梁靜茹，權(quán)維燕，李思東，葉曉君

(廣東海洋大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，廣東 湛江 524088)

納米藥物載體是指粒徑在10～1000 nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成[1-2]。由于其粒徑比毛細(xì)血管通路遠(yuǎn)遠(yuǎn)要小，且具有降低藥物毒副作用、提高藥物穩(wěn)定性、緩釋控釋藥物和藥物靶向釋放等優(yōu)點(diǎn)，納米藥物載體在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用極為廣泛。如今，藥物載體系統(tǒng)已經(jīng)被運(yùn)用于多種給藥途徑，經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，其不僅適用于注射，而且可以用于口服和透皮吸收系統(tǒng)，這體現(xiàn)了納米藥物載體多樣化的利用途徑和對(duì)于提高藥物利用度的有效性、可行性[3]。這使得納米藥物載體深受科學(xué)家的青睞，并成為近年來研究的熱點(diǎn)之一。本文簡(jiǎn)述了納米藥物載體的結(jié)構(gòu)性能與優(yōu)缺點(diǎn)及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 納米藥物載體

1.1 納米脂質(zhì)體

脂質(zhì)體(Liposome)或稱類脂小球、液晶微囊，是單層或多層脂質(zhì)雙分子膜以同心圓的形式包封而成，類似細(xì)胞膜的微球體，其主要成分為磷脂和膽固醇[4-5]。脂質(zhì)體具有類似于細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)--構(gòu)成雙分子層的類脂親水性的頭部形成膜的內(nèi)表面，而親脂性的尾部則處于膜的中間。正是脂質(zhì)體的這種類膜結(jié)構(gòu)，便于將藥物分子包入脂質(zhì)體內(nèi)部、插入類脂雙分子層或吸附連接在脂質(zhì)體的表面[6]，從而具備裝載各種親水性、疏水性和兩親性物質(zhì)的良好性能。納米脂質(zhì)體具有如下的特點(diǎn)： ①對(duì)所載藥物有寬泛的重應(yīng)性，水溶性藥物載入內(nèi)水相，脂溶性藥物溶于脂膜內(nèi)，兩親性藥物可插于脂膜上；②使藥物具有靶向作用，靜脈注射給予載藥脂質(zhì)體時(shí)，能選擇性地富集作用于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，70%～89%集中于肝、脾； ③有助于克服多藥耐藥性；④提高藥物穩(wěn)定性，藥物被包裹在脂質(zhì)體中，得到了脂質(zhì)體的保護(hù)，增加了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性的同時(shí)，也便于藥物的緩慢釋放；⑤納米脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被生物降解，免疫原性小、生物利用度好等[7-11]。雖然納米脂質(zhì)體有上述的諸多優(yōu)點(diǎn)，但脂質(zhì)體仍存在以下缺點(diǎn)亟需解決。如：不穩(wěn)定，易水解，在水解過程中易受pH值、溫度、表面電荷、類脂組成等影響，且易發(fā)生自動(dòng)氧化，導(dǎo)致膜的流動(dòng)性降低、藥物滲流，聚集沉淀后產(chǎn)生毒性。另外，納米脂質(zhì)體也易滲漏，滲漏的原因與脂質(zhì)體粒徑、所載藥物性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)定性(如血清成分，MPS的吞噬作用)相關(guān)，這在很大程度上限制其作為藥物載體的應(yīng)用[12-13]。

1.2 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)又稱固體脂質(zhì)體，是一種在室溫下為固態(tài)的脂質(zhì)或類脂。它以天然的或人工合成的固體脂質(zhì)(如飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì)等)為載體，將藥物包裹于類脂核中制成粒徑約為50～1000 nm的固體脂質(zhì)粒子，并應(yīng)用于給藥體系[14-16]。由于SLN在室溫下通常呈固態(tài)，并具有良好的生理相容性、高沸點(diǎn)等特性，因此SLN既具有較好的物理穩(wěn)定性、藥物泄漏慢的優(yōu)勢(shì)，又兼具了脂質(zhì)體、乳劑的低毒性、能大規(guī)模生產(chǎn)及良好的靶向性等的優(yōu)點(diǎn)，是一種極具發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)的載體。SLN主要適合于親脂性藥物，亦可將親水性藥物通過酯化等方法制成脂溶性強(qiáng)的前體藥物后，再制備SLN[17-18]。但載藥量低一直是限制SLN廣泛應(yīng)用的一個(gè)難題。目前為止，SLN的載藥量一般僅為1%～5%。且SLN在貯存過程中，晶格的改變，會(huì)降低其容納藥物分子的能力，不利于對(duì)藥物分子的遞送[19]。

