萬磊 曾祥建 陳凌岳 李小華 馮建華

腎錯(cuò)構(gòu)瘤又稱腎血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma， RAML)，是腎臟較為常見的良性腫瘤，僅次于腎囊腫。RAML分為散發(fā)型和遺傳型，其中遺傳型多與結(jié)節(jié)硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)及淋巴管平滑肌增生癥(lymphangioleiomyomatosis, LAM)相關(guān)，并以TSC為主，有研究顯示約10%的RAML患者合并有TSC[1]。我院近期收治1例TSC合并雙腎RAML患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

患者，女，25歲。因“突發(fā)左側(cè)腰背部疼痛及肉眼血尿1 d”入院，疼痛以脹痛為主，伴有惡心、嘔吐、頭暈、乏力，并有全程肉眼血尿。查體：面部可見多發(fā)血管纖維瘤(圖1)，腳趾可見纖維瘤(圖2)，左腎區(qū)叩痛明顯，左側(cè)腹部有明顯壓痛。入院前血常規(guī)：RBC 2.22×109/L，HGB 68 g/L。急診生化：Urea 10.1 mmol/L，Cr 90.3 μmol/L。急診CT：雙腎區(qū)巨大RAML (左側(cè)28 cm×18 cm，右側(cè)29 cm×17 cm)，考慮左側(cè)RAML破裂出血可能(圖3)?；颊咧橇φ?，且無家族性TSC病史。入院后囑絕對(duì)臥床休息，并予積極對(duì)癥處理，患者仍有大量新鮮血液由導(dǎo)尿管引出，6 h后復(fù)查血常規(guī)：HGB 44 g/L，提示患者有持續(xù)活動(dòng)性出血，遂立即輸紅細(xì)胞懸液6 U，后急診行“左腎動(dòng)脈造影+栓塞術(shù)”(圖4)。術(shù)中見左腎血管明顯紊亂，找到出血血管后予彈簧鋼圈栓塞。術(shù)后患者恢復(fù)好，腰痛明顯緩解，稍有低熱，予對(duì)癥處理后改善，尿管引流顏色逐漸變清，復(fù)查血常規(guī)HGB已穩(wěn)定，術(shù)后1周患者出院。

討論TSC是一種以全身多器官血管平滑肌脂肪瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病，累及人體多種組織器官，其臨床特征是以面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作及智力減退為主的三聯(lián)征，病變隨著年齡的增長而加重，其發(fā)病率約1/5 800(活嬰)[2]。雖然該病為遺傳病，但僅有1/3的TSC患者為家族遺傳，另有約65%為新發(fā)突變所致[3]，本例患者即屬于此種情況。突變位于9號(hào)染色體的TSC1基因及16號(hào)染色體的TSC2基因，由于突變導(dǎo)致TSC1基因與TSC2基因編碼的錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白及結(jié)節(jié)蛋白功能缺失，引起細(xì)胞增殖分化不受調(diào)控，從而導(dǎo)致TSC發(fā)生。

TSC的臨床表現(xiàn)多樣，幾乎累及各種器官，最常見的有皮膚、大腦、腎臟、心臟及眼。TSC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)由國際TSC 共識(shí)會(huì)議所制定，分為1998年版以及2012年的修訂版兩種[4]，2012年修訂版與1998年版診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，區(qū)別在于：①增加了基因檢測(cè)的診斷方法; ②將確診、可能、可疑三種診斷結(jié)果，減少為確診及可疑兩種診斷結(jié)果；③將疾病的次要特征由9項(xiàng)減為6項(xiàng)。我國于2017年也發(fā)布了TSC-RAML的專家共識(shí)[5]，其提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考了2012年國際TSC共識(shí)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文采用的是2012年版TSC共識(shí)會(huì)議所提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.基因檢測(cè)：通過基因檢測(cè)，只要能夠檢測(cè)到TSC1或TSC2基因突變即可確診TSC,基因檢測(cè)為陰性患者并不能排除TSC(有10%～25%的TSC患者無法檢出基因突變)。

