張 佩，夏世文，劉 勇

近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學的不斷發(fā)展，新生兒救治技術的提高、治療手段的增多，存活早產(chǎn)兒的體質量和胎齡越來越低。 然而，與此同時真菌性敗血癥的發(fā)生率也呈明顯的增高趨勢［1］。 國外資料報道［2］，在目前新生兒重癥監(jiān)護室中，侵襲性真菌敗血癥已經(jīng)成為第3 位最常見的晚發(fā)型敗血癥的原因。 由于自身特點，早產(chǎn)兒真菌性敗血癥更容易發(fā)生。 極低出生體重兒和超低出生體重兒的真菌性敗血癥發(fā)病率分別從2．6%上升至16．7%和5．5%上升至20%，真菌性敗血癥大概有30%病死率。 目前尚未見到國內(nèi)新生兒早產(chǎn)兒真菌性敗血癥發(fā)病率資料，現(xiàn)分析筆者所在醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房確診的16 例早產(chǎn)兒真菌敗血癥臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013 年1 月—2014 年9 月筆者所在醫(yī)院共收治早產(chǎn)兒2345 例， 經(jīng)血培養(yǎng)確診真菌性敗血癥16 例，發(fā)病率0．6%。選取入院時間及入院日齡最接近的非敗血癥早產(chǎn)兒32 例作為對照組，入院時間及入院日齡兩組之間無統(tǒng)計學差異。16 例真菌性敗血癥中男10 例，女6 例。 最小胎齡27 周，最大胎齡36 周， 平均30 周； 出生體質量最低950 g，最大3000 g，平均1595 g。 其中，極低出生體質量兒7 例， 超低出生體質量兒1 例。 12 例均為生后24 h 內(nèi)入院。 16 例入院后曾行血培養(yǎng)檢查，均為陰性，16 例均為院內(nèi)獲得性真菌性敗血癥。

1.2 原發(fā)病情況 16 例均因早產(chǎn)入院，8 例合并呼吸窘迫綜合征，其他8 例原發(fā)病包括肺炎、 宮內(nèi)感染、敗血癥、腹瀉等，10 例給予機械通氣；16 例均在真菌感染前曾使用過抗生素， 其中10 例曾應用頭孢三代類廣譜抗生素， 為舒普深 （頭孢哌酮+舒巴坦）、 美平（美洛培南），其中4 例曾聯(lián)合使用三種抗生素；所有患者感染前均曾長時間靜脈營養(yǎng)（從入院至感染起病時，16 例中有15 例仍為部分靜脈營養(yǎng)，平均靜脈營養(yǎng)時間為30 d）；有血液內(nèi)置管8例（單用PICC 5 例；聯(lián)合PICC、UAC 和UVC1 例；聯(lián)合PICC 和UVC 1 例，PICC 留置時間平均為36 d）各項高危因素發(fā)生率見表1。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10．0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用（%）表示，組間比較用χ2檢驗，以P＜0．05 為差異有統(tǒng)計學意義。

1.4 臨床表現(xiàn) 出現(xiàn)癥狀的時間為生后5～36 d，平均（14±5．5）d，其中生后1 W 內(nèi)起病1 例，1～4 W 起病14 例，4 W 后起病1 例。 起病時6 例仍在機械通氣治療中，表現(xiàn)為全身灰暗、灌注差、反應低下，其中2 例發(fā)熱。 未行呼吸機治療的10 例中，表現(xiàn)為頻繁呼吸暫停3 例、腹脹、喂養(yǎng)不耐受及嘔吐4 例，末梢循環(huán)灌注差、反應差1 例，發(fā)熱2 例。

1.5 輔助檢查

1.5.1 血小板、CRP 及1，3-β-D 葡聚糖試驗（G 試驗） 抗真菌治療前血小板計數(shù)減少14 例，最低值為25×109/L，但未見明顯皮膚和臟器出血表現(xiàn)。 13例反應蛋白增高（＞10 mg/dl），其中8 例輕中度升高（10～30 mg/dl），5 例明顯增高（30～120 mg/dl），最高達114．67 mg/dl。 1，3-β-D 葡聚糖陽性為10 例，輕度升高3 例 （63．5～126 pg/ml）， 中度升高為1 例（126～378 pg/ml），5 例重度升高（＞378）。 見表1。

表1 真菌性敗血癥治療前后血常規(guī)和G 實驗變化

表1 真菌性敗血癥治療前后血常規(guī)和G 實驗變化

注：與治療前比較，＊P＜0．05。

項目 治療前 治療1 W 治療2～3 W血小板（×109） 46±32 102±30＊ 206±109＊CRP（mg/dl） 89 34＊ 4．5＊G 試驗（pg/ml） 1456±378 368±102＊ 54±12＊

1.5.2 血液培養(yǎng) 出現(xiàn)癥狀后所有病例均同時于不同部位抽取2 份血樣送檢血培養(yǎng)，結果見表2。根據(jù)藥敏實驗，所有的真菌均對兩性霉素B、胞嘧啶及氟康唑敏感。16 例中8 例曾行腦脊液常規(guī)、 生化及培養(yǎng)檢查，其中所有腦脊液常規(guī)及生化均正常。 無一例腦脊液培養(yǎng)結果陽性。

