鄧敏,白楊,孫夢(mèng)晗,王世豪

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)在我國(guó)各類惡性腫瘤中發(fā)病率中居3～5位[1]，世界范圍內(nèi)CRC預(yù)計(jì)新增136萬(wàn)新發(fā)病例和69萬(wàn)死亡病例，CRC患者在確診和后續(xù)治療中超過一半容易發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫學(xué)的快速發(fā)展，腫瘤免疫療法取得了重大突破，相關(guān)藥物也已獲得了上市許可[2-5]。在CRC中，多種免疫療法也開展了相關(guān)的臨床試驗(yàn)，主要包括瘤疫苗、過繼T細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及聯(lián)合治療。本文將重點(diǎn)介紹現(xiàn)有CRC免疫療法的相關(guān)進(jìn)展。

1 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是指給機(jī)體輸入各種具有抗原性的疫苗后刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的具有抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)的療法，具有抗原特異性。腫瘤疫苗的主要類型有腫瘤抗原的多肽疫苗、病毒或細(xì)菌載體疫苗、核酸疫苗及樹突狀細(xì)胞疫苗等。在多個(gè)臨床試驗(yàn)中，由于抗原選擇不佳或腫瘤微環(huán)境等因素影響，使現(xiàn)有腫瘤疫苗未能取得令人滿意的臨床效果。腫瘤疫苗主要包括DC疫苗和OncoVAX 疫苗。

1.1 DC疫苗

抗原提呈細(xì)胞DC能誘導(dǎo)出特異性的T細(xì)胞反應(yīng)，可將蛋白、抗原肽、病毒重組腫瘤抗原以及DNA或mRNA產(chǎn)物裝載在DC上，從而形成DC疫苗[6]。由于大部分結(jié)腸癌可表達(dá)癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)，早期的臨床試驗(yàn)將CEA的mRNA產(chǎn)物或CEA肽裝載于DC上的疫苗應(yīng)用于CRC患者，結(jié)果顯示患者疫苗的耐受性良好，但腫瘤治療效果欠佳[7]。疫苗質(zhì)量的控制、靶點(diǎn)的特異性及DC注射后不能有效回到淋巴器官等是DC疫苗的效果不理想的主要原因。靶向內(nèi)源性DC(免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合DC進(jìn)行疫苗的設(shè)計(jì))是DC疫苗未來(lái)發(fā)展的方向。

1.2 OncoVAX 疫苗

OncoVAX疫苗是一種利用CRC患者術(shù)后自身的癌癥細(xì)胞作為免疫刺激引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，這種特異性疫苗由具有代謝活性、無(wú)菌、非致瘤性的自體癌癥細(xì)胞組成或結(jié)合新鮮冰凍的卡介苗(BCG)作為佐劑。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，術(shù)后予以O(shè)ncoVAX疫苗治療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率比僅做手術(shù)治療的患者低，并且無(wú)復(fù)發(fā)生存期較僅做手術(shù)治療的患者更長(zhǎng)。但是總體的生存率無(wú)明顯差異并且OncoVAX疫苗僅對(duì)Ⅱ期CRC患者顯示有效[8]。后續(xù)研究表明，OncoVAX疫苗可延長(zhǎng)Ⅱ期CRC患者無(wú)復(fù)發(fā)間隔期、總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期[9]。近期的薈萃分析也表明CRC患者術(shù)后聯(lián)合OncoVAX疫苗治療科有較好的臨床效益[10]。

2 過繼T細(xì)胞療法

過繼T細(xì)胞療法(adoptive T cell therapy，ACT)是指收集自體或異體的免疫細(xì)胞在體外擴(kuò)增，再將T淋巴細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)，使之直接殺滅腫瘤細(xì)胞或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能抑制腫瘤。ACT包括腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)和嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)T細(xì)胞療法。