2.臨床診斷：分為11個(gè)主要特征與6個(gè)次要特征，主要特征：①色素脫失斑(≥3處，最小直徑5 mm)；②血管纖維瘤(≥3個(gè))或頭部纖維斑塊；③指(趾)甲纖維瘤(≥2個(gè))；④鯊革斑；⑤多發(fā)性視網(wǎng)膜血管平滑肌脂肪瘤；⑥皮質(zhì)發(fā)育不良(包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)放射狀移行線)；⑦室管膜下結(jié)節(jié)；⑧室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩LAM；RAML(≥2個(gè))。次要特征：①Confetti皮損；②牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷(>3處)；③口腔纖維瘤(≥2個(gè))；④視網(wǎng)膜色素斑；⑤腎外錯(cuò)構(gòu)瘤；⑥多發(fā)性腎囊腫。

3.結(jié)論：患者具有2個(gè)主要特征或1個(gè)主要特征+≥2個(gè)次要特征即可確診TSC，但僅有RAML和LAM兩個(gè)主要特征而無其他特征者則無法確診TSC；患者具有1個(gè)主要特征或≥2個(gè)次要特征則為可疑TSC。

本例患者存在面部血管纖維瘤、趾甲纖維瘤以及雙側(cè)RAML 3個(gè)主要特征，可確診為TSC。

在TSC患者中，其腎臟病變通常分為3種：RAML、腎囊腫以及腎癌。其中最常見的是RAML，發(fā)生率高達(dá)75%[1]，且通常為多發(fā)、雙側(cè)，并會(huì)隨年齡的增長逐漸變大，且TSC性RAML(TSC-RAML)相比散發(fā)型RAML更為嚴(yán)重，更具侵襲性，并且更易引起患者急性出血，但通常患者的腎功能尚可，本例患者即是如此，雖然雙腎已嚴(yán)重變形，但其腎功能正常。僅有約1%正常智力的TSC-RAML患者出現(xiàn)終末期腎功能衰竭，需要進(jìn)行血液透析治療[6]。其次常見的病變?yōu)槟I囊腫，約占35%[7]，通常為腎臟單發(fā)囊腫，但也有多發(fā)囊腫，腎囊腫合并RAML是TSC的特征性表現(xiàn)。同時(shí)TSC患者也有出現(xiàn)常染色體顯性遺傳多囊腎的可能，由于TSC2基因緊鄰PKD1基因，兩個(gè)基因同時(shí)出現(xiàn)問題時(shí)就會(huì)導(dǎo)致TSC與常染色體顯性遺傳多囊腎同時(shí)發(fā)生。TSC也可以引起腎癌，但其發(fā)生率不高，目前尚未有明確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但通常認(rèn)為其發(fā)生率小于5%，并且TSC所致腎癌患者相比散發(fā)腎癌患者腫瘤生長更慢，但發(fā)病年齡更早，平均為28歲，較散發(fā)型腎癌年輕25歲左右[8]。

無論是單純性RAML還是TSC-RAML，RAML最常見的并發(fā)癥是腫瘤破裂出血。RAML出血的發(fā)生率為25%～50%[9]，出血嚴(yán)重時(shí)可以致命，出血的嚴(yán)重程度與腫瘤的大小以及腫瘤內(nèi)動(dòng)脈瘤的多少有很大的關(guān)系。對(duì)于單純性RAML的治療，如腫瘤直徑<4 cm通常無需處理，密切觀察即可；而對(duì)于直徑≥4 cm的單純性RAML，患者通常會(huì)有癥狀，并且腫瘤自發(fā)破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加，建議外科處理。一線治療方案為介入栓塞治療或腎部分切除術(shù)，而腎切除術(shù)應(yīng)盡量避免，同時(shí)射頻消融也是一種較為安全有效的選擇[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過介入栓塞治療，隨訪中位數(shù)20個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腫瘤體積可降低約26%[11]。大部分RAML患者行栓塞止血后會(huì)出現(xiàn)栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為疼痛及發(fā)熱，使用皮質(zhì)醇激素能夠很好地降低栓塞后綜合征的發(fā)生率，因此建議皮質(zhì)醇激素與介入栓塞同時(shí)使用[12]。而對(duì)于急性出血的RMAL患者，無論是單純性RAML還是TSC-RAML，一線治療方案均為介入栓塞止血并聯(lián)用皮質(zhì)醇激素，其療效及不良反應(yīng)明顯優(yōu)于腎部分切除術(shù)，并且應(yīng)盡量避免腎切除術(shù)，尤其是TSC-RAML患者，此類患者腎臟最終結(jié)局很可能是腎功能衰竭，因此應(yīng)盡可能多地保留腎單位，以使患者能夠盡量晚行腎臟替代治療。

