溫西蘋(píng)，李元霞

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，陜西 延安 716000)

全球兒童及青少年哮喘發(fā)病呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)2015年資料統(tǒng)計(jì)，全球哮喘患病率為16.4%，比1990年的9.0%增加了7.4%[1]。我國(guó)1990年、2000年、2010年的3次大規(guī)模兒童哮喘調(diào)查中，14歲以下兒童哮喘患病率分別為1.09%、1.97%、3.02%，增長(zhǎng)了近2倍[2-4]。保守估計(jì)，全球約有3.34億兒童患有哮喘，其中在發(fā)達(dá)國(guó)家兒童哮喘人群相對(duì)較多；而在低中收入國(guó)家兒童哮喘相對(duì)較少，但重癥哮喘的比例相對(duì)較高[1，5]。哮喘的損害呈持續(xù)性,一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在10歲前有過(guò)哮喘的兒童，其中64%到50歲時(shí)仍有哮喘；而50歲的哮喘患者中，有47%的患者在6歲前曾有哮喘持續(xù)狀態(tài)；重癥哮喘患兒到50歲時(shí)發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病(chronis obstructive pulmonary disease，COPD)的風(fēng)險(xiǎn)增加75%[6]。哮喘的相關(guān)危險(xiǎn)因素分為可控因素和不可控因素，可控因素包括感染、煙草煙霧環(huán)境(environmental tobacco smoke，ETS)、肥胖、抗生素使用、運(yùn)動(dòng)等；不可控因素包括性別、過(guò)敏體質(zhì)、遺傳因素等。兒童哮喘呈現(xiàn)高發(fā)病率及持續(xù)性損害的特點(diǎn)，因此，了解其可控因素對(duì)于該病的預(yù)防和控制有重大意義。本文就ETS、肥胖和抗生素的使用等哮喘的可控因素進(jìn)行綜述，旨在指導(dǎo)臨床減少暴露，預(yù)防和降低兒童哮喘的發(fā)生。

1 ETS與兒童哮喘

1.1 家庭ETS暴露對(duì)哮喘的影響多項(xiàng)研究表明，家中煙草煙霧暴露可增加兒童毛細(xì)支氣管炎的風(fēng)險(xiǎn)，且孕產(chǎn)婦吸煙增加了其胎兒在嬰幼兒期患喘息的風(fēng)險(xiǎn)[7-10]。張浩玲等[11]對(duì)中山市11 611名兒童進(jìn)行隨機(jī)抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示，兒童室內(nèi)被動(dòng)吸煙、母親吸煙、母親被動(dòng)吸煙、母親妊娠期被動(dòng)吸煙和兒童2歲前被動(dòng)吸煙均為兒童哮喘及哮喘樣癥狀的危險(xiǎn)因素；其中，家庭成員每天吸煙量≥5支，兒童患病率和喘鳴發(fā)生率均明顯增高；2歲前被動(dòng)吸煙是哮喘的最主要危險(xiǎn)因素之一。杜向陽(yáng)等[12]對(duì)上海市4 101名4～14歲兒童的調(diào)查結(jié)果顯示，父母居室吸煙是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素，并且室內(nèi)二手煙暴露量越高，發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病與癥狀的風(fēng)險(xiǎn)越高；王雪梅等[13]的一項(xiàng)meta分析顯示，被動(dòng)吸煙與中國(guó)兒童哮喘的總相關(guān)優(yōu)勢(shì)比值達(dá)3.19。

