(duì)照組的1年DFSFig.1 The 1 year DFS of experiment group and control group

2.4 1年總生存率（OS） 試驗(yàn)組在1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的患者有3 例，1年的OS 是11.53%。對(duì)照組在1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的患者有5 例，1年的OS 是19.23%。兩組的1年總生存見圖2，試驗(yàn)組的1年OS 不優(yōu)于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.554，P＝0.457）。

圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組的的1年OSFig.2 The 1 year OS of experiment group and control group

2.5 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組和對(duì)照組均發(fā)生Ⅲ度惡心嘔吐不良反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.023，P＝0.879），但試驗(yàn)組發(fā)生Ⅲ度腹痛、Ⅲ度白細(xì)胞下降要低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.500，P＝0.006；χ2＝4.010，P＝0.045），見表2。兩組都沒有出現(xiàn)手術(shù)致死患者，兩組也沒有出現(xiàn)Ⅳ度的惡心嘔吐、腹痛和白細(xì)胞下降。

表2 不良反應(yīng)Tab.2 Adverse reactions例

3 討論

目前局部晚期胃癌必須以手術(shù)為主，放療或化療為輔地進(jìn)行綜合治療。BANG 等［9］針對(duì)胃癌D2 根治術(shù)后化療的研究，表明雖然術(shù)后化療比單純手術(shù)提高5年無(wú)病生存時(shí)間（68%vs.53%），并且提高5年總生存時(shí)間（78%vs.69%），但是術(shù)后化療中有56.2%的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。SAKURAMOTO 等［10］研究雖然顯示胃癌標(biāo)準(zhǔn)D2 根治術(shù)后化療比較單純手術(shù)能夠提高3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（72.2%vs.60.1%）和3年總生存率（80.5%vs.70.1%），但是單藥S-1 尚不足以預(yù)防分期較晚、腫瘤負(fù)荷較大的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

CUNNINGHAM 等［11］研究表明胃癌圍手術(shù)期化療對(duì)比單純手術(shù)提高了5年無(wú)進(jìn)展生存率（P＝0.002），但沒有提高5年總生存率（P＝0.063）。MACDONAL 等［5］研究顯示胃癌術(shù)后同期放化療對(duì)比單純手術(shù)能夠延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存和總生存（P＝0.0051），但術(shù)后同期放化療組中僅有10%的D2 切除率，而且能夠按計(jì)劃完成治療的患者只有64%。KIM 等［12］韓國(guó)Tae 研究D2 根治術(shù)后同步放化療與術(shù)后化療療效對(duì)比，表明術(shù)后同步放化療能夠明顯延長(zhǎng)局部無(wú)復(fù)發(fā)生存（93.2%vs.66.8%，P＝0.014）。LEE 等［6］研究胃癌D2 根治術(shù)后放化療和術(shù)后化療，表明能夠從術(shù)后同步放化療中獲益的只有淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，而且表明術(shù)后化療使用XP 方案比較安全，因此XP 方案被2013年版NCCN 推薦用于胃癌D2 術(shù)后輔助化療。本研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組的化療方案都是參照ARTIST 研究的化療方案。

SCHUHMACHER 等［13］研究顯示進(jìn)行胃癌術(shù)前化療后R0 切除率明顯高于單純手術(shù)組，但5年的總生存率并未提高。SKOROPAD 等［14］的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)顯示胃癌術(shù)前放療后5、10年的總生存率分別為46%、36%，且急性毒性可以耐受。ZHANG 等［15］發(fā)現(xiàn)胃腺癌患者術(shù)前放療法加手術(shù)相比于單純手術(shù)療法，切除率為89.5%vs.79.4%（P＜0.01），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為64.3%vs. 84.9%（P＜0.001），5年生存率30.10%vs.19.75%，10年生存率20.26%vs. 13.30%（P＝0.009），術(shù)前放療對(duì)比單純手術(shù)可以改善總生存。

PEPEK 等［16］的一項(xiàng)Ⅱ期針對(duì)胃癌術(shù)前放化療加手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，R0 切除率是86%，3年的DFS 率和OS 率分別為42%和50%。本研究中術(shù)前放化療組術(shù)后R0 切除率為38.46%，R0 切除率低于PEPEK 等報(bào)道。AJANI 等［7］研究對(duì)Ⅱ期針對(duì)胃癌術(shù)前放化療加手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，表明胃癌術(shù)前放化療R0 切除率為77%，21%發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)，本研究試驗(yàn)中沒有發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)。AJANI 等［7］顯示有50%的患者可以行D2 根治術(shù)，建議開展術(shù)前同期放化療與術(shù)后同期放化療治療的臨床試驗(yàn)。STAHL 等［8］研究胃食管交界癌術(shù)前放化療對(duì)比術(shù)前化療，發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療能夠顯著提高患者病理完全緩解率（15.2%vs.2%，P＝0.03），雖然提高了3年總生存（47.4%vs. 27.7%，P＝0.07），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

局部晚期胃癌的治療，術(shù)前化療和圍手術(shù)期化療均沒有延長(zhǎng)總生存，但術(shù)前放療、術(shù)后化療和術(shù)后放化療均可延長(zhǎng)總生存，術(shù)后放化療比術(shù)后化療有較好的療效。本研究將局部晚期胃癌患者按照隨機(jī)原則分為術(shù)前放化療+ 手術(shù)組和手術(shù)+術(shù)后放化療組，結(jié)果是術(shù)前放化療+ 手術(shù)組的1年DFS 優(yōu)于手術(shù)+ 術(shù)后放化療組（P＝0.038）；術(shù)前放化療+ 手術(shù)組的1年OS 不優(yōu)于手術(shù)+ 術(shù)后放化療組（P＝0.457）。

胃癌術(shù)前輔助治療后手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥情況是本研究中的難題。CUNNINGHAM 等［11］研究顯示術(shù)前化療和單純手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為45.7%vs.45.3%，術(shù)后病死率5.6%vs.5.9%，兩組間的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ZHANG 等［15］顯示術(shù)前放療和單純手術(shù)兩組術(shù)后30 d 內(nèi)死亡率和吻合口漏的發(fā)生率的無(wú)差異；FUJITANI 等［17］對(duì)71 例胃癌患者研究顯示術(shù)前新輔助化療加同步放化療后手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為38%，傷口感染12.7%、腹腔膿腫7%、腸梗阻5.6%、肺炎7%、心力衰竭5.6%、泌尿系感染5.6%，因呼吸衰竭和吸入性肺炎死亡各1 例，病死率為2.8%，年齡大于60 歲和體質(zhì)量指數(shù)＞26 kg/m2是獨(dú)立高危因素。本研究中術(shù)前放化療+手術(shù)組發(fā)生Ⅲ度腹痛、Ⅲ度白細(xì)胞下降要低于手術(shù)+ 術(shù)后放化療組（P＝0.006，P＝0.045），兩組都沒有出現(xiàn)手術(shù)致死患者，兩組也沒有出現(xiàn)Ⅳ度的惡心嘔吐、腹痛和白細(xì)胞下降。

本研究發(fā)現(xiàn)局部晚期胃癌術(shù)前放化療比術(shù)后放化療改善無(wú)進(jìn)展生存，但不能延長(zhǎng)總生存，局部晚期胃癌術(shù)前放化療發(fā)生不良反應(yīng)要低于術(shù)后放化療。本研究因病例數(shù)少，術(shù)前放化療+ 手術(shù)是否可以作為局部晚期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，還需要更多病例數(shù)的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。