對(duì)于無癥狀的TSC-RAML患者，如RAML直徑<3 cm，則可以等待觀察，并定期監(jiān)測(cè)腎功能以及血壓；如RAML直徑≥3 cm,一線治療方案是使用雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑[13]，目前主要是依維莫司，其療效確切，不良反應(yīng)相對(duì)腎切除、腎部分切除以及介入栓塞都較小。TSC-RAML的發(fā)病機(jī)制是由于TSC1/TSC2基因的失活而導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路過度活化，使細(xì)胞過度增殖及大量血管新生，從而導(dǎo)致RAML，而依維莫司能夠直接抑制mTOR的活性，因此可以使RAML停止增長或縮小體積。

Bissler 等[14-15]將118例TSC-RAML或LAM-RAML(LAM相關(guān)RAML)患者，以2∶1的比例隨機(jī)分為依維莫司組(79例)和安慰劑組(39例)，并以RAML體積縮小>50%為主要研究終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)依維莫司組反應(yīng)率為42%，安慰劑組為0%，而當(dāng)依維莫司組平均口服時(shí)間達(dá)到28.9個(gè)月時(shí)，54%的患者其RAML體積縮小>50%；當(dāng)治療達(dá)到96周時(shí)，RAML體積縮小>30%和>50%的患者比例分別為81.6%和64.5%，并且依維莫司組治療患者均未出現(xiàn)RAML破裂出血，藥物不良反應(yīng)也較小，通常為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，最常見的為口腔炎、鼻咽炎和皮膚病等。在我國，依維莫司已于2016年底獲批上市用于TSC-RAML患者的治療，郭剛等[16]的研究顯示，25例診斷為TSC-RAML的患者，基因檢測(cè)顯示TSC1/2基因突變率為88%(22/25)，使用依維莫司口服治療，對(duì)照組20例TSC-RAML患者未行治療，3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果口服依維莫司組的癥狀客觀緩解率為92%，疾病控制率為100%，腫瘤直徑平均縮小3.8 cm，平均縮小百分比為44.5%，而對(duì)照組為0%。這些研究都顯示了mTOR抑制劑依維莫司在治療TSC-RAML疾病中的確切療效。

綜上所述，就診泌尿外科的TSC患者通常是為處理TSC-RAML而來，對(duì)于無癥狀的TSC-RAML患者，如RAML直徑<3 cm，以等待觀察為主，如直徑≥3 cm，治療方案首選mTOR抑制劑依維莫司；對(duì)于急性出血的RAML患者，無論是TSC-RAML還是單純RAML，首選方案均為介入栓塞止血并聯(lián)用皮質(zhì)醇激素，盡量避免腎部分切除術(shù)或腎切除術(shù)。

mTOR抑制劑依維莫司的出現(xiàn)為泌尿外科醫(yī)生治療TSC-RAML提供了一個(gè)強(qiáng)有力的武器，是目前為止最為確切、有效及安全的治療藥物，也是2012年國際TSC共識(shí)會(huì)議以及TSC-RAML國內(nèi)專家共識(shí)所推薦的一線治療方案，但該藥物價(jià)格昂貴，并且藥物的維持時(shí)間以及長期療效仍未完全明確，尚需進(jìn)一步研究。