宋萍，王賀，司春嬰，王莉，解金紅，關(guān)懷敏

(1河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州450003;2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種以持續(xù)數(shù)年的慢性炎癥性疾病。AS的關(guān)鍵病理特征是病變組織中巨噬細(xì)胞的逐漸積累［1]，并攝取過(guò)量的氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)顆粒等修飾脂蛋白，形成充滿大量脂滴的泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞的形成與積累導(dǎo)致脂質(zhì)斑塊的核心—脂核形成，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已成為治療冠心病(CHD)的常規(guī)手段之一［3]。PCI植入術(shù)中金屬裸支架(BMS)和藥物洗脫支架(DES)的大量使用及患者病程較長(zhǎng)，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)永久性存在金屬異物［4]、機(jī)體持續(xù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的愈合延遲［5]均可能是導(dǎo)致血管炎癥、血管再狹窄、血栓形成及支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化(ISNA)的關(guān)鍵因素。ISNA被定義為［6]具或不具有鈣化、纖維粥樣斑塊和血栓破裂的泡沫狀巨噬細(xì)胞簇。ISNA 是造成支架內(nèi)再狹窄(ISR)、晚期支架內(nèi)血栓形成(LST)和極晚期支架內(nèi)血栓形成(VLST)的重要原因［7～10]。目前，ISNA 的發(fā)生及快速進(jìn)展的機(jī)制仍不明確，并且尚無(wú)有效的預(yù)防措施?；祷钛▽?duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的治療作用已被大家所接受?，F(xiàn)將ISNA的發(fā)病機(jī)制及化痰活血治療ISNA最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 ISNA的發(fā)病機(jī)制

ISNA與AS雖然都是動(dòng)脈粥樣硬化形成的過(guò)程，但不同于AS的是，ISNA的進(jìn)展更為迅速，其因與晚期支架失敗密切相關(guān)而備受關(guān)注，與支架置入致使血管遭到廣泛的機(jī)械性破壞，再生內(nèi)皮結(jié)合不良，內(nèi)皮屏障功能障礙，愈合延遲，持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)，過(guò)度增殖的新生內(nèi)膜有關(guān)，具有發(fā)生率高、發(fā)生早、斑塊不穩(wěn)定等特點(diǎn)。

1.1 血管內(nèi)皮功能的損傷與缺失 血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)是血管壁的內(nèi)層，直接暴露于血流中，對(duì)各種化學(xué)和機(jī)械刺激具有重要的穩(wěn)態(tài)功能［11]。支架置入時(shí)導(dǎo)致內(nèi)膜及原有脂核擠壓變形后血管內(nèi)膜撕脫，機(jī)械性遭到廣泛破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，可伴有血管壁中層組織的損傷，引起血管局部的炎癥反應(yīng)。PCI術(shù)后再生的血管內(nèi)皮細(xì)胞間結(jié)合不良，抗血栓形成的特性分子表達(dá)減少，一氧化氮生成減少，這種血管內(nèi)皮功能的損傷與缺失可導(dǎo)致ISNA、LST及 VLST 的發(fā)生發(fā)展［12，13]。相比于 BMS，DES 治療后的患者中更易發(fā)生再生內(nèi)皮功能不完全，這可能與洗脫藥物的抗增殖作用有關(guān)，受損的內(nèi)皮屏障功能允許脂蛋白大量進(jìn)入，導(dǎo)致ISNA的發(fā)展［13]。同時(shí)支架的置入誘導(dǎo)動(dòng)脈幾何形狀的變化，改變了內(nèi)皮剪切應(yīng)力模式［14]，局部血流紊亂致使低剪切應(yīng)力，有助于再生內(nèi)皮細(xì)胞活化至促炎表型，誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和遷移到內(nèi)皮下，受損的內(nèi)皮屏障功能使炎癥細(xì)胞、脂蛋白更易滲入血管壁，而后轉(zhuǎn)化為泡沫狀巨噬細(xì)胞［15]，促進(jìn)ISNA的發(fā)生發(fā)展，增加 ISR、LST形成的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移及表型改變 血管損傷時(shí)，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)可由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，而PCI術(shù)后VSMC的增殖、遷移及表型的改變是導(dǎo)致ISNA的主因之一。支架置入時(shí)機(jī)械性的損傷血管［16]，致使血管局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，在黏附分子的介導(dǎo)下，血小板激活聚集，分泌大量細(xì)胞因子導(dǎo)致血栓形成，大量單核細(xì)胞在移行至內(nèi)皮下分化形成巨噬細(xì)胞［13]，促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞的遷移增殖，巨噬細(xì)胞及遷移的中膜平滑肌細(xì)胞大量吞噬脂質(zhì)成分，并快速誘發(fā)泡沫細(xì)胞的形成、凋亡、壞死以及崩解，形式新的脂核，促進(jìn)ISNA的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步促進(jìn)新生內(nèi)膜過(guò)度增殖，導(dǎo)致血管壁重構(gòu)，引發(fā)ISR。