2.1 腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞(TIL)T細(xì)胞療法

TIL療法是指從腫瘤組織中分離出具有較強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的CD4+、CD8+細(xì)胞，在體外經(jīng)白介素2(IL-2)的刺激、活化、擴(kuò)增后回輸于臨床腫瘤患者的細(xì)胞進(jìn)行治療。2016年，Tran E等人收集了1例Kras基因突變的肺轉(zhuǎn)移CRC患者的TILs，體外選擇高特異性靶向Kras的CD8+T細(xì)胞，擴(kuò)增后輸注回患者體內(nèi)。結(jié)果顯示該患者7處肺轉(zhuǎn)移瘤縮小，第9個(gè)月時(shí)僅有1個(gè)病變進(jìn)展，該病變切除后患者3個(gè)月內(nèi)病變無(wú)進(jìn)展[11]。

2.2 嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法

在體外將腫瘤靶向T細(xì)胞進(jìn)行基因工程處理后，使其表面表達(dá)能夠識(shí)別特異性腫瘤抗原的特殊抗體，即CAR，同時(shí)在受體胞內(nèi)段加上引起T細(xì)胞活化的信號(hào)傳遞區(qū)域，使表達(dá)CAR的T細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原，從而攻擊腫瘤細(xì)胞，這種方法稱為CAR-T療法[12]。大部分CRC均可表達(dá)CEA，故CEA可作為結(jié)直腸癌ACT治療的一個(gè)靶點(diǎn)[13-15]。一項(xiàng)小型研究表明三例給予靶向CEA的CAR-T治療的mCRC患者，三例患者血清CEA水平均下降，但均發(fā)生了嚴(yán)重結(jié)腸炎[13]，其中一例肝肺轉(zhuǎn)移的CRC患者達(dá)到了客觀緩解。另一項(xiàng)研究顯示10例難治性mCRC患者輸注CAR-T細(xì)胞治療，7例患者4周內(nèi)能保持病情平穩(wěn)，2例患者腫瘤縮小。第30周時(shí)，仍有2例患者保持病情平穩(wěn)，并且該研究中患者治療耐受性良好，未出現(xiàn)結(jié)腸炎[15]。

目前，靶向CD19抗原的CAR-T細(xì)胞治療已成功應(yīng)用于B淋巴細(xì)胞瘤，并獲得了FDA及EMA的批準(zhǔn)[16-17]。而CAR-T療法對(duì)實(shí)體瘤如結(jié)直腸癌的治療許多方面(如細(xì)胞因子釋放綜合癥、嚴(yán)重神經(jīng)毒性、脫靶效應(yīng)、體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短、復(fù)發(fā)率高等問題[18-19])仍有待研究。同時(shí)，ACT治療也存在臨床應(yīng)用的可行性、患者可負(fù)擔(dān)性、復(fù)雜的細(xì)胞操作等一系列挑戰(zhàn)，ACT細(xì)胞治療將會(huì)受到持續(xù)關(guān)注。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors)對(duì)于多種癌癥有治療作用，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及錯(cuò)配修復(fù)缺陷疾病等。根據(jù)腫瘤微環(huán)境可分為：錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定CRC及錯(cuò)配修復(fù)功能完整或微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定(pMMR-MSI-L)CRC。目前單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)dMMR-MSI-H的結(jié)直腸癌有效，而對(duì)pMMR-MSI-L的結(jié)直腸癌無(wú)效[20-21]。

2010-2013年的臨床研究中結(jié)直腸癌還未分型，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌中取得了有限的臨床效益。一項(xiàng)臨床研究中，45例難治性CRC患者接受了抗CTLA4免疫球蛋白抗體-替西木單抗(tremelimumab)的治療，結(jié)果僅有1例患者有部分反應(yīng)，該患者結(jié)直腸癌分型未知[22]。另一項(xiàng)研究中，19例患者接受抗PD-1免疫球蛋白抗體-尼魯單抗(Nivolumab)的治療，最初患者均無(wú)反應(yīng)，直到治療的第21個(gè)月時(shí)有1例患者出現(xiàn)反應(yīng)，并且經(jīng)過再治療后療效持續(xù)了3年以上，該患者經(jīng)過分析為dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌[23]。

