任正肖，車 萍，李紫薇，張穎穎

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355)

葛根為豆科植物野葛或粉葛的根部，為我國(guó)傳統(tǒng)中藥之一。葛根主要包括異黃酮、葛根皂苷和三帖皂苷三大類，而葛根素為異黃酮類的主要活性物質(zhì)，它的相對(duì)分子質(zhì)量為416.38，分子式為C21H20O9。

1 葛根素的藥理作用

1.1 對(duì)心臟的保護(hù)作用

1.1.1 抗心肌缺血

葛根素對(duì)心肌缺血引起的灌注損傷具有保護(hù)作用。它可以通過(guò)減輕心肌細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)心肌缺血細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)葛根素能明顯降低心肌缺血損傷大鼠血清中C反應(yīng)蛋白CRP表達(dá)水平，使心肌細(xì)胞炎性細(xì)胞因子釋放減少，保護(hù)心肌細(xì)胞，同時(shí)葛根素會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞中血管活性物質(zhì)NO的釋放，增加心臟血管的血流量，避免因持續(xù)缺血而引起的心肌損傷[1]。

另外葛根素還通過(guò)線粒體調(diào)控途徑來(lái)保護(hù)缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞損傷。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)線粒體膜上的通道線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道m(xù)PTP會(huì)開(kāi)放，凋亡因子從線粒體釋放從而激活caspase-3凋亡蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而葛根素則通過(guò)降低電壓依賴性陰離子通道VDAC的表達(dá)，抑制m PTP的開(kāi)放，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡水平降低，對(duì)心臟起保護(hù)作用[2]。

1.1.2 抗心率失常

葛根素對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的內(nèi)向鉀離子通道Ikl有抑制作用，隨著葛根素濃度的增加，抑制作用逐漸增強(qiáng)，而對(duì)外向鉀離子通道Ito沒(méi)有任何作用[3]。葛根素能阻斷心肌細(xì)胞的L型鈣離子通道ICa-L，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少，從而降低心肌細(xì)胞的自律性，有效不應(yīng)期增加，心律失常從而被抑制[4]。

1.2 對(duì)腦的保護(hù)作用

封菲等人[5]發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，腦缺血再灌注損傷48 h后MMP-9的表達(dá)水平達(dá)到最高，而葛根素處理組相比對(duì)照組MMP-9表達(dá)水平下降，腦水腫減輕。機(jī)制可能與葛根素下調(diào)MMP-9的表達(dá)水平從而減輕腦水腫有關(guān)。

葛根素對(duì)大鼠腦缺血/再灌注過(guò)程的保護(hù)機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。某項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)葛根素靜脈注射組相比對(duì)照組可減少腦缺血/再灌注后的缺血性梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損，降低腦組織中炎性細(xì)胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α的水平，從而有效地保護(hù)腦免受腦缺血/再灌注損傷[6]。

葛根素還可以通過(guò)抑制細(xì)胞自噬來(lái)保護(hù)腦缺血/再灌注損傷，通過(guò)降低LC3和Beclin-1蛋白表達(dá)水平，抑制細(xì)胞自噬[7]。

1.3 對(duì)肝臟的保護(hù)作用

葛根素對(duì)酒精中毒引起的肝臟損傷具有保護(hù)作用。在各種因素引起的肝臟損傷中谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶 AST和總膽固醇CHOL都會(huì)異常升高[8]。張林松等人[9]將小鼠分為對(duì)照組、模型組以及葛根素處理組，觀察代表肝臟損傷程度的蛋白 ALT、AST 、CHOL蛋白表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組ALT、AST、CHOL蛋白表達(dá)水平相比對(duì)照組顯著升高，而葛根素處理組相比模型組各蛋白水平降低。該項(xiàng)結(jié)果表明葛根素對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用。

