胡 敏，李 靜，張 喆△

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

近30年來我國冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)發(fā)病率和病死率正迅速增高，當(dāng)患者合并慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)，尤其是5期CKD接受腎臟替代治療時(shí)，心血管并發(fā)癥仍是死亡的主要原因，占40%～50%，是腎功能正常者的5～10倍[1-2]。而目前的治療主要依靠藥物，在藥物治療不理想的情況下會(huì)考慮選擇冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)。冠狀動(dòng)脈造影是冠心病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比劑的使用對(duì)于這類患者易引發(fā)血容量增加從而誘發(fā)肺水腫和出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，關(guān)注患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查和(或)PCI治療顯得尤為重要。本文以1例冠心病合并CKD患者在PCI圍術(shù)期對(duì)比劑使用的病例為例，探討此類患者如何合理使用對(duì)比劑及臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用。

1 臨床資料

患者，男，49歲，因“胸痛1個(gè)月”于2017年10月6日入院。1個(gè)月前患者無明顯誘因開始出現(xiàn)心前區(qū)緊縮感、絞痛，伴背部放射痛及全身出汗，與活動(dòng)無關(guān)，每次發(fā)作約0.5～1.0 h方能緩解，無其他不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮冠心病，給予抗血小板、降脂治療半個(gè)月后上述癥狀仍有發(fā)生，今為進(jìn)一步診治收入陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院。病史：10年前發(fā)現(xiàn)肌酐升高，9年前診斷“終末期腎病”后規(guī)律血液透析治療；7年前因“尿毒癥”行“腎臟移植術(shù)”，術(shù)后1年因排異反應(yīng)導(dǎo)致移植腎功能衰竭，并行手術(shù)摘除腎臟，目前每周規(guī)律血液透析3次。發(fā)現(xiàn)血壓升高5年余，長期服用“厄貝沙坦、美托洛爾、硝苯地平緩釋片、左旋氨氯地平”控制血壓，目前每2天服用降壓藥物1次，血壓控制在110～130/60～70 mm Hg?；颊呔?、食欲睡眠欠佳，大便正常，無尿，否認(rèn)糖尿病等其他病史。吸煙史20余年，每3天1包，現(xiàn)未戒煙。

入院查體：身高159 cm，體質(zhì)量75 kg，體溫36.6 ℃，脈搏83次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓96/73 mm Hg。神志清楚，精神欠佳，慢性腎病病容。全身色素沉著。雙肺叩診清音對(duì)稱，雙肺呼吸清晰對(duì)稱，聽診未見明顯異常。心前區(qū)無隆起，心尖沖動(dòng)正常，心率83次/分鐘，心律規(guī)則，心音正常，心臟各瓣膜未聞及病理性雜音。腹部平軟，右下腹可見手術(shù)瘢痕。腎區(qū)無叩擊痛。

輔助檢查：三酰甘油4.29 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇 2.99 mmol/L；B型促尿鈉排泄縮氨酸221.00 pg/mL、肌鈣蛋白Ⅰ 0.50 ng/mL、肌紅蛋白500.00 ng/mL；尿素18.14 mmol/L、肌酐1 165.1 μmol/L、尿酸471 μmol/L；血常規(guī)、肝功能、血糖、電解質(zhì)、凝血功能、甲狀腺功能未見明顯異常。心電圖：竇性心律，肢導(dǎo)聯(lián)低電壓，PⅠ、Ⅱ、PaVR倒置、T波低平。心臟超聲：(1)左心房增大，主動(dòng)脈竇部及升部增寬；(2)左心室壁增厚；(3)左心室舒張功能減退，左心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)63%。腹部彩超：雙腎超聲所見符合CKD改變。胸部X線片：主動(dòng)脈弓增寬，心影增大；雙肺未見實(shí)質(zhì)性病變。

診斷：(1)冠心病，不穩(wěn)定型心絞痛；(2)心功能不全，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅱ級(jí)；(3)CKD 5期；(4)高血壓2級(jí)，很高危。

