孟廣強(qiáng) 陳以娟 郭慧霞 王敏 武悅 李星 尚禹汐 李茜 王立茹

首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院血液科（北京100038）

高白細(xì)胞急性髓系白血?。╤yperleukocytic acute myeloid leukemia，HAML）屬于血液科的急危重癥，臨床上起病急驟，進(jìn)展迅速，早期病死率高，預(yù)后差。HAML 在老年人急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者中占一定比例，且隨著人口老齡化加劇而發(fā)病人數(shù)逐年增加，但是目前對于該部分患者臨床情況關(guān)注甚少。我們回顧了39 例老年HAML 患者臨床資料，將患者臨床特點和生存情況進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2000年5月至2017年4月我院收治的老年AML（非M3 型）共116 例，其中男61 例，女55 例，中位年齡71（60～89）歲。其中按FAB 分型：AML-M1 4 例、M2 46 例、M4 25 例、M5 29 例、未分型12例。其中10例由骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）轉(zhuǎn)化，3 例由慢性粒-單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）轉(zhuǎn)化，1 例有結(jié)腸癌病史，為治療相關(guān)性AML。80 例（69.0%）患者同時伴有其他疾病，其中高血壓56 例，冠心病40 例，腦血管病35 例，慢性腎功能不全32 例，糖尿病31 例，慢性阻塞性肺病5 例，干燥綜合征1 例，肥厚性心肌病1 例，慢性乙型病毒性肝炎2 例，肺間質(zhì)纖維化1 例。白細(xì)胞計數(shù)≥50 × 109/L 者39 例，WBC ＜50 × 109/L者77 例。以WBC≥50 × 109/L 定義為HAML，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］。

1.2 方法

1.2.1 白血病免疫表型分析 抗體采用BD 公司的產(chǎn)品，標(biāo)記抗體的骨髓細(xì)胞采用BD 公司的FACS-Calibur 流式細(xì)胞儀分析結(jié)果。

1.2.2 染色體核型分析 采用G 顯帶技術(shù)進(jìn)行染色體核型檢測。按《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制（ISCN2005）》進(jìn)行核型分析，參照2010年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，將染色體核型分為3 組：預(yù)后良好核型、預(yù)后中等核型及預(yù)后不良核型。

1.2.3 治療 （1）降白細(xì)胞治療：39 例老年HAML患者入院后給予白細(xì)胞分離術(shù)聯(lián)合化療藥物（羥基脲2～6 g/d 和（或）阿糖胞苷100～200 mg/d 持續(xù)靜脈點滴）降低白血病細(xì)胞。同時給予別嘌呤醇抑制尿酸形成、水化、堿化尿液、成分輸血等支持治療。當(dāng)外周血白細(xì)胞降至約20 × 109/L，開始誘導(dǎo)緩解治療。（2）誘導(dǎo)緩解治療：給予DA 方案（柔紅霉素40～60 mg，第1～3 天；阿糖胞苷100～200 mg，第1～5 天或第1～7 天），或CAG 方案（阿克拉霉素10 mg，第1～4 天或第1～8 天；阿糖胞苷12.5～25.0 mg，1 次/12 h，第1～14 天；粒細(xì)胞集落刺激因子200 μg/（m2·d）皮下注射，白細(xì)胞＞5.0 ×109/L 則停用或減量）；或MA 方案（米托蒽醌10 mg，第1～3 天；阿糖胞苷150 mg，第1～5 天）等，同時部分患者聯(lián)合或不聯(lián)合地西他濱。對于年齡≥80歲或者一般情況較差者給予減低劑量化療，聯(lián)合或不聯(lián)合地西他濱治療。（3）姑息治療：對于不能耐受化療的年齡≥80 歲或者一般情況較差者給予羥基脲或小劑量阿糖胞苷（阿糖胞苷12.5～25.0 mg，1 次/12 h，第l～14 天）。同時加強(qiáng)護(hù)理，抗感染，成分血輸注等支持治療。