腫瘤微環(huán)境的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了結(jié)直腸癌免疫治療的發(fā)展。2015年Le DT等人[24]做的一項(xiàng)研究(NCT01876511)中，將抗PD-1免疫球蛋白抗體-派姆單抗(pembrolizumab)分別應(yīng)用于dMMR-MSI-H的結(jié)直腸癌、pMMR-MSI-L的結(jié)直腸癌及dMMR-MSI-H非結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示10例dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌患者中4例部分緩解，5例第20周時(shí)仍病情平穩(wěn)，dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)比pMMR-MSI-L的結(jié)直腸癌患者長(zhǎng)。2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)提出應(yīng)用派姆單抗的28例dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌患者中，反應(yīng)率為50% [95%CI(31%～69%)]，疾病控制率為89%，61%的患者1年內(nèi)病情無(wú)進(jìn)展和66%的患者總生存期達(dá)1年，而18例pMMR-MSI-L的結(jié)直腸癌患者均無(wú)緩解。以上研究表明單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅對(duì)dMMR-MSI-H的結(jié)直腸癌有效，而對(duì)pMMR-MSI-L的結(jié)直腸癌無(wú)效。2017年Overman、Roelands及Andre等人[25-27]評(píng)估了尼魯單抗(nivolumab)及尼魯單抗結(jié)合抗CTLA4免疫球蛋白抗體-伊匹單抗(ipilimumab)對(duì)dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌患者的療效，隨訪1年發(fā)現(xiàn)69%單用尼魯單抗患者疾病緩解大于12周，50% [95%CI(31%～69%)]的患者1年內(nèi)病情無(wú)進(jìn)展和73%的患者總生存期達(dá)1年，20%患者出現(xiàn)了3～4級(jí)免疫治療相關(guān)副作用。聯(lián)合使用尼魯單抗及伊匹單抗患者客觀緩解率為33%，52%患者病情平穩(wěn)，32%患者出現(xiàn)了3～4級(jí)免疫治療相關(guān)副作用。研究表明盡管聯(lián)合使用尼魯單抗及伊匹單抗較單用尼魯單抗效果好但副作用強(qiáng)。在以上研究基礎(chǔ)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)分別于2017年5月、2017年7月批準(zhǔn)了派姆單抗及尼魯單抗作為dMMR-MSI-H 結(jié)直腸癌患者的二線治療方案。但至今，免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍未獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)的批準(zhǔn)。

目前，多項(xiàng)PD-1、PD-L1抑制劑治療dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌患者的臨床研究試驗(yàn)仍在進(jìn)行。2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology, ESMO)評(píng)估了尼魯單抗聯(lián)合低劑量伊匹單抗治療晚期dMMR-MSI-H結(jié)直腸癌患者的療效及安全性[28]，報(bào)告顯示入組45例患者中，隨訪13.8個(gè)月，客觀緩解率為60%，疾病控制率為84%，77%的患者1年內(nèi)病情無(wú)進(jìn)展和83%的患者總生存期達(dá)1年，并且免疫治療相關(guān)副作用達(dá)可接受范圍。一項(xiàng)有關(guān)派姆單抗的Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)(NCT02997228)正在進(jìn)行，截至2018年5月，共308名患者入組并將隨機(jī)分配至派姆單抗治療組及其他一線化療組，首要終點(diǎn)為PFS和OS，次要終點(diǎn)為總體緩解率[29]。一項(xiàng)有關(guān)抗PD-L1免疫球蛋白抗體-阿特珠單抗(ateolizumab)的長(zhǎng)期研究正在進(jìn)行，該研究將347例結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分配至阿特珠單抗治療組、其他一線化療組(包括5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸+奧沙利鉑+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)或二者聯(lián)合治療組，首要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為OS和客觀緩解率[30]。