1.3 納米囊和納米球

納米囊(Nanocapsule)與納米球(Anonspheer)均是以高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑在10～100 nm范圍內(nèi)[20]。納米囊(Nanocapsule)屬藥庫膜殼型，納米球(Anonspheer)屬基質(zhì)骨架型，主要由聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、殼聚糖、明膠等高分子材料制備而成，可用于包裹親水性藥物，也可用于包裹疏水性藥物。根據(jù)材料性能的不同，其適合于不同給藥途徑的靶向作用與肌肉或皮下注射的緩控釋作用[7]。納米囊具有一定的生物組織靶向性，兼擁有微囊和納米粒子的優(yōu)點(diǎn)，這使得它能夠保護(hù)物質(zhì)免受外界環(huán)境的影響，將不可混合的化合物隔離，使不同類的材料能良好地親和；且作為藥物釋放體系時(shí)，還可以控制內(nèi)部包裹藥物的釋放[21]。同時(shí)，其還具有良好的生物相容性、超細(xì)粒徑、合理的體內(nèi)分布等優(yōu)點(diǎn)[22]。納米囊與納米球雖然是一種極具開發(fā)潛力的新型藥物載體，然而，也存在諸多問題需要解決，如運(yùn)用微囊納米運(yùn)送藥物，其包封率與載藥量仍需提高，且對(duì)緩釋系統(tǒng)內(nèi)藥物的不同釋放程度和速度的研究不充分，致使其達(dá)不到對(duì)某些疾病預(yù)防和治療的目的[23-24]。另外納米囊和納米球的單分散性不好，制備過程中使用有機(jī)溶劑可能帶來毒性。

1.4 聚合物膠束

膠束(Micelle)亦稱膠團(tuán)，指在溶液中由若干溶質(zhì)分子或離子締合形成的肉眼不可見、以疏水基團(tuán)為內(nèi)核、親水基團(tuán)為外殼的分子有序聚集體，是過量的表面活性劑在水中自組裝形成的膠體溶液[25-26]。而聚合物膠束(Polymericmicelles，PMs)是兩親性的高分子物質(zhì)在水中自發(fā)形成的一種自組裝殼-核結(jié)構(gòu)[27]。與小分子表面活性劑相似，在水中此類聚合物分子在低濃度時(shí)獨(dú)立存在；當(dāng)濃度增加至一定值后，在疏水作用、靜電作用、范德華力、氫鍵等分子間作用力下，疏水區(qū)相互吸引，締結(jié)在一起，形成球狀膠束[28]。開始大量形成膠束時(shí)的聚合物濃度為臨界膠束濃度(Critical micelle concentration，CMC)[29]，當(dāng)聚合物濃度大于CMC時(shí)，便可形成聚合物膠束。聚合物膠束包載難溶性藥物具有顯著的增溶效果，且可有效避免循環(huán)系統(tǒng)中藥物過多的釋放；主動(dòng)配體的修飾作用將藥物定向運(yùn)輸至病變部位，使得毒副作用明顯降低；聚合物膠束還具有性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性好、制備方法簡(jiǎn)單等特點(diǎn)[30-31]。共聚物膠束在很多領(lǐng)域都有潛在價(jià)值，但亟待解決的問題也較多。如在合成方面，共聚物的純度和分子量分布范圍等限制了其在藥學(xué)方面的應(yīng)用；共聚物膠束在體內(nèi)有一定的溶血性，且聚合物的降解時(shí)間長(zhǎng)，釋放藥物后會(huì)在體內(nèi)蓄積；所包裹的蛋白類藥物在發(fā)揮療效前有失活的潛在可能；膠束的理化性質(zhì)和表面修飾對(duì)體內(nèi)靶向性有一定影響等[32]。