酒精導(dǎo)致的慢性肝損傷中會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞壞死、脂肪生成和炎癥浸潤(rùn)，這些異常與血清肝功能酶和炎性細(xì)胞因子/趨化因子的升高來(lái)保護(hù)肝臟損傷有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)慢性酒精引起的肝臟損傷模型中，葛根素處理組與對(duì)照組相比ALT、AST、ALP和促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)水平均顯著降低，說(shuō)明葛根素可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程來(lái)減輕慢性酒精導(dǎo)致的肝臟損傷[10]。

1.4 抗腫瘤作用

葛根素對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用，它通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡從而對(duì)腫瘤細(xì)胞有治療作用。潘良明等人[11]建立前列腺癌PC3細(xì)胞模型，隨后采用葛根素處理PC3細(xì)胞，觀察細(xì)胞增殖蛋白Akt及凋亡相關(guān)蛋白Bax、Fas、caspase-3及caspase-8蛋白表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，葛根素處理組細(xì)胞增殖蛋白Akt表達(dá)水平明顯降低，而凋亡蛋白Bax、Fas、caspase-3及caspase-8表達(dá)水平均升高。此項(xiàng)研究結(jié)果表明葛根素可以通過(guò)調(diào)節(jié)增殖蛋白Akt的活性，抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)升高凋亡Bax、Fas蛋白的表達(dá)，從而激活caspase-3凋亡信號(hào)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

另外葛根素還可以通過(guò)線粒體依賴途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在肝癌細(xì)胞中，線粒體釋放細(xì)胞色素c，細(xì)胞色素c與三磷酸腺苷，凋亡蛋白酶相互作用激活caspase-9，進(jìn)而激活caspase-3，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞依賴性凋亡[12]。

葛根素能通過(guò)激活TLR4/NF-κB通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，葛根素能促進(jìn)TLR4表達(dá)因子活化，激活PI3K/Akt通路，導(dǎo)致下游靶蛋白NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，升高caspase -3蛋白表達(dá)水平，誘導(dǎo)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。

1.5 治療糖尿病

糖尿病是一種糖代謝功能障礙從而導(dǎo)致人體高血糖的慢性代謝性疾病。它會(huì)引發(fā)各種并發(fā)癥如糖尿病血管疾病，腎臟及眼部疾病等等，嚴(yán)重危害人類健康。某研究制備妊娠期糖尿病大鼠模型，將其分為模型組和葛根素處理組，觀察大鼠空腹血糖含量及膽固醇、甘油三酯、低和高密度脂蛋白等血脂水平，結(jié)果顯示葛根素處理組血糖和血脂相比模型組均降低，說(shuō)明葛根素對(duì)妊娠期糖尿病具有治療作用[14]。

1.5.1 降血糖作用

葛根素通過(guò)降低血糖濃度治療糖尿病在很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均得到證實(shí)。某項(xiàng)研究建立2型糖尿病大鼠模型，給予葛根素藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素治療組相比模型組空腹血糖明顯降低[15]。葛根素降低血糖治療糖尿病的機(jī)制可能與上調(diào)胰島素受體底物IRS-1和胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-1蛋白，同時(shí)促進(jìn)胰島素受體InsR和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體PPARα的表達(dá)有關(guān)[16]。葛根素同樣也抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而降低血糖濃度，達(dá)到治療糖尿病的目的[17]。

1.5.2 增強(qiáng)胰島素的敏感性

張洪梅等人[18]發(fā)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行葛根素藥物處理后，改善了機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，使胰島素抵抗能力減弱，從而治療糖尿病患者。葛根素還可以抑制血漿中TNF-α的生成，來(lái)改善機(jī)體對(duì)胰島素水平的敏感性，從而降低血糖含量[19]。

1.6 其他

葛根素還具有抗痛風(fēng)、治療耳聾、抗肺纖維化等作用[20-22]。

2 結(jié)語(yǔ)

葛根素作為中國(guó)傳統(tǒng)中藥葛根的有效成分之一，具有多種藥理活性，對(duì)心腦血管、肝臟和肺都有治療作用，具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。對(duì)其藥理價(jià)值進(jìn)行深入研究，將有助于我們更好的治療臨床疾病。