曹琬鈺，關麗明

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)最常見的并發(fā)癥，好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)為帶狀皰疹皮損愈合后出現(xiàn)的持續(xù)性疼痛，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年[1-2]，是典型的慢性神經(jīng)病理性疼痛。據(jù)報道，超過70%的患者常常伴有睡眠障礙、焦慮抑郁等與認知、情緒相關的癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]。近年來，隨著人口老齡化的加快，PHN的發(fā)病率不斷攀升，醫(yī)療負擔也隨之加重。有研究[2-3]表明，PHN的病理生理學機制可能是由水痘-帶狀皰疹病毒的再激活及遷移所引起的外周和中樞神經(jīng)元持續(xù)性破壞。當神經(jīng)元受損時，神經(jīng)纖維可能對刺激產(chǎn)生異位沖動，從而造成中樞敏化，導致異常疼痛的發(fā)生。但其發(fā)病的中樞機制尚未完全闡明，臨床缺乏有效的鎮(zhèn)痛措施，給患者帶來極大的痛苦。因此，明確其發(fā)病的中樞機制十分重要。

近年來，MRI技術逐漸成熟，其主要成像方法包括結構MRI、血氧飽和度水平檢測功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-f MRI)、動脈自旋標記成像(arterial spin-labeling，ASL)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，其主要分析方法包括基于DTI數(shù)據(jù)的空間統(tǒng)計分析方法(tract-based spatial statistics，TBSS)、基于3D-T1WI的體素形態(tài)學測量(voxel-based morphometry，VBM)、基于BOLD的任務態(tài)f MRI (task f MRI，tf MRI)及靜息態(tài)f MRI (resting-state f MRI，rs-f MRI)，后者主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振蕩幅度(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、功能連接及腦網(wǎng)絡分析。這些具有無創(chuàng)、高空間分辨率等優(yōu)點的檢查方法相互結合，不僅能探索PHN腦形態(tài)學的改變，還能反映不同腦區(qū)間微結構改變及功能活動的異常，已經(jīng)成為一種研究腦功能的新方法，被廣泛用于腦的基礎研究和臨床研究，如阿爾茨海默癥發(fā)病機制研究[4]、癲癇致癇灶的術前定位[5]等。本文主要對多模態(tài)MRI在PHN的研究進展進行綜述，為研究PHN發(fā)病的中樞機制及臨床治療提供線索。

1 BOLD-f MRI在PHN中的應用

1.1 BOLD-fMRI的基本原理及臨床應用

BOLD-f MRI是由Ogawa等[6]首先提出，其基本原理是利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白之間的比例差異來間接反映神經(jīng)元活動的。當人體接受某種刺激時，相應腦區(qū)神經(jīng)元活動增強，血流量增加，氧合血紅蛋白增加，脫氧血紅蛋白減少，從而導致相應腦區(qū)T2*衰減時間相對延長，T2*加權圖像上表現(xiàn)為高信號。目前，BOLD-fMRI已廣泛用于神經(jīng)科學領域的研究中，為深入研究PHN發(fā)病的中樞機制及臨床治療提供可能。

BOLD-fMRI憑借能精準定位腦功能區(qū)的優(yōu)勢已廣泛用于外科手術的術前定位及術中實時導航[7]。隨著腦功能數(shù)據(jù)后處理技術的發(fā)展，f MRI能很好地反映腦功能活動異常、腦區(qū)間功能連接改變，目前已用于神經(jīng)科學領域的研究中，包括精神分裂癥、癲癇、阿爾茨海默癥及帕金森等疾病[8]。BOLD-f MRI在慢性疼痛的研究中已成為熱點，但在PNH的研究還比較少，因而具有很大的研究空間。

1.2 任務態(tài)fMRI

BOLD-f MRI中最經(jīng)典的是tf MRI，其優(yōu)勢在于通過控制某種任務或刺激，記錄神經(jīng)活動所引起的血氧水平的變化，可以直觀發(fā)現(xiàn)激活的腦區(qū)。目前該研究方法主要集中在國外，而國內(nèi)尚無此研究。Geha等[9]對11例PHN患者多次行f MRI掃描，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疼痛激活的腦區(qū)有丘腦、初級和次級軀體感覺皮層(SI、SII)、腦島(insula cortex，IC)、前扣帶回(anterior cingulated cortex，ACC)、腹側紋狀體、杏仁核及眶額葉皮層。利多卡因貼片治療后首先出現(xiàn)反應的是感官(SI、SII)和情感(ACC、丘腦)相關腦區(qū)；治療2周后，獎賞相關腦區(qū)(腹側紋狀體和杏仁核)激活顯著下降，該腦區(qū)活動最能體現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的等級變化，并且只有通過長期的治療才能改變。Geha等[10]的另一項研究發(fā)現(xiàn)觸誘發(fā)痛(dynamical mechanical allodynia，DMA)和自發(fā)性疼痛激活的腦區(qū)在同一皮層內(nèi)，但只有5%重疊。DMA最早發(fā)生改變的腦區(qū)是ACC，表明該腦區(qū)可能參與痛覺敏化的調(diào)節(jié)。同時發(fā)現(xiàn)利多卡因治療后，DMA評分并未下降，但減輕了自發(fā)性疼痛，表明DMA在PHN中可能起主導作用。Geha等[9-10]的兩項研究說明PHN有特定的腦激活模式，包括自發(fā)性疼痛和DMA兩種機制。