4 聯(lián)合治療

結(jié)直腸癌的免疫結(jié)合治療方法是采用兩種及兩種以上治療手段對(duì)患者進(jìn)行治療，目前主要研究的為兩種手段聯(lián)合治療。聯(lián)合治療主要包括化學(xué)免疫療法、放射免疫療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子療法、PD-L1單抗結(jié)合MEK抑制劑療法、CEA-CTB雙特異性抗體療法及PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗療法。

4.1 化學(xué)免疫療法

化學(xué)免疫療法是指化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用免疫治療?；煵粌H可以殺死腫瘤細(xì)胞，還減少了免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，此外，淋巴細(xì)胞的減少刺激穩(wěn)態(tài)T細(xì)胞增殖，這些都為腫瘤免疫治療提供了良好的環(huán)境?；瘜W(xué)免疫療法已被廣泛用于血液惡性腫瘤[31]。2008年Correale P[32]首次報(bào)道化學(xué)免疫療法應(yīng)用于人類CRC患者的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)中46名mCRC患者接受化療藥物治療(吉西他濱、奧沙利鉑、左旋氟芐酸及5-氟尿嘧啶)后，又接受了粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2(IL-2)治療，結(jié)果顯示6名患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。并且這些患者體內(nèi)Treg細(xì)胞減少，記憶T細(xì)胞和結(jié)直腸癌特性性細(xì)胞毒T細(xì)胞增加。該試驗(yàn)提示Treg細(xì)胞與接受化學(xué)免疫療法的預(yù)后相關(guān)。2014年開展了一項(xiàng)化學(xué)免疫療法多中心III期臨床試驗(yàn)(GOLFIG試驗(yàn))，試驗(yàn)結(jié)果顯示化學(xué)免疫療法組的患者總緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于對(duì)照組。但由于對(duì)照組患者數(shù)量不足，該研究已經(jīng)停止[33]。2019年一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT02912559)招募了700例dMMR-MSI-H mRC患者，實(shí)驗(yàn)組予以FOLFOX方案+阿特珠單抗(atezolizumab，PD-1抑制劑)治療6個(gè)月，再用阿特珠單抗單藥治療6個(gè)月。主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)是總生存期和不良事件發(fā)生率[34]。因此，化學(xué)免疫療法目前還未證實(shí)優(yōu)于其他治療CRC方法，但這些臨床研究表明GOLFIG方案未來(lái)可能成為mCRC一線治療方案。

4.2 放射免疫療法

放射免疫療法即是放射治療聯(lián)合免疫療法。由于放療輻射損傷細(xì)胞DNA，從而產(chǎn)生新抗原刺激大量T細(xì)胞增殖，可為免疫治療提供一定環(huán)境基礎(chǔ)[35]。2016年 Twyman-Saint Victor C等人[36]報(bào)道了一項(xiàng)研究(NCT02437071)，該研究中CRC患者予以派姆單抗結(jié)合射頻消融治療或結(jié)合外照射治療，中期結(jié)果顯示22名接受外照射治療的患者中，有1例患者病情緩解。而接受射頻消融的緩解均無(wú)緩解。研究證明了黑色素瘤患者予以放療結(jié)合雙免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(抗CTLA-4和抗PD-L1)治療后腫瘤消退。放療結(jié)合雙免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(抗CTLA-4和抗PD-L1)治療CRC患者目前仍在研究中(NCT03122509)[37]。