表2 16 例新生兒真菌性敗血癥的病原學結果

1.6 治療經(jīng)過 全部病例出現(xiàn)癥狀和血液培養(yǎng)結果回報陽性后均轉入隔離病房，實行專人專護。 立即拔除PICC 導管，所有患者均停用原有的抗生素，同時加用氟康唑靜脈滴注（負荷量12 mg/kg，維持量6 mg/kg·d）， 并給予丙種球蛋白、 紅細胞、 血小板輸注、血漿等支持治療。 有2 例使用氟康唑1 W后復查血液培養(yǎng)仍為陽性，更換抗生素為卡泊芬凈（劑量為5 mg/kg·d），14 例對氟康唑敏感患者繼續(xù)使用氟康唑治療；氟康唑用藥時間平均12 d。 治愈標準為臨床癥狀消失且連續(xù)2 次復查血培養(yǎng)陰性。

2 結 果

16 例患者中12 例治愈， 出院后3 個月隨訪未見不良反應；3 例患者病情好轉，因家屬經(jīng)濟原因中斷治療；1 例患者因合并顱內(nèi)出血（Ⅲ級）、腦白質軟化疾病，患者家長擔心中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥放棄治療。

3 討 論

新生兒真菌性敗血癥短期的并發(fā)癥有持續(xù)感染和多個臟器功能損傷， 如真菌性腎功能不全、心內(nèi)膜炎和腦膜炎等，遠期并發(fā)癥有中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的傷殘［2］。在一個包含22 個新生兒真菌敗血癥相關終末器官損害的隊列研究的Meta 分析中［3］，作者報道了真菌感染對終末器官侵襲率的中位數(shù)為：腦膜炎（15%），腦膿腫和腦室炎（4%），眼內(nèi)炎（4%），心內(nèi)膜炎（4%），腎膿腫（3%），以及肝膿腫（1%）。 在早產(chǎn)兒獲得性真菌敗血癥的高危因素有使用第三代頭孢菌素、真菌定植、延長廣譜抗生素的使用時間、高脂肪乳的腸外營養(yǎng)、氣管插管、男性、中心靜脈置管的使用天數(shù)和保留時間、菌血癥、生后使用激素、胃腸道狀態(tài)、H2受體拮抗劑、休克和凝血障礙等。 該研究中早產(chǎn)兒、低出生體重兒是真菌感染的主要對象，所有患者發(fā)病前均有廣譜抗生素應用史及應用胃腸外營養(yǎng)，62．5%應用機械通氣，50%使用PICC，進一步提示新生兒真菌性敗血癥的發(fā)生與上述因素有密切關系。

在所有的真菌定植部位中，胃腸道是最容易頻繁受到影響并導致隨之而來的全身真菌感染播散［4］。因此，在出現(xiàn)胃腸道癥狀時，注意考慮到真菌感染。本研究結果顯示，新生兒真菌性敗血癥的首發(fā)癥狀主要是喂養(yǎng)不耐受、腹脹、頻繁呼吸暫停、反應差、膚色蒼灰等非特異性表現(xiàn)，真菌性敗血癥與細菌性敗血癥難以區(qū)別，早期診斷困難，故對于出現(xiàn)上述癥狀的新生兒應高度警惕真菌性敗血癥的可能，尤其是抗細菌治療效果不佳或無效時，應考慮真菌感染并及時給予相關的實驗室檢查，必要時給予預防性抗真菌治療［5］。 該研究中真菌感染的平均發(fā)病日齡為（10±5．5）d，因此對有真菌感染高危因素的新生兒可在生后1～2 W 給予抗真菌藥物預防， 有研究［6］表明在NICU 中對于有真菌性敗血癥高危因素的早產(chǎn)兒選擇性的預防性應用氟康唑，可以降低真菌敗血癥發(fā)生率，并且不增加氟康唑的耐藥性。

該研究中16 例患者發(fā)病時血WBC 水平升高或正常者基本持平，少數(shù)患者下降，14 例（87．5%）患者在發(fā)病時出現(xiàn)PLT 降低，其中4 例出現(xiàn)癥狀前已有PLT 下降， 臨床癥狀明顯時PLT 進一步降低，有效抗真菌治療7 d 后PLT 基本恢復正常。 提示PLT不明原因下降應警惕真菌感染，同時PLT 上升與抗真菌的療效關系密切。 該組資料中13 例（81．25%）患者出現(xiàn)CRP 增高，最高114．6 mg/L，達到細菌性敗血癥時的增高程度，但未合并細菌感染，提示真菌性敗血癥時CRP 可明顯增高，治療7 d 后和14 d后CRP 水平顯著下降，有統(tǒng)計學意義。 真菌細胞壁以1，3-β-D 糖苷鍵連接的葡萄糖殘基骨架作為主鏈， 分支狀1，3-β-D 狀-葡聚糖殘基作為側鏈，當真菌進入人體血液或深部組織后，經(jīng)巨噬細胞吞噬及消化處理后，1，3-β-D 葡聚糖可從細胞壁中釋放出來， 從而使血液及其他體液中1，3-β-D 葡聚糖含量增高［7，8］。 真菌性敗血癥發(fā)病時血漿1，3-β-D葡聚糖異常升高，治療1 W 后和2～3 W 后，1，3-β-D 葡聚糖迅速下降，差異有統(tǒng)計學意義，提示1，3-β-D 葡聚糖檢測在新生兒侵襲性真菌感染診斷及治療效果評價方面具有很強敏感性。雖然血漿1，3-β-D 葡聚糖檢測僅提示有無深部真菌感染而不能確定感染部位，且其特異性不強易出現(xiàn)假陽性（特別是在患者給予血液制品治療后再采血）； 但因其具有獲取標本方便特點，故仍不失為早期診斷新生兒真菌敗血癥的指標，并可對其療效和預后及時做出判斷的方法。