1.3 靜息態(tài)fMRI

靜息態(tài)f MRI是指受試者安靜閉目、放松、盡量避免任何思維活動且保持清醒時大腦內(nèi)部發(fā)生的BOLD信號的自發(fā)調(diào)節(jié)，相比任務態(tài)f MRI，不僅可以減少外來因素的干擾，而且無需外部刺激或執(zhí)行高級功能任務，可消除組間差異，患者依從性好。因此，rs-fMRI已逐漸成為研究的熱點。

ReHo是對fMRI采集的圖像進行預處理后，通過肯德爾和諧系數(shù)(kendall's coeff icient of concordance，KCC)計算出來的高可靠性分析方法，反映的是局部大腦活動的一致性[11]。而ALFF主要從代謝角度反映神經(jīng)元自發(fā)性活動的強度，其中分數(shù)ALFF (fALFF)是計算低頻(0.01～0.08 Hz)范圍內(nèi)平均功率譜與整個頻率范圍功率譜的比率，能顯著提高檢測腦區(qū)神經(jīng)元活動的敏感性和特異性[12]。在探討PHN發(fā)病中樞機制中，國內(nèi)運用較多的是rs-f MRI方法。梁豪文等[13-14]通過比較HZ急性期和后神經(jīng)痛期腦區(qū)Reho、ALFF的差異，發(fā)現(xiàn)PHN可能是由直接疼痛刺激為主到疼痛在高級中樞重新編碼，形成更強烈的疼痛記憶的過程，一旦形成難以消除。Song等[15]發(fā)現(xiàn)PHN患者ReHo和f ALFF存在明顯異常的腦區(qū)有腦干、丘腦、邊緣系統(tǒng)、顳葉、前額葉和小腦，其中SI、SII、IC、ACC及額、頂葉等，這些參與疼痛產(chǎn)生的腦區(qū)被稱為“疼痛矩陣”。以上結果表明自發(fā)性神經(jīng)活動不僅在疼痛矩陣內(nèi)，還涉及腦干、邊緣系統(tǒng)(主要負責情感情緒、長期記憶和疼痛感覺處理)，因此，PHN的腦機制可能涉及情感情緒障礙。在另一項研究中，Song等[16]發(fā)現(xiàn)PHN小腦活動明顯增加，而頂枕葉、邊緣系統(tǒng)活動明顯減少，表明這些腦區(qū)可能參與PHN的形成。因此，小腦有可能成為PHN治療的一個目標，但該研究只有23例受試者，其結果還需大樣本實驗證實。

功能連接為空間上遠隔神經(jīng)元活動的時間相關性[17]，其方法主要包括基于種子點或感興趣區(qū)(region of interest，ROI)相關分析法、獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)、基于體素鏡像同倫連接(voxel mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。VMHC主要用于量化一側半球與對稱鏡像間自發(fā)性活動的高度同步性，該方法已經(jīng)應用于PHN腦機制研究中。Jiang等[18]發(fā)現(xiàn)PHN患者VMHC值減低的腦區(qū)有背外側前額葉皮層、楔前葉和后扣帶皮層(precuneus/posterior cingulated cortex，PC/PCC)，其中PC/PCC是默認網(wǎng)絡(default mode network，DMN)后部延續(xù)的腦區(qū)之一，其內(nèi)部連通性受到破壞可能是PHN患者存在認知行為障礙的基礎。基于ROI和ICA分析方法尚未用于PHN的研究，但已廣泛用于其他慢性疼痛的研究，該方法不僅能顯示功能連接的空間分布，還能得到腦區(qū)間的連接強度，因此在PHN中存在很大的研究空間。

Salvador等[19]首次提出人腦功能連接可能具有小世界網(wǎng)絡特征。近年來已有研究發(fā)現(xiàn)PHN患者大腦存在小世界網(wǎng)絡特性。Zhang等[20]用圖論方法分析PHN患者大腦的小世界網(wǎng)絡(具有密集的局部連接和一些長連接)，發(fā)現(xiàn)在與感覺(中央后回、頂下葉和丘腦)、記憶(海馬旁回)和情緒活動(殼核)相關的腦區(qū)局部效率和區(qū)域節(jié)點效率明顯下降，且PHN患者殼核的節(jié)點效率與疼痛強度之間存在顯著的相關性，表明腦網(wǎng)絡的小世界特性有可能成為客觀評估臨床疼痛信息的潛在標記物。

1.4 實時功能磁共振成像

實時功能磁共振成像(real-time f MRI，rt-f MRI)神經(jīng)反饋技術是通過實時處理，同步觀察、分析腦活動，使受檢者自主調(diào)節(jié)相關腦區(qū)，從而研究相應行為對感興趣區(qū)的影響。Chapin[21]的研究表明，rt-f MRI神經(jīng)反饋輔助控制特定腦區(qū)可以應用于疼痛治療等方面。Guan等[22]的隨機雙盲對照實驗發(fā)現(xiàn)PHN患者可以通過rt-f MRI神經(jīng)反饋自主控制ACC喙部的激活并改變他們對疼痛的感知水平，該研究為慢性疼痛的臨床治療提供了新方法。