1.5 磁性納米顆粒

載藥磁性納米顆粒是指將藥物包裹于磁性納米顆粒內(nèi)，其外殼由過渡金屬元素，如鐵、鉆、鑲等形成的納米級(jí)單質(zhì)、合金、氧化物或氮化物等組成[33]。在足夠強(qiáng)的外加磁場(chǎng)作用下，載藥磁性納米顆粒定向移動(dòng)、定向濃集至病灶部位，從而達(dá)到提高療效、降低毒副作用的效果[34]。然而，磁性納米顆粒的制備、性能、穩(wěn)定性、生物相容性、表面的功能化和配體的鍵合效率等方面仍有待改進(jìn)和提升，以滿足更多生物體的需要和不同領(lǐng)域的應(yīng)用要求[35]。就好比制備磁性納米顆粒的方法仍有所欠缺，如：粉碎技術(shù)的工藝比較成熟，但生產(chǎn)的周期漫長(zhǎng)、成本昂貴，難以控制粒度的分散；共沉淀法制備難以控制粒度，在現(xiàn)代精細(xì)醫(yī)學(xué)和化工領(lǐng)域等還難以得到重視；微乳法和溶劑熱法制備納米材料，產(chǎn)物后期處理困難[35-36]。

2 納米藥物載體在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1 納米脂質(zhì)體

即使納米脂質(zhì)體存在易水解，易滲漏等問題，但卻沒有影響其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。為研究胰島素柔性脂質(zhì)體對(duì)正常小鼠的降糖效果，郭健新等[37]將制備好的胰島素柔性脂質(zhì)體非封閉性涂布于小鼠皮膚，與胰島素普通脂質(zhì)體、胰島素溶液相比較。結(jié)果表明：胰島素柔性脂質(zhì)體在1 h內(nèi)降糖百分為(21.42±10.19)%，5 h時(shí)達(dá)到(61.48±8.97)%，維持降糖時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)18 h。在制備出水溶性較好的納米脂質(zhì)體槲皮素后，張洋[38]將其應(yīng)用于肝損傷模型動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)其不僅擁有良好的肝靶向性和脾靶向性，而且具備一定的藥物緩釋性。利用金納米籠與脂質(zhì)體，房杰[39]制備了一種基于兩種材料的納米復(fù)合藥物載體，將其用在生物體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)載體粒子能夠進(jìn)行pH和光照觸發(fā)釋藥，且表面修飾了轉(zhuǎn)鐵蛋白之后也能夠特異性的識(shí)別腫瘤細(xì)胞，增加了細(xì)胞吞噬率。為了探索由透明質(zhì)酸修飾的新藤黃酸脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程及肝靶向性，施曉艷等[40]將其結(jié)果與新藤黃酸溶液和新藤黃酸脂質(zhì)體的結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)由透明質(zhì)酸修飾的新藤黃酸脂質(zhì)體具有優(yōu)異的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程，對(duì)肝臟具有特異的靶向性。作為一種化學(xué)穩(wěn)定的納米載體，含一氧化氮供體的脂質(zhì)體(NO-LP)在給藥后1 h內(nèi)顯示腫瘤的聚集增強(qiáng)，并在整個(gè)觀察過程中(直到48 h)持續(xù)增強(qiáng)，且有人還證實(shí)NO-LP的增強(qiáng)對(duì)腫瘤組織具有特異性[41]。在合成了金納米殼包覆濕內(nèi)酯脂質(zhì)體(AUNS-win-LIP)的抗腫瘤給藥系統(tǒng)后，張旭武等[42]發(fā)現(xiàn)在808 nm激光照射下，AUNS-Rip對(duì)143B腫瘤細(xì)胞的抑制率高達(dá)95.73%，且對(duì)S180荷瘤小鼠的體內(nèi)抗腫瘤研究也顯示出良好的抑瘤效果。