1.2.4 療效診斷及療效標(biāo)準(zhǔn) 診斷、分型及療效判定按文獻(xiàn)［1］標(biāo)準(zhǔn)。早期死亡指患者診斷后7 d內(nèi)即死亡者，誘導(dǎo)治療30 d 內(nèi)死亡為患者在接受最初誘導(dǎo)化療期間30 d 內(nèi)死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計分析軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗或秩和檢驗，生存曲線采用Kaplan-Meier 法分析，預(yù)后單因素分析采用Log-rank 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征和實驗室檢查 老年AML 患者發(fā)病時常見癥狀主要為乏力、頭暈等貧血癥狀，其次為發(fā)熱以及不同程度的出血，部分患者有肝脾淋巴結(jié)腫大。其中兩組患者在初診時貧血、出血、感染發(fā)生率方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HAML 組患者的呼吸困難、肝脾淋巴結(jié)腫大較NHAML 組患者更多見，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組患者FAB 分型差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其中老年HAML 患者中合并慢性基礎(chǔ)病者30 例，而NHAML 患者組50 例，二組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.187），見表1。

兩組患者的外周血常規(guī)Hb 和PLT 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HAML 組患者的骨髓原/幼細(xì)胞比例高于NHAML 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。老年HAML 患者有34 例行骨髓細(xì)胞免疫分型檢查，NHAML 患者69 例行骨髓細(xì)胞免疫分型檢查。兩組患者CD34 表達(dá)、CDll7 表達(dá)及伴淋巴細(xì)胞系抗原表達(dá)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。老年HAML 患者行染色體核型分析29 例，預(yù)后良好核型5 例（17.2%），主要有inv（16），t（8；21）等；預(yù)后中等核型17 例（58.6%），主要有正常核型，+8 等；預(yù)后不良核型7 例（24.1%），主要有-5/del（5q），-7/del（7q），復(fù)雜核型（≥3 個異常）。老年NHAML 患者行染色體核型分析57 例，預(yù)后良好核型9 例（15.8%），預(yù)后中等核型33 例（57.9%），預(yù)后不良核型15 例（26.3%）。兩組患者各預(yù)后核型分析組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 療效與預(yù)后 老年HAML 患者早期死亡7例，共有28 例接受誘導(dǎo)化療，其中在誘導(dǎo)治療30 d內(nèi)死亡4 例，8 周死亡11 例，第1 周期化療后獲得完全緩解（CR）者8 例，部分緩解（PR）9 例，未緩解（NR）7 例。其中早期死亡原因主要為顱內(nèi)出血和臟器衰竭，接受誘導(dǎo)治療30 d 內(nèi)死亡原因主要為嚴(yán)重感染導(dǎo)致感染性休克和臟器衰竭。老年HAML 化療過程中均未出現(xiàn)明顯腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。老年NHAML 患者早期死亡3 例，共有58 例接受誘導(dǎo)化療，其中在誘導(dǎo)治療30 d 內(nèi)病死8 例，8 周死亡9 例，獲得CR 者21 例，PR 18 例，NR 11例。HAML 患者早期病死率和8 周病死率高于NHAML 患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組患者誘導(dǎo)化療后CR 和PR 率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

表1 老年HAML 和NHAML 患者臨床表現(xiàn)和實驗室檢查比較Tab.1 Comparison of characteristics of elderly patients with HAML and NHAML 例（%）

經(jīng)隨訪HAML 組患者中位生存時間為95 d（95%CI：39.21～140.84），NHAML 組中位生存時間為187 d（95%CI：112.55～177.54）。經(jīng)Log-Rank 檢驗，兩組總生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖1。

表2 兩組患者的早期死亡率及化療療效比較Tab.2 Comparison of early mortality and chemotherapy response of the patients with HAML and NHAML 例（%）

圖1 老年HAML 和NHAML 患者生存曲線比較Fig.1 Survival curves of elderly patients with HAML and NHAML

2.3 預(yù)后相關(guān)因素 老年HAML 患者有2 例失訪，其余均死亡。單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者合并慢性基礎(chǔ)疾病是預(yù)后的相關(guān)因素，而其他因素對預(yù)后的影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