2 ASL在PHN中的應用

ASL是利用動脈血中的質(zhì)子作為內(nèi)源性擴散性示蹤劑來反映局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)的全腦灌注成像方法[23]。近年來，ASL技術已廣泛用于定量各種疼痛腦血流量的變化，但在PHN中的研究卻很少，目前僅有1篇相關研究文章發(fā)表。Liu等[24]采用ASL技術對PHN患者進行全腦灌注掃描，發(fā)現(xiàn)PHN患者組CBF升高的腦區(qū)有左側紋狀體、SI、IC、杏仁核及右側丘腦等，且上述腦區(qū)rCBF與疼痛強度高度相關，表明這些腦區(qū)參與疼痛強度識別及疼痛情感處理。該研究結果表明無創(chuàng)性腦血流灌注成像可能成為探討PHN中樞腦機制的新方法。

3 DTI及DKI在PHN中的應用

DTI是通過量化水分子的擴散特性來反映白質(zhì)微結構的改變，其經(jīng)典擴散參數(shù)有分數(shù)各向異性(fraction anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散系數(shù)(mean diffusion，MD)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，AD)、徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，RD)等。國外學者[25]發(fā)現(xiàn)基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析方法TBSS可以準確地定位腦白質(zhì)異常區(qū)域。Chen等[26]采用TBSS技術分析PHN患者的DTI成像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PHN患者局部腦白質(zhì)中FA值及AD值顯著下降的腦區(qū)有IC、枕葉、小腦、中央前回等，該研究結果表明PHN患者存在多個腦區(qū)局部白質(zhì)微結構的改變，局部白質(zhì)的完整性會隨著病程的延長而惡化。因此，在臨床疼痛管理中鎮(zhèn)痛對保護腦的完整性至關重要。

DKI作為DTI技術的延伸，通過描繪組織中水分子的非高斯擴散，檢測腦灰質(zhì)微結構的改變，與DTI相比，其顯示微觀結構的精度更高[27]。主要參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK，K∥)、徑向峰度(radial kurtosis，RK，K⊥)等。MK主要反映所測量組織的復雜性，K∥反映軸突完整性，而K⊥反映髓鞘完整性。Zhang等[28]通過分析DKI成像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PHN患者在與感覺、情緒及情感(特別是沿軸索方向)相關的腦區(qū)存在灰質(zhì)微結構的改變。DKI成像技術能從病理生理層面反映PHN患者灰質(zhì)微結構的改變，為深入了解PHN的中樞機制提供了新方法。

4 VBM在PHN中的應用

VBM是一種基于高分辨率3D-T1WI結構影像標準化到一個完全相同的立體空間中，通過計算單位體積內(nèi)體素的密度，進行灰質(zhì)密度和體積測量的分析方法[29]，其優(yōu)點是可以定量分析腦內(nèi)相應結構。目前該分析方法已廣泛用于纖維肌痛、三叉神經(jīng)痛及慢性腰背痛[29-31]的研究中，但在PHN中的研究較少。Cao等[32]綜合前幾項研究，發(fā)現(xiàn)與HZ相比，PHN患者在疼痛矩陣以及顳、枕葉中存在異常的ReHo、fALFF和VBM值，PHN患者小腦及額葉活動明顯增加，而枕葉和邊緣葉的活動明顯減少，VBM結果顯示額頂葉及枕葉的灰質(zhì)體積減少，但在小腦和顳葉增加。相關分析顯示，Reho、f ALFF及VBM差異腦區(qū)與疼痛持續(xù)時間存在相關性。以上研究表明大腦活動變化的腦區(qū)與結構變化的腦區(qū)一致，大腦功能的改變可能是由結構改變引起的。然而，VBM技術應用于PHN的相關報道較少，目前仍無證據(jù)表明PHN患者灰質(zhì)體積與疼痛持續(xù)時間有顯著相關性。但隨著VBM技術的改進，該分析方法將會廣泛地應用到PHN發(fā)病機制的研究中，從而為PHN的臨床治療提供新方向。

綜上所述，PHN是一種復雜的慢性神經(jīng)病理性疼痛。目前的研究結果顯示PHN患者異常腦活動主要位于疼痛矩陣及腦干、邊緣系統(tǒng)等相關腦區(qū)且存在灰白質(zhì)微結構及微循環(huán)的異常，但MRI在PHN領域的研究還比較少，且相關研究的樣本量較小。目前的研究結果仍不能完全明確PHN發(fā)病的中樞機制，更不能有效指導臨床治療。相信隨著多模態(tài)MRI技術及相關分析方法的不斷發(fā)展，同時結合BOLD-fMRI、ASL、DTI、DKI等多種功能、結構成像方法，人類能早日明確PHN的發(fā)病機制，并為臨床治療提供依據(jù)。

利益沖突：無。