國(guó)外研究表明，EST暴露增加了兒童毛細(xì)支氣管炎的嚴(yán)重程度，孕期EST暴露增加了兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。兒童早期暴露于ETS會(huì)影響發(fā)育，增加肺部健康狀況不佳的終生風(fēng)險(xiǎn)，被動(dòng)吸煙使哮喘兒童的發(fā)病率至少增加20%[16]。西班牙研究者對(duì)136 403名因暴露于二手煙而導(dǎo)致下呼吸道感染的0～14歲兒童的調(diào)查顯示，約8.5%的兒童因?yàn)殚L(zhǎng)期暴露于二手煙環(huán)境而患哮喘，住院兒童中約8.5%為哮喘患兒[17]。由此說(shuō)明，二手煙使兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.2 ETS暴露與兒童哮喘發(fā)病機(jī)制煙草煙霧化合物可直接影響肺細(xì)胞功能，表現(xiàn)出促炎性、細(xì)胞毒性、誘變性和致癌性，特別是吸入氧化劑導(dǎo)致直接肺損傷和炎癥反應(yīng)激活，造成進(jìn)一步的損傷。吸煙者吸入的煙草煙霧產(chǎn)生的活性氧和活性氮物質(zhì)導(dǎo)致其氧化負(fù)擔(dān)增加，并通過(guò)活化的炎癥細(xì)胞-巨噬細(xì)胞使上皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞釋放到肺部環(huán)境中，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，黏膜炎癥增加，炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-8、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α表達(dá)增加[18]。另一方面，ETS對(duì)上皮細(xì)胞的直接作用導(dǎo)致細(xì)胞通透性增加，黏液過(guò)度生成，黏膜纖毛清除受損，促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放增加，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集增加以及通過(guò)削弱1型T輔助細(xì)胞(T helper 1 cell,Th1)和增加2型T輔助細(xì)胞(T helper 2 cell,Th2)依賴(lài)性反應(yīng)使淋巴細(xì)胞平衡趨向Th2來(lái)扭轉(zhuǎn)免疫反應(yīng)：Th1和Th2是CD4+T淋巴細(xì)胞的2種亞型，Th1細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(interferon,IFN)-γ、IL-2和TNF-β，其作用是激活巨噬細(xì)胞，并負(fù)責(zé)細(xì)胞介導(dǎo)免疫和吞噬細(xì)胞依賴(lài)性保護(hù)反應(yīng)；Th2產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，其負(fù)責(zé)增強(qiáng)抗體合成、嗜酸性粒細(xì)胞活化和抑制巨噬細(xì)胞功能，從而提供不依賴(lài)吞噬細(xì)胞的保護(hù)性應(yīng)答。EST增加免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平，促進(jìn)前變應(yīng)細(xì)胞的分泌，通過(guò)改變各種免疫細(xì)胞的免疫功能而加劇過(guò)敏性炎癥的發(fā)生[16,19-20]。生命早期ETS暴露與肺功能降低有關(guān)，這主要與煙草中的尼古丁有關(guān)。據(jù)報(bào)道，產(chǎn)前尼古丁暴露通過(guò)上調(diào)胎兒早期肺和腦中表達(dá)的煙堿型乙酰膽堿受體來(lái)改變正常的肺部發(fā)育，特別是胎兒氣管、支氣管、軟骨和內(nèi)皮細(xì)胞中a7受體的表達(dá)增加可能潛在地導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的分化增加，使肺生長(zhǎng)和肺泡發(fā)育受損，這些都與后代的肺功能和肺發(fā)育不良相關(guān)，也部分解釋了為什么暴露于EST的新生兒肺功能降低的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及整個(gè)兒童期出現(xiàn)哮喘癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。吸煙母親的新生兒臍帶血中可檢測(cè)到改變的細(xì)胞因子，如IFN -γ 減少、IgE和IL-13水平升高，支持產(chǎn)前吸煙暴露增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，并可能在早期誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[22]。近年來(lái)研究表明，EST暴露作用于6、18號(hào)染色體，從而參與哮喘的發(fā)生[23]。此外，吸煙也與較高的黏蛋白5AC(human mucin-5 subtype AC，MUC5AC)-核心基因表達(dá)相關(guān)[24-25]。 MUC5AC是小氣道上皮細(xì)胞分泌的主要黏蛋白，它代表對(duì)環(huán)境損害的急性反應(yīng)。吸煙者中MUC5AC表達(dá)增加可能導(dǎo)致黏液分泌減少和黏膜纖毛清除損傷,這種損傷主要是通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用實(shí)現(xiàn)的。