4.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療pMMR-MSI-L CRC

一項(xiàng)聯(lián)合使用貝伐珠單抗(bevacizumab，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)細(xì)胞因子)和易普利姆單抗(ipilimumab，抗CTL-4抗體)治療黑色素瘤患者的研究顯示加入貝伐珠單抗可以增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤組織，該研究提示貝伐珠單抗具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能[38]。2018年美國(guó)NCI開展了一項(xiàng)大型傘形研究(MODUL研究)，所有mCRC病人一線接受FOLFOX+貝伐珠單抗(Bev)治療3～4個(gè)月，疾病無(wú)進(jìn)展者行分子標(biāo)志物檢測(cè)，然后基于檢測(cè)結(jié)果進(jìn)入不同的維持治療模式，有多個(gè)隊(duì)列，其中隊(duì)列2即是BRAF野生型患者，按1∶2接受氟化嘧啶(FP)+Bev對(duì)比FP/BEV+PD-L1單抗Atezo維持治療。研究主要終點(diǎn)是PFS，假設(shè)是從FP/BEV組的7.5個(gè)月延長(zhǎng)到FP/BEV/Atezo組的11.5個(gè)月，HR=0.65。隊(duì)列2一共入組了445例，其中378例檢測(cè)了MSI狀態(tài)，98%(371例)為pMMR-MSI-L。中位隨訪18.7個(gè)月后，結(jié)果顯示兩組間PFS(7.39對(duì)比7.20個(gè)月，HR=0.96，P=0.727)和OS(21.9對(duì)比22.0月，HR=0.86，P=0.283)均無(wú)差異[39]。PD-L1單抗加入維持治療并未給pMMR-MSI-L mCRC病人帶來(lái)生存獲益，安全性情況與既往的報(bào)道一致。

4.4 PD-L1單抗結(jié)合MEK抑制劑治療pMMR-MSI-L CRC

臨床前研究顯示MEK抑制劑Cobimetinib(Cobi)可以阻斷RAS-MAPK途徑，上調(diào)癌細(xì)胞的MHCⅠ類抗原，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)PD-L1單抗Atezolizumab(Atezo)的抗瘤活性[40- 41]。一項(xiàng)Ib臨床試驗(yàn)(NCT01988896)將MEK抑制劑Cobimetinib(Cobi)結(jié)合PD-L1單抗Atezolizumab(Atezo)治療23例CRC(其中22例為Kras突變)，初步結(jié)果顯示17%的ORR(4例PR，5例SD)，其中4例PR患者中有3例被證實(shí)為pMMR-MSI-L CRC。2018年更新的研究結(jié)果顯示84例入組患者，中位隨訪14.3個(gè)月后共有7例PS，其中3例為pMMR-MSI-L CRC，1例MSI-L，另外3例類型不明確。這些研究結(jié)果提示了MEK抑制劑聯(lián)合抗PD-L1單抗在pMMR-MSI-L CRC患者中的潛在治療價(jià)值，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究IMblaze370(NCT02788279)將363例難治性pMMR-MSI-L 的mCRC患者按照2∶1∶1分配到Cobi+Atezo、Atezo單藥和瑞戈非尼組，主要終點(diǎn)為OS優(yōu)效性，即Cobi+Atezo優(yōu)于對(duì)照組瑞戈非尼。最終，三組12個(gè)月的OS率分別為38.5%、27.2%和36.6%，中位OS分別為8.9、7.1和8.5個(gè)月，中位PFS分別為1.9、1.9和2.0個(gè)月，ORR分別為2.7%、2.2%和2.2%，結(jié)果顯示OS結(jié)果并未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，是一個(gè)陰性研究，顯示MEK抑制劑并不能逆轉(zhuǎn)pMMR-MSI-L mCRC對(duì)PD-L1單抗的耐藥[42]。