盡管白假絲酵母菌菌曾經(jīng)被認為是最常見的真菌敗血癥的病原體，然而，最近幾年非白假絲酵母菌發(fā)生率逐漸上升。 特別是熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌及近平滑假絲酵母菌［9］。 一項國外真菌性感染調查研究表明： 因為抗真菌藥物長期應用，特別是唑類抗真菌藥物的應用使得假絲酵母菌種類發(fā)生改變， 非白假絲酵母菌敗血癥發(fā)生比例上升［10］。 然而，在醫(yī)院獲得性真菌敗血癥的病原菌取決于患者自身的情況和所在地區(qū)［11］。 美國的一個研究已明顯表示非白假絲酵母菌已作為新生兒真菌敗血癥的主要病原體。 熱帶假絲酵母菌是最常見的，其次是白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌。 他們的研究結果支持同一地理區(qū)域的其他研究，也提示新生兒真菌敗血癥非白假絲酵母菌多于白假絲酵母菌［12，13］。在西班牙最大的、多個兒科組織的研究中表明，近平滑假絲酵母菌已成為最流行的真菌敗血癥病原體， 其次是白假絲酵母菌和熱帶假絲酵母菌。 在國內(nèi)多個研究報道白假絲酵母菌仍是真菌敗血癥主要病原體，而該組研究中，筆者所在醫(yī)院新生兒真菌性敗血癥主要是熱帶假絲酵母菌 （50%），其次是近平滑假絲酵母菌 （18．75%）、 奧默柯達菌（18．75%）。 熱帶假絲酵母菌在筆者所在科真菌性敗血癥占主要病原體，具體原因不明確，可能為患者接受廣譜抗生素、長時間應用靜脈營養(yǎng)及保留PICC導管因素有關，以致這些機會性致病菌發(fā)生異位和繁殖。

由于非白假絲酵母菌病原體增多和抗真菌藥物耐藥，提示臨床要加強實驗室檢測水平和選擇合適的抗真菌藥。 目前治療侵襲性敗血癥的藥物分為四類［2］，一類為由多烯大環(huán)內(nèi)酯組成的兩性霉素B、制霉菌素、那他霉素、克霉靈及美帕曲星；一種類分為2 組，一組為單唑類（以前被稱為咪唑類），包含咪康唑、酮康唑、克霉唑和益康唑；一組為三唑類，包含為氟康唑、伊曲康唑、氟咪唑、伏立康唑；另一種類為氟化嘧啶類如氟胞嘧啶、棘白素類如卡泊芬凈，盡管在過去幾年中有數(shù)種新型的抗真菌藥物的使用，但是嚴重的真菌性敗血癥的治療仍有一個難題。 傳統(tǒng)上，從藥理作用方面治療新生兒侵襲性真菌性敗血癥局限于兩性霉素B、 氟胞嘧啶和氟康唑，由于受到經(jīng)濟限制，國內(nèi)抗真菌藥物主要是氟康唑，米卡芬凈和卡泊芬凈是一類棘白菌素類抗真菌藥， 主要是針對不耐受氟康唑及兩性霉素B 患者，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染。 該次研究真菌體外藥敏實驗提示均對氟康唑均敏感，但實際臨床中，有2 例治療效果不佳以致于更換抗生素為卡泊芬凈， 提示體外藥敏實驗與臨床治療有時不一致。 該次研究16 例真菌性敗血癥治愈率為75%，隨訪未見明顯不良反應，其原因可能為真菌敗血癥均為非白假絲酵母菌，而非白假絲酵母菌病死率明顯低于白假絲酵母菌。

總之，新生兒真菌性敗血癥缺乏特異性臨床表現(xiàn)， 對具有高危因素的早產(chǎn)兒應密切觀察臨床癥狀，定期監(jiān)測血常規(guī)、CRP 及1，3-β-D 葡聚糖等感染指標，必要時對極低出生體重和超低出生體重兒預防性應用抗真菌藥物， 避免濫用廣譜抗生素，盡早建立全腸內(nèi)營養(yǎng)， 補充益生菌和牛乳鐵蛋白，減少靜脈營養(yǎng)時間， 加強各種血液留置管的管理，減少住院時間。 從而降低新生兒真菌性敗血癥的發(fā)病率，提高早期診斷率，及時給予有效治療。