入院后醫(yī)師考慮患者冠狀動(dòng)脈可能存在嚴(yán)重的狹窄和多支病變，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)擇期行冠狀動(dòng)脈造影進(jìn)一步明確，必要時(shí)行支架植入術(shù)，患者及家屬愿意承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。10月7日患者行血液透析治療。10月8日患者未訴不適。血壓：102/64 mm Hg，心率78次/分鐘。醫(yī)生決定10月10日行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，圍術(shù)期不予以水化，術(shù)后立即行床旁血液透析治療，邀請(qǐng)臨床藥師在PCI圍術(shù)期密切監(jiān)護(hù)患者，關(guān)注對(duì)比劑不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師結(jié)合患者情況和本院藥物品種，建議給予等滲對(duì)比劑碘克沙醇，最大劑量不超過400 mL。10月10日：患者無不適。查體：心率82次/分鐘，血壓121/77 mm Hg，當(dāng)天行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，術(shù)中見左、右冠狀動(dòng)脈全程鈣化極其嚴(yán)重，前降支段和中段、右冠狀動(dòng)脈近段和中段彌漫性中重度狹窄，術(shù)畢于前降支中段和近段狹窄處植入2枚藥物涂層支架，右冠狀動(dòng)脈介入術(shù)未成功。術(shù)中使用碘克沙醇注射液310 mL，手術(shù)歷時(shí)170 min。術(shù)后立即行床旁血液透析治療。透析過程中，患者自覺皮膚瘙癢，臨床藥師查看患者，發(fā)現(xiàn)胸前皮膚有散在小紅點(diǎn)，排除其他藥物因素后考慮為對(duì)比劑引起的不良反應(yīng)，建議給予氯雷他定10 mg口服，醫(yī)生采納建議。透析結(jié)束時(shí)心率78次/分鐘，血壓108/81 mm Hg，患者瘙癢癥狀已明顯緩解，小紅點(diǎn)基本消失，無胸悶、氣促、心悸、呼吸困難等不適。10月11日：患者無心慌、胸悶等不適；血壓134/84 mm Hg，心率84次/分鐘。當(dāng)天行連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)，治療模式為連續(xù)性靜脈血液透析濾過，治療歷時(shí)6 h。10月12日：患者無明顯不適，血壓109/75 mm Hg，繼續(xù)行血液透析治療。復(fù)查血鉀4.9 mmol/L，尿素17.65 mmol/L、肌酐804.6 μmol/L。患者病情穩(wěn)定予以出院。臨床藥師囑咐患者戒煙，清淡飲食，規(guī)律服藥，定期監(jiān)測血壓和進(jìn)行血液透析，1個(gè)月后復(fù)查電解質(zhì)和血生化等指標(biāo)，如有任何不適立即就診?；颊叱鲈?周后臨床藥師進(jìn)行電話隨訪，患者自訴已戒煙，無特殊不良反應(yīng)發(fā)生，血壓維持110～125/72～81 mm Hg，復(fù)查肌酐987.6 μmol/L。

2 討 論

冠心病合并CKD 5期患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是無CKD的2倍以上，腎功能越差，術(shù)后院內(nèi)病死率和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)越高[3-4]。在臨床治療中，對(duì)比劑誘發(fā)的對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)還會(huì)增加呼吸衰竭、敗血癥等并發(fā)癥的危險(xiǎn)。本案例中，患者為上述術(shù)后并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群，在PCI圍術(shù)期應(yīng)給予重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。為預(yù)防和降低CIN的發(fā)生，降低變態(tài)反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在使用對(duì)比劑前可采取相應(yīng)的措施，如先行基礎(chǔ)腎功能評(píng)估、嚴(yán)格控制對(duì)比劑劑量、術(shù)前術(shù)后水化或給予保護(hù)腎臟的藥物等。

2.1基礎(chǔ)腎功能評(píng)估 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在無危險(xiǎn)因素的患者中，CIN的風(fēng)險(xiǎn)微乎其微(≤1%)[5-6]，但對(duì)于有原發(fā)性CKD并行經(jīng)皮血管造影術(shù)(伴或不伴介入)的高?；颊撸滹L(fēng)險(xiǎn)為10%～20%[7]。CKD患者風(fēng)險(xiǎn)大小與腎功能障礙嚴(yán)重程度直接相關(guān)。依據(jù)我國CKD人群特征和采用適合中國人的改良公式[8]，計(jì)算患者腎小球?yàn)V過率(eGFR)為3.6 mL·min-1·1.73 m-2。病例中患者為CDK 5期，以血液透析為替代治療，通過CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表來評(píng)估和預(yù)測CIN風(fēng)險(xiǎn)值[9]，已無臨床意義，但可初步估算對(duì)比劑用量。結(jié)合患者病情和冠狀動(dòng)脈的特殊病理生理變化，為保證造影質(zhì)量和手術(shù)操作，術(shù)中對(duì)比劑用量可能遠(yuǎn)超估算值，即CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)測值。故患者住院期間，盡早采取預(yù)防方案，同時(shí)臨床藥師在圍術(shù)期對(duì)于患者應(yīng)給予重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。

2.2嚴(yán)格控制對(duì)比劑劑量 對(duì)腎功能不全患者，冠狀動(dòng)脈造影和PCI時(shí)對(duì)比劑用量應(yīng)更為嚴(yán)格。根據(jù)2012版冠狀動(dòng)脈介入中對(duì)比劑應(yīng)用中國專家共識(shí)[9]和碘對(duì)比劑使用指南推薦[10]，考慮腎臟和心臟對(duì)藥物的耐受性，建議選用等滲非離子型對(duì)比劑。按指南建議CKD患者根據(jù)肌酐清除率計(jì)算對(duì)比劑使用劑量：推薦最大對(duì)比劑用量=5 mL×體質(zhì)量(kg)/基礎(chǔ)血清肌酐(g/L)[11]。結(jié)合患者情況，計(jì)算對(duì)比劑最大用量為18 mL。對(duì)于慢性閉塞或復(fù)雜多支血管病變，還應(yīng)控制對(duì)比劑推注次數(shù)，減少對(duì)比劑用量，在保證造影質(zhì)量和手術(shù)操作的前提下，對(duì)比劑總量最好控制在300～400 mL[9]。冠心病合并CKD時(shí)動(dòng)脈壁中層以鈣鹽和磷酸鹽的非結(jié)晶形式沉積，冠狀動(dòng)脈呈嚴(yán)重和彌漫性病變。本病例中，PCI術(shù)前結(jié)合患者病情、可能的冠狀動(dòng)脈病變情況和院內(nèi)對(duì)比劑品種，選用碘克沙醇注射液(320 mg/mL)?；颊邔?shí)際行PCI手術(shù)過程中，見左、右冠狀動(dòng)脈全程鈣化極其嚴(yán)重，多支動(dòng)脈中重度狹窄，斑塊負(fù)荷重，手術(shù)難度大，操作時(shí)間長，部分動(dòng)脈介入尚未成功，術(shù)中使用碘克沙醇310 mL。鑒于以上情況，為保證手術(shù)質(zhì)量，碘克沙醇實(shí)際用量符合中國專家共識(shí)推薦。