4.5 CEA-CTB雙特異性抗體治療pMMR-MSI-L CRC

2017年ASCO大會(huì)提出了一個(gè)名為CEA-TCB免疫治療新藥，并報(bào)告了該藥兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(NCT02324257和NCT02650713，NCT02324257為單藥試驗(yàn)，NCT02650713為聯(lián)合atezo試驗(yàn))。CEA-TCB全稱為carcinoembryonic antigen CD3T-cell bispecific antibody, 癌胚抗原CD3T細(xì)胞雙特異性抗體。其作用機(jī)制是招募并激活T細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞毒素顆粒，選擇性殺死CEA高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。體外研究顯示抗PD-L1(atezo)可以增強(qiáng)CEA-TCB的抗腫瘤活性。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示CEA-TCB在重度MSS mCRC患者中具有抗腫瘤活性，聯(lián)合atezo之后活性增強(qiáng)，無(wú)論單藥還是聯(lián)合atezo，毒性反應(yīng)均可控。CEA-TCB是首個(gè)T細(xì)胞雙特異性抗體，并對(duì)多種表達(dá)CEA的固體瘤中有效，特別是對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)效的MSS CRC[43]。除了本身具有抗腫瘤活性，CEA-TCB還表現(xiàn)處與抗PD-L1治療的協(xié)同效應(yīng)，有望能逆轉(zhuǎn)MSS CRC患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥，這擴(kuò)大了免疫治療在CRC的應(yīng)用。

4.6 PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗治療CRC

2018年ESMO會(huì)議首次提出將PD-1單抗(nivolumab)結(jié)合CTLA-4單抗(ipilimumab)治療可切除的早期CRC研究，該研究的主要終點(diǎn)是安全性和可行性，次要終點(diǎn)包括病理學(xué)緩解。所有入組患者6周內(nèi)行手術(shù)治療，7例dMMR-MSI-H CRC患者均獲得了病理緩解，其中4例(57%)完全緩解。8例pMMR-MSI-L CRC患者未見獲得病理緩解，但不管是pMMR-MSI-L還是dMMR-MSI-H CRC患者均增加了T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)[44]。2019 ASCO GI會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)大型Ⅱ期臨床研究(CCTG CO.26)，該研究使用PD-L1單抗Durvalumab(D)(阿斯利康公司開發(fā)的具有高親和力的人源化IgG1抗體)并聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab(T)(阿斯利康公司開發(fā)的選擇性全人源化IgG2抗體)治療了180例難治性mCRC患者(其中98%為pMMR-MSI-L)，患者按2∶1隨機(jī)分配到D+T組或者最佳支持治療(BSC)組。前期治療包括D 1 500 mg第1天和T 75 mg第1天，每28 d 1個(gè)療程，共4個(gè)療程，聯(lián)合最佳支持治療措施。主要研究終點(diǎn)為OS，假定OS從對(duì)照組的4.5個(gè)月延長(zhǎng)到研究組的6.9個(gè)月，HR=0.65。CO.26研究達(dá)到主要終點(diǎn)，OS從4.1個(gè)月延長(zhǎng)到6.6個(gè)月，未調(diào)整HR=0.70(95%CI0.53～0.92)，P=0.03。亞組分析顯示各亞組間OS改善的趨勢(shì)比較一致，包括PS狀況、年齡、性別、原發(fā)瘤部位、RAS、BRAF及MSI基因狀態(tài)；其他有效性結(jié)果包括DT組有1例客觀緩解，DCR為23%；對(duì)照組無(wú)客觀緩解，DCR 7%；兩組間的PFS無(wú)差別。DT組所有患者均出現(xiàn)治療毒性，3度以上毒性占64%，顯著高于對(duì)照組的20%。該研究展示了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療pMMR-MSI-L型mCRC患者的有效性，能顯著延長(zhǎng)OS[45]。但雙抗免疫治療的毒性值得臨床重視。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，人類CRC免疫治療發(fā)展數(shù)十年，免疫治療方法不斷發(fā)展，由DC疫苗到過繼T細(xì)胞治療再到免疫檢查點(diǎn)抑制劑，最后又發(fā)展為聯(lián)合治療。目前，dMMR-MSI-H CRC患者的免疫治療適應(yīng)征進(jìn)一步擴(kuò)大，由轉(zhuǎn)移性腫瘤的后線治療拓展為一線治療和早期階段的新輔助治療。聯(lián)合免疫治療有望能逆轉(zhuǎn)MSS CRC患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥，擴(kuò)大免疫治療在CRC的應(yīng)用范圍。但復(fù)雜的細(xì)胞操作、免疫微環(huán)境、免疫治療的毒性反應(yīng)等仍需進(jìn)一步研究。