目前一般認(rèn)為，避免兒童暴露于煙草環(huán)境中可降低兒童哮喘的發(fā)生。RANDO 等研究表明，引入無(wú)煙法后，各個(gè)年齡段哮喘患者的入院率顯著下降[26-27]。而B(niǎo)UTZ等[28]的一項(xiàng)關(guān)于222名兒童的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，室內(nèi)環(huán)境二手煙的控制并不能降低中重度哮喘患兒急診率。因此，控制ETS對(duì)中重度哮喘的效果尚需大樣本研究。

2 肥胖與兒童哮喘

LANG等[29]對(duì)507 496名2～17歲兒童的一項(xiàng)回顧性研究顯示，肥胖或超重是兒童新發(fā)哮喘的重要危險(xiǎn)因素之一，23%～27%的新發(fā)哮喘與肥胖有關(guān)；如果沒(méi)有肥胖或超重，有10%的哮喘可以避免發(fā)生。而且有研究也表明，肥胖可以增加哮喘的嚴(yán)重程度，但超重和肥胖狀態(tài)只是一種適度的影響因素，它與肺活量測(cè)定證實(shí)的哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[29-31]。

2.1 肥胖對(duì)哮喘患兒肺功能的影響國(guó)外的一項(xiàng)meta分析顯示，與無(wú)哮喘的肥胖者相比，肥胖受試者的第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)下降2.2%，其中成人較兒童下降的更為顯著； 用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)也下降了2.2%，兒童FVC下降與成人相比未見(jiàn)明顯差異；而肥胖哮喘者FEV1/FVC下降了1.5%，肥胖兒童FEV1/FVC下降較成人更為明顯，這可能是由于兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期，其呼吸道口徑與成人相比較窄所致；肥胖對(duì)肺容積也有影響，與非肥胖哮喘者相比，肥胖者的功能殘氣量下降了17.1%，肺總量下降了4.2%，殘氣量下降了6.6%[32]；由此可以看出，肥胖哮喘對(duì)肺容量的影響更為明顯。究其原因，可能是由于過(guò)多的脂肪堆積于腹部、胸部、內(nèi)臟，胸壁負(fù)荷增加，限制呼吸肌運(yùn)動(dòng)，使肺彈性回縮力增高，肺和胸廓順應(yīng)性降低，產(chǎn)生限制性呼吸功能障礙，引起低潮氣量呼吸，使肺容量、補(bǔ)呼吸量均有一定程度降低，引起呼吸道狹窄，從而導(dǎo)致哮喘。肥胖長(zhǎng)期作用可能引起支氣管平滑肌萎縮，氣管和支氣管擴(kuò)張作用降低，最終導(dǎo)致肺不張、肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)水腫等并發(fā)癥。梁樊梅等[33]對(duì)230名4～11歲兒童的調(diào)查顯示，肥胖非過(guò)敏哮喘兒童的肺功能低于肥胖過(guò)敏兒童，說(shuō)明肥胖對(duì)非過(guò)敏兒童的肺功能有明顯影響。但國(guó)外對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)證明，肥胖可增加呼吸道高敏性[34-35]，這與臨床研究所說(shuō)的肥胖影響非過(guò)敏兒童的研究結(jié)果相悖[32]。故肥胖是否會(huì)引起呼吸道高敏狀態(tài)尚待商榷。