2.3水化預(yù)防 水化是目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)能有效預(yù)防CIN的治療措施[11]，水化方法是從造影前6～12 h至造影后12 h，應(yīng)用生理鹽水持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。碳酸氫鈉和水合作用并不常規(guī)推薦，因血管容量擴(kuò)張?jiān)黾有呐K充盈壓，會(huì)誘發(fā)肺水腫和出血。對(duì)于接受水化困難，尤其是合并嚴(yán)重腎功能不全的患者，可考慮在造影后盡快實(shí)施CBP來清除對(duì)比劑[9]。數(shù)據(jù)顯示腎功能正常患者清除50%的含碘對(duì)比劑需要2 h，而腎功能嚴(yán)重受損時(shí)通過血液透析或血液濾過則需16～84 h[12]。血液透析或血液濾過可有效清除血液中60%～90%的含碘對(duì)比劑[13]，但與水化相比，并不能減少CIN的發(fā)生，可能術(shù)后CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，目前對(duì)于CBP預(yù)防CIN的效果存在爭議，但近年的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)已逐漸肯定其預(yù)防效果[14-15]。在本案例中，考慮患者為CKD 5期，無尿，目前以血液透析為替代治療，PCI圍術(shù)期未進(jìn)行水化，因手術(shù)難度大，操作時(shí)間長，術(shù)中碘克沙醇用量大，術(shù)后立即行床旁CBP清除對(duì)比劑是可行的。

2.4藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 對(duì)比劑在嚴(yán)重肝腎功能不全的患者中清除時(shí)間明顯延長，不良反應(yīng)發(fā)生率增加。碘克沙醇可能發(fā)生的不良反應(yīng)包括輕度不良反應(yīng)，如咳嗽、噴嚏、惡心、全身發(fā)熱、蕁麻疹、瘙癢等；重度不良反應(yīng)，如喉頭水腫、反射性心動(dòng)過速、震顫、意識(shí)喪失、休克，甚至死亡等；遲發(fā)性不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、頭痛、骨骼肌肉疼痛等。這些不良反應(yīng)可能在注射1 h至1周內(nèi)出現(xiàn)。病例中患者為不良反應(yīng)高發(fā)人群，臨床藥師在PCI術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測上述反應(yīng)。在PCI結(jié)束后行血液透析時(shí)，患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，查看患者發(fā)現(xiàn)胸前皮膚有散在小紅點(diǎn)，排除其他藥物因素后，考慮為碘克沙醇引起的不良反應(yīng)，建議給予氯雷他定10 mg口服，醫(yī)生采納建議，透析結(jié)束時(shí)瘙癢癥狀已明顯緩解，小紅點(diǎn)基本消失。住院期間患者無惡心、嘔吐、喉頭水腫等表現(xiàn)，密切監(jiān)測患者血壓，復(fù)查電解質(zhì)和肌酐水平均無明顯變化，無其他不良反應(yīng)發(fā)生?；颊叱鲈?周后進(jìn)行電話隨訪，患者自訴已戒煙，合理飲食，血壓控制尚可，肌酐值較入院時(shí)稍低，無特殊不良反應(yīng)發(fā)生。

患者為冠心病合并心功能不全、CKD腎衰竭期，目前以血液透析為替代治療，本次因冠心病入院，入院后行冠狀動(dòng)脈造影和支架植入術(shù)?？紤]患者為CKD 5期，PCI術(shù)前和術(shù)后未行水化，術(shù)后立即行血液透析治療，術(shù)中使用碘克沙醇310 mL。臨床藥師評(píng)估了患者CIN風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)比劑用量的合理性，并在PCI術(shù)后實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)過程中對(duì)患者出現(xiàn)的皮膚瘙癢不良事件進(jìn)行了鑒別并提出了處理建議，患者術(shù)后及出院1周后電話隨訪無碘克沙醇相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

本案例中，臨床藥師根據(jù)患者病情評(píng)估了對(duì)比劑使用風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)其安全性進(jìn)行監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行臨床治療，確?；颊哂盟幍陌踩院秃侠硇?，充分體現(xiàn)了臨床藥師在實(shí)際工作中的價(jià)值，也充分發(fā)揮了臨床藥師服務(wù)患者的作用。