2.2 固體脂質(zhì)納米粒

通過測(cè)定小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)等酶的活性以及丙二醛(MDA)的含量，以得知雷公藤內(nèi)酯醇固體脂質(zhì)納米粒(TP)對(duì)小鼠肝臟的毒副作用，梅之南等人[43]發(fā)現(xiàn)TP能降低雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)肝臟的毒性。為延長(zhǎng)局部麻醉藥的作用時(shí)間，冷福建[44]以制備的載利多卡因的固體脂質(zhì)納米粒，來研究利多卡因固體脂質(zhì)納米粒的體外藥物釋放行為和大鼠體內(nèi)藥效學(xué)。結(jié)果表明，固體脂質(zhì)納米粒作為局部麻醉藥利多卡因的緩釋載藥系統(tǒng)，具有良好的生物相容性，并可有效降低局部麻醉藥在體內(nèi)外對(duì)神經(jīng)組織的毒性效應(yīng)。在制備出可以負(fù)載伊維菌素固體脂質(zhì)納米粒后，豆丹丹[45]利用動(dòng)態(tài)透析技術(shù)考察其體外釋藥行為。結(jié)果顯示，48 h內(nèi)伊維菌素固體脂質(zhì)納米粒累積釋放百分率達(dá)到(56.95±0.38)%，與伊維菌素原料藥(89.51±1.27)%相比緩釋效果良好；與市售伊維菌素透皮劑對(duì)比，24 h內(nèi)伊維菌素固體脂質(zhì)納米粒累積透過率顯著增加(P<0.05，n=3)。李楠等[46]發(fā)現(xiàn)與姜黃素(Cur)原料藥比較，姜黃素固體脂質(zhì)納米粒(Cur-SLN)和姜黃素固體脂質(zhì)納米粒干粉吸入劑(Cur-SLN-DPI)均具有緩釋作用，且與其余2種釋放介質(zhì)相比，Cur-SLN-DPI的緩釋更平穩(wěn)，對(duì)小鼠無明顯急性毒性，對(duì)于改善哮喘模型小鼠的氣管炎癥反應(yīng)和肺部淤血程度均有一定效果。為探討洋甘菊油(CM)治療效果的改善，A. Gad等人[47]將CM包裹在固體脂質(zhì)納米粒(SLN)中，對(duì)CM-SLN進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，CM在SLN中的包封對(duì)11例創(chuàng)面愈合均有明顯的促進(jìn)作用。

2.3 納米囊和納米球

以羥基喜樹堿為模型藥物，洪偉勇等人[48]制備的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯納米囊泡能顯著延長(zhǎng)藥物的體外釋藥時(shí)間和體內(nèi)半衰期，提升了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性、水溶性。經(jīng)采用動(dòng)態(tài)透析技術(shù)研究齊墩果酸納米囊的體外釋藥性能后，黃義等人[49]得出以下結(jié)論：齊墩果酸納米囊的釋放曲線符合Weibull方程，t1/2約為20 h，是齊墩果酸原料藥的6.7倍，這說明齊墩果酸納米囊具有良好的緩釋作用。陳曉琦等人[50]發(fā)現(xiàn)，冬凌草固體脂質(zhì)體納米?？赡芡ㄟ^利用Wnt/β-catenin信號(hào)通路來達(dá)到抑制人食管癌Eca-109細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的效果。張輝等人[51]成功構(gòu)建了視黃醇偶聯(lián)并荷載喜樹堿的中空介孔二氧化硅納米藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，并利用VA偶聯(lián)并荷載喜樹堿的中空介孔二氧化硅納米球，其不僅擁有對(duì)肝星狀細(xì)胞良好的主動(dòng)靶向性，還具備良好的pH響應(yīng)控釋功能。在室溫嵌段共聚物存在下，以CaCl2和(NH4)2HPO4為原料，Wang等人[52]采用簡(jiǎn)單溶液法合成磷酸鈣/嵌段共聚物雜化多孔納米球。他們還發(fā)現(xiàn)，該雜化納米球在模擬體液中表現(xiàn)出較高的布洛芬載藥量和體外緩釋行為。