1.3 巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的積累 巨噬細(xì)胞是由血液中穿過(guò)血管的單核細(xì)胞分化形成，具有強(qiáng)大的吞噬功能，而后無(wú)節(jié)制地?cái)z取oxLDL形成泡沫細(xì)胞［17]。Nakazawa 等［4]對(duì)197 個(gè) BMS、209 個(gè) DES 共406個(gè)病灶進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，ISNA早期病理改變以出現(xiàn)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞為特征，其中BMS植入后900天即可見(jiàn)泡沫細(xì)胞的聚集，植入5年后即見(jiàn)血管出現(xiàn)薄帽纖維粥樣斑塊(TCFA)和支架內(nèi)斑塊破裂等斑塊不穩(wěn)定的特征［18]。新生動(dòng)脈粥樣硬化的早期特征泡沫狀巨噬細(xì)胞簇［13]，常見(jiàn)于支架周圍區(qū)域或靠近管腔表面，巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的積累，促進(jìn)了ISNA的形成，可見(jiàn)于管腔表面及深層內(nèi)膜，其進(jìn)一步浸潤(rùn)，脂核擴(kuò)大，形成薄帽纖維粥樣斑塊，可導(dǎo)致支架內(nèi)斑塊破裂的發(fā)生。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加預(yù)示著斑塊易損性，可能是ISNA形成的一個(gè)重要的指標(biāo)［19]。支架置入時(shí)導(dǎo)致血管內(nèi)膜機(jī)械性遭到廣泛破壞，同時(shí)支架本身作為一種異物的存在，招致大量巨噬細(xì)胞的聚集，引發(fā)靶病變血管持續(xù)的炎癥反應(yīng)，并吞噬病變處脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞［20]。故ISNA形成的一個(gè)關(guān)鍵因素，就是這種貫穿于整個(gè)支架置入術(shù)后的修復(fù)過(guò)程中持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)。

2 ISNA的化痰活血法治療

“和法”［21]為中醫(yī)的“八法”之一，采取調(diào)和陰陽(yáng)、調(diào)和寒熱、調(diào)和肝脾、補(bǔ)瀉兼施等治療方法，使機(jī)體達(dá)到一種整體最佳穩(wěn)態(tài)，一旦這種穩(wěn)態(tài)被破壞，疾病便會(huì)出現(xiàn)。目前中醫(yī)對(duì)ISNA的認(rèn)知還較缺乏，對(duì)其了解始于對(duì)ISR的認(rèn)知，對(duì)ISR的病機(jī)認(rèn)識(shí)源于對(duì)CHD的病機(jī)理解。中醫(yī)“痰瘀毒”論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)具有一定的相通之處?！疤怠迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念中的“血脂”或“血液黏稠度高”具有相通性，冠心病痰濁型與脂質(zhì)、糖代謝紊亂關(guān)系尤為密切，高脂血癥、糖尿病以及高凝狀態(tài)均可反映冠心病的痰濁?！梆觥笨赡芘c“血栓”及“脂質(zhì)斑塊”相關(guān)，“瘀”是導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊形成，并最終出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄的病理基礎(chǔ)。中醫(yī)理論認(rèn)為“毒”乃對(duì)機(jī)體生理功能有不良影響的物質(zhì)及其致病的外在表現(xiàn)，可以理解為“毒素”，應(yīng)與“炎癥”相通。中醫(yī)多認(rèn)為CHD為“本虛標(biāo)實(shí)”之疾，以氣虛為核心，痰濁、血瘀為重要的病理產(chǎn)物。徐浩等［22]提出“瘀毒內(nèi)蘊(yùn)”，認(rèn)為發(fā)生質(zhì)變的基礎(chǔ)是瘀毒達(dá)到一定程度，如有“外因引動(dòng)”可致“蘊(yùn)毒驟發(fā)”，使病情發(fā)生突變，引起心臟事件。內(nèi)傷外感、氣滯血瘀為PCI術(shù)后ISR形成的主要病機(jī)，發(fā)病環(huán)節(jié)為絡(luò)脈脈體損傷［27]。綜上，中醫(yī)理論認(rèn)為“痰瘀毒”貫穿于冠心病發(fā)展過(guò)程，同時(shí)也是ISR最常見(jiàn)的病因病機(jī)，痰瘀毒可能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的脂質(zhì)、血糖、血栓、炎癥等具有一定意義上的對(duì)等性。ISR屬“胸痹”范疇［23]，主要表現(xiàn)為痰淤、氣虛、血瘀及脈絡(luò)不暢，治則活血化瘀、滋陰益氣、疏經(jīng)通絡(luò)等。化痰活血法［24]可以保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、防治血栓形成等，達(dá)到防治ISNA的作用并改善臨床預(yù)后?；祷钛ǔ１挥糜贑HD的治療中?；祷钛舛痉?、血府逐瘀湯、丹蔞片、通心絡(luò)膠囊等中醫(yī)化痰活血法可用于ISNA的治療中。