2.2 肥胖對(duì)哮喘兒童免疫系統(tǒng)的影響肥胖與抗炎調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少、CD8+T細(xì)胞的增加以及脂肪組織中巨噬細(xì)胞從M2型向M1型的轉(zhuǎn)變有關(guān)[36]。有研究表明，肥胖相關(guān)性哮喘主要與中性粒細(xì)胞增高、皮質(zhì)醇激素抵抗相關(guān)，這可能與脂肪細(xì)胞分泌脂肪素、瘦素和脂聯(lián)素等有關(guān)[37-39]。脂肪組織可以分泌促炎脂肪因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、TNF-α、血漿纖溶酶原激活物抑制劑1、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和單核細(xì)胞趨化蛋白等，肥胖哮喘患者脂肪介導(dǎo)的炎癥主要是因?yàn)橹炯?xì)胞缺氧后釋放促炎脂肪因子瘦素，其將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致Th1細(xì)胞增殖，從而使Th1分泌的IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF增加[37]；而且血清瘦素與較高的Th1/Th2細(xì)胞比率和血清IFN-γ水平相關(guān)，與哮喘、下呼吸道阻塞和肥胖哮喘患者的支氣管收縮有關(guān)[40-41]。而脂聯(lián)素與肥胖和體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[42]。據(jù)報(bào)道，在肥胖個(gè)體中，脂肪運(yùn)動(dòng)因子(瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素)、IL-6、TNF-α和氧化應(yīng)激水平升高均與哮喘有關(guān)，但與最常見(jiàn)的過(guò)敏性哮喘無(wú)關(guān)[37-38]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，出生后前2 a內(nèi)的體質(zhì)量快速增加與10歲前兒童哮喘及肺功能降低有關(guān)，尤其是出生后前3個(gè)月體質(zhì)量快速增加與1歲前患哮喘及5歲后肺功能下降密切相關(guān)，而且此相關(guān)性與嬰幼兒出生時(shí)體質(zhì)量無(wú)關(guān);而2～6歲時(shí)體質(zhì)量增加與哮喘關(guān)系不密切，3～7歲時(shí)體質(zhì)量增加與15歲時(shí)的FEV1、FEV相關(guān)[39,42-43]；提示控制體質(zhì)量對(duì)哮喘癥狀的改善尤為重要性。

3 抗生素使用與兒童哮喘

研究表明，抗生素的使用與兒童哮喘的發(fā)生呈正相關(guān)[44-48]。謝夢(mèng)瑤等[49]關(guān)于孕期使用抗生素的meta分析顯示，孕早期抗生素的應(yīng)用增加了子代哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。YOSHIDA等[50]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，調(diào)整家族因素后，在胎兒期使用抗生素僅輕微增加哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，1歲前抗生素的使用與哮喘最為相關(guān)，這種風(fēng)險(xiǎn)在3歲后消失。AHMADIZAR等[44]的研究結(jié)果顯示，兒童3歲前使用抗生素增加了患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，其中1歲前使用抗生素患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高，但與哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性。由此說(shuō)明，1歲前使用抗生素對(duì)兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)最高。

3.1 抗生素類(lèi)別與哮喘的關(guān)系YOSHIDA等[50]研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的使用與兒童哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系最大。孕期青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及磺胺類(lèi)藥物的使用與兒童哮喘相關(guān)[45]。美國(guó)田納西州的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，嬰兒患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)與1歲前抗生素應(yīng)用的數(shù)量有關(guān)，使用廣譜抗生素可以增加兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，但在嬰兒期抗生素應(yīng)用的時(shí)間、等級(jí)或厭氧覆蓋率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。蘇艷艷等[46]對(duì)孕期抗生素使用情況進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)后代哮喘影響最大，磺胺嘧啶和其他抗生素與后代哮喘關(guān)系不大，這與國(guó)外相關(guān)研究有所不同[44-45，50]。孕婦及兒童使用哪種類(lèi)型的抗生素對(duì)兒童哮喘的影響最大，尚需大樣本調(diào)查進(jìn)一步研究。

3.2 抗生素使用次數(shù)對(duì)兒童哮喘的影響蘇艷艷等[46]的meta分析顯示，1歲前使用抗生素增加了兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)；1歲前使用抗菌藥物>4 次比使用 0～1 次者哮喘風(fēng)險(xiǎn)有所增加；高風(fēng)險(xiǎn)兒童(至少有1位直系親屬曾患有哮喘)1 歲前使用抗生素患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)與未使用抗生素的高危兒童相比有所增加，1歲前兒童抗生素暴露療程次數(shù)>4次時(shí)，兒童哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加將近1倍。余巍等[47]的研究表明，嬰兒期使用抗生素次數(shù)分別為 1 次、2～3 次、≥4次時(shí)，5～7 歲兒童哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了16.5%、29.1%和40.8%。墨西哥一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究顯示，兒童使用抗生素的次數(shù)>3次比使用1～2 次者患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[48]。美國(guó)田納西州的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，兒童期使用抗生素超過(guò)1次者，其6歲時(shí)患哮喘的概率增加近2倍，而嬰幼兒期使用抗生素的次數(shù)每增加1次，其在6歲患哮喘的危險(xiǎn)性會(huì)增高18%～20%[45]。國(guó)內(nèi)外研究均說(shuō)明，兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)與抗生素的使用次數(shù)有關(guān)，次數(shù)越多，患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)就更大。