隨著人均壽命的延長，老年AML 的發(fā)病率逐年增高，其中HAML 占有一定的比例，該群患者病情危重，早期病死率高，需要臨床醫(yī)師給予足夠的重視和及時適當(dāng)?shù)闹委?。目前尚無老年HAML 具體發(fā)病率報道，本研究中老年HAML 占同期老年AML 的40.8%，高于文獻(xiàn)報道的成人HAML 發(fā)病率5%～20%，提示HAML 在老年人AML 中比例高于非老年人。老年人AML 的發(fā)病時臨床表現(xiàn)常不典型，起病隱匿，就診時大部分患者僅有頭昏、乏力表現(xiàn)，白血病細(xì)胞浸潤癥狀往往不明顯。然而老年人HAML 卻往往起病急，病情進(jìn)展快，多數(shù)患者就診時有貧血、感染、出血及肝脾淋巴結(jié)腫大等白血病細(xì)胞浸潤癥狀。如該研究中老年HAML 呼吸困難和肝脾淋巴結(jié)腫大發(fā)生率較老年AML 高，原因主要考慮為過高的白血病細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致白細(xì)胞淤滯［2］。合并多種慢性基礎(chǔ)疾病是老年AML 的一個臨床特點［3］，在本研究中兩組患者大多均合并有一種或兩種以上慢性病。染色體核型是老年AML 重要的預(yù)后因素。APPELBAUM 等［4］報道，老年AML 患者預(yù)后不良核型發(fā)生率高，75 歲以上者高達(dá)51%。本研究結(jié)果亦顯示，老年HAML 組預(yù)后良好核型發(fā)生率低，而預(yù)后中等和預(yù)后不良核型發(fā)生率高，與文獻(xiàn)報道一致。老年AML 伴淋系抗原表達(dá)高于中青年患者，也是老年AML 預(yù)后不良因素之一［5］。在本研究結(jié)果中，老年HAML 伴淋系抗原表達(dá)占有一定比例，和老年NHAML 患者無明顯差異。

表3 老年HAML 患者預(yù)后因素的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of prognostic factors in elderly patients with HAML 例（%）

HAML 之所以有較高的早期病死率，原因在于過多的白血病細(xì)胞在組織內(nèi)淤滯造成組織缺氧甚至發(fā)生栓塞，導(dǎo)致白細(xì)胞淤滯［6］，繼而出現(xiàn)出血、梗塞、ARDS 等致命并發(fā)癥。而老年人由于動脈硬化，血管脆性增加，血液粘稠度高，且慢性基礎(chǔ)病較多，組織對缺氧的耐受力差，更易導(dǎo)致腦出血。本研究中老年HAML 患者早期死亡原因多數(shù)為顱內(nèi)出血便是佐證。在本研究中老年HAML 早期病死率高于老年NHAML 患者，與文獻(xiàn)報道一致。目前對于老年AML 的治療，主要仍是以聯(lián)合化療為主，同時強(qiáng)調(diào)個體化治療［7］。接受誘導(dǎo)治療的兩組患者30 d內(nèi)病死率、第一周期化療后獲得完全緩解率及部分緩解率，差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。提示對于老年HAML 患者治療關(guān)鍵在于盡快降低白細(xì)胞負(fù)荷，以接受誘導(dǎo)化療，如處理得當(dāng)，仍可達(dá)到與老年非高白細(xì)胞AML 患者同樣誘導(dǎo)化療效果［8］。雖然兩組患者在不良核型發(fā)生率、伴淋系抗原表達(dá)率和慢性病發(fā)生率方面無明顯差異，但是老年HAML 長期預(yù)后仍較NHAML 患者差，提示高白細(xì)胞血癥仍為老年AML 預(yù)后不良因素之一。筆者認(rèn)為老年HAML的8周病死率高的原因為該組患者早期病死率高。老年HAML預(yù)后因素的分析對其治療決策具有重要意義。多項研究表明染色體不良核型、非初發(fā)性白血病、并發(fā)癥多、高齡、高白細(xì)胞數(shù)等是其不良預(yù)后因素［9-11］。本研究分析發(fā)現(xiàn)慢性基礎(chǔ)疾病是影響患者生存有意義的指標(biāo)，合并3 種或以上的老年HAML長期預(yù)后差。

總之，老年HAML 由于獨特的生物學(xué)和臨床特點，治療效果差，病死率高，即使獲得完全緩解率，并不一定得到長期生存。本研究為單中心回顧性研究，且病例數(shù)有限，仍需大樣本的病例研究以證實。但是，通過本研究發(fā)現(xiàn)，對于老年HAML，臨床上應(yīng)早期及時給予有效的降低白細(xì)胞治療，并根據(jù)患者的一般狀況、基礎(chǔ)疾病、重要臟器功能等給予適當(dāng)?shù)膫€體化的誘導(dǎo)化療，可以提高老年HAML 的生存率。