2.4 聚合物膠束

許向陽等人[53]制備了多柔比星殼聚糖聚合物膠束，探究了其載藥性能、靶向性與毒性。以多柔比星注射液為對(duì)照，他們對(duì)小鼠尾靜脈注射多柔比星殼聚糖聚合物膠束和多柔比星注射液，注射劑量均為5 mg·kg-1。結(jié)果表明，多柔比星殼聚糖聚合物膠束具有良好的載藥性能，具備一定的肝、脾靶向性，從而顯著降低心臟和腎臟毒性。以合成的一系列親水、疏水鏈段質(zhì)量比例不同的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物膠束為載藥模具，楊卓理等人[54]將兩性霉素B裝載其中，制備了載藥膠束。對(duì)其體外釋放進(jìn)行研究，結(jié)果如下：聚合物膠束的體外釋放緩慢，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征。王育才等人[55]的專利提供了一種由聚磷酸酯和聚ε-己內(nèi)酯組成的二嵌段共聚物，其共聚物能實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)和腫瘤組織富集，可用于化療藥物的包載及其體內(nèi)輸送，并能有效抑制腫瘤的增長(zhǎng)。在采用pH敏感聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-β-氨基酯(PBAE)和非pH敏感聚乙二醇單甲醚-聚乳酸(PELA)分別包載多西紫杉醇制成納米膠束(PBAE-DTX，PELA-DTX)后，王亞杰等人[56]研究了兩種膠束裝載多西紫杉醇對(duì)小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的活性影響。結(jié)果如下：不同多西紫杉醇制劑均能促進(jìn)Lewis細(xì)胞的凋亡，而PBAE-DTX的促凋亡作用效果更好。Yao等人[57]用基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)敏感的自組裝外排抑制劑(PEG2k-pp-PE)組裝了13種腫瘤模型的膠束，并對(duì)它們體內(nèi)外的作用進(jìn)行了探究。結(jié)果表明，制備的膠束在體內(nèi)可以特異有效地將負(fù)載的貨物運(yùn)送到腫瘤，在體外能使腫瘤對(duì)藥物治療有敏化作用。

2.5 磁性納米顆粒

龔連生等人[58]探究了磁性阿霉素白蛋白納米粒在大鼠移植性肝癌模型中的磁靶向性，他們發(fā)現(xiàn)在磁場(chǎng)的作用下，磁性阿霉素白蛋白納米粒在大鼠移植性肝腫瘤中的聚集明顯增強(qiáng)。杜益群等人[59]采用MTT試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Fe3O4磁性納米粒子的溶血作用；采用微核試驗(yàn)評(píng)價(jià)其有無致畸、致突變作用。結(jié)果顯示，所制備的Fe3O4磁性納米粒子無溶血作用、無致畸及致突變作用，這表明Fe3O4磁性納米粒子具有優(yōu)良的生物相容性。陳黎迪等人[60]制備了還原響應(yīng)磁性納米載藥凝膠，并通過普魯士藍(lán)染色和激光共聚焦，觀測(cè)到所制得的還原響應(yīng)磁性納米載藥凝膠進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部并在細(xì)胞核周圍富集。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)其能有效抑制癌細(xì)胞，且無明顯的副作用。另外，有研究顯示，檸檬酸連接的Fe3O4@PEG納米粒子對(duì)阿霉素具有較好的修飾作用，是一種較為理想的阿霉素載藥系統(tǒng)[61]。在利用姜黃素治療癌癥中，殼聚糖包覆磁性納米顆粒也是一種較有效的方法[62]。

3 展望

近年來，隨著高分子材料學(xué)的迅速發(fā)展，越來越多具有優(yōu)良性能的納米藥物載體被發(fā)現(xiàn)與合成，并有望應(yīng)用于疾病的治療和診斷上。未來發(fā)展的趨勢(shì)主要有： 使用合適的納米藥物載體包裹溶解性差但療效好的活性成分，使其在抵達(dá)作用部位前保持活性、維持穩(wěn)定，從而發(fā)揮療效； 制備納米藥物載體與具有特異性的藥物相結(jié)合，以得到具有靶向性和定量定時(shí)釋藥的納米智能藥物，從而解決癌癥、心血管等重大疾病的診斷和治療。