3.3 抗生素增加兒童哮喘的發(fā)病機(jī)制多項(xiàng)研究證明，抗生素對(duì)兒童哮喘的影響主要是由于改變?nèi)说奈⑸鷳B(tài)環(huán)境尤其是胃腸道菌群所致，而微生態(tài)環(huán)境對(duì)人體免疫系統(tǒng)有重要作用[48，51-54]。微生物暴露能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞中IFN-γ基因的去甲基化(活化)，使IFN-γ表達(dá)，從而影響免疫系統(tǒng)發(fā)育。IFN-γ的產(chǎn)生是對(duì)病毒的反應(yīng)，具有激活巨噬細(xì)胞、增加主要組織相容性復(fù)合物分子表達(dá)和對(duì)受感染細(xì)胞施加直接抗病毒活性的功能[53]。如果降低IFN-γ的產(chǎn)生，會(huì)增加過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這是由于IFN-γ能夠降低對(duì)Th2細(xì)胞分化的負(fù)性調(diào)節(jié)，對(duì)過(guò)敏原的免疫反應(yīng)有利于特應(yīng)性相關(guān)的Th2記憶細(xì)胞的發(fā)育[52-53，55]。微生物被認(rèn)為通過(guò)病原體相關(guān)分子模式反復(fù)刺激來(lái)影響免疫成熟過(guò)程，這些分子模式被模式識(shí)別受體如在先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的Toll-受體(Toll-like receptors，TLR)識(shí)別，同時(shí)TLR刺激多種配體，在微生物富集環(huán)境中模擬暴露，然后誘導(dǎo)新生兒樹(shù)突細(xì)胞成熟，產(chǎn)生Th1的極化細(xì)胞因子IL-12[52,56-57]。而過(guò)度使用抗生素減少了嬰幼兒體內(nèi)的微生物。研究表明，抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)后小鼠的細(xì)胞及體液免疫功能均降低，并可導(dǎo)致Th2增高，其可誘發(fā)小鼠哮喘等變應(yīng)性疾病，但并不影響哮喘的嚴(yán)重程度[54]?？股氐氖褂檬箤m內(nèi)及嬰幼兒體內(nèi)微生物菌群失調(diào)，致使Th1向Th2轉(zhuǎn)換增多，使免疫功能降低，這種影響與1歲前尤其是出生3個(gè)月的兒童哮喘和過(guò)敏性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，1 歲后這種風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，因?yàn)殡S著食物的引入和母乳喂養(yǎng)的停止，微生態(tài)環(huán)境逐漸平穩(wěn)[58-59]。故1歲以前嬰兒如使用抗生素，可使其患哮喘及過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

我國(guó)是抗生素生產(chǎn)大國(guó)，也是使用大國(guó)，有超過(guò)75%的抗生素應(yīng)用于呼吸道感染，其中兒童最為常見(jiàn)[60]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)兒童抗生素使用率為58.37%，單用占71.14%，門(mén)診兒童抗生素使用占 55.37%；住院兒童抗生素使用占77.56%，不合理使用率為19.95%，表明我國(guó)濫用抗生素現(xiàn)象非常明顯[61]。故降低兒童抗生素的使用從而減少哮喘及過(guò)敏性疾病的發(fā)生是非常有必要的。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，孕期及兒童早期采取減輕體質(zhì)量、脫離ETS和減少抗生素使用等早期預(yù)防干預(yù)措施，對(duì)降低兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)有重要意義，但其機(jī)制目前尚無(wú)定論，希望以后有更多的研究能夠進(jìn)行相應(yīng)解釋?zhuān)⒂兄诮忉尲霸缙诜乐蝺和陌l(fā)生。