2.1 化痰活血解毒方 化痰活血解毒方由“瓜蔞、薤白、皂角刺、血竭、三七、忍冬藤、紅曲”組成。研究證實(shí)，方劑中瓜蔞具有清熱滌痰、寬胸散結(jié)等作用，可有效擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、保護(hù)缺血心肌、降低血液黏稠度等，同時(shí)還具有一定的抗炎、抗?jié)?、抗腫瘤等作用;薤白具有降脂、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)免疫等功能;皂角刺具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗凝血、抗病毒等作用;血竭具有活血化瘀、止血、抗炎及一定的降脂、降糖作用;三七亦具有活血化瘀和止血雙向調(diào)節(jié)作用，血糖調(diào)節(jié)亦然，同時(shí)還具有降脂、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功效;方劑中忍冬藤具有清熱解毒作用，其有效成分具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤以及調(diào)節(jié)免疫作用;紅曲具有抗菌、降脂、降糖、調(diào)節(jié)血壓等作用。方中“皂角刺、血竭、三七、忍冬藤、紅曲”為我院院內(nèi)經(jīng)驗(yàn)方“調(diào)脂通絡(luò)膠囊”的主要構(gòu)成部分，已取得良好的臨床效果?！罢{(diào)脂通絡(luò)膠囊”［25]可以減少炎癥反應(yīng)、降低血脂、保護(hù)內(nèi)皮功能?！肮鲜V薤白半夏湯”［26]具有提高機(jī)體耐缺氧力，保護(hù)缺血心肌，和改善冠狀動(dòng)脈供血，降低外周血管阻力功效，還可以抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，從而有效地用于治療冠心病心絞痛、心肌炎及心肌梗死等癥?；祷钛舛痉剿幱幸种蒲装Y反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)血糖代謝、抑制VSMC增殖、抑制血小板功能等作用，其可能通過(guò)作用于ISNA的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。

2.2 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯用于治療冠心病已有數(shù)百年，而目前已廣泛用于治療PCI術(shù)后冠心病的患者，可有效防治 PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流和心肌損傷［27]。其有桃仁、紅花、當(dāng)歸、生地黃、川芎、赤芍、枳殼、牛膝、桔梗、甘草、柴胡等11味藥，有化痰、活血、止痛、行氣之效，能夠有效的改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低炎癥因子表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)。其中桃仁具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等功效;紅花具抗氧化、減少心肌耗氧量、抑制血管平滑肌增殖等作用;當(dāng)歸具有抗凝促凝雙向調(diào)節(jié)作用，還有抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛等功效;赤芍清熱涼血、散瘀止痛、清瀉肝火，具解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗內(nèi)毒素等作用;生地黃涼血止血、活血化瘀、養(yǎng)陰生津、寧心安神;柴胡具有降血脂、抗炎和抗細(xì)菌內(nèi)毒素等功效;枳殼可維持人體正常滲透壓，并具有降血脂、降低血管脆性、抗血栓形成等作用;牛膝具有逐瘀通經(jīng)、引血下行等功效;桔?？山堤墙抵?、抗炎、鎮(zhèn)咳平喘、抗氧化等;甘草清熱解毒、止咳祛痰、補(bǔ)脾和胃，可抗炎、抗病毒、抗過(guò)敏等。血府逐瘀湯可行活血化瘀、行氣止痛之功效，能有效改善血管微循環(huán)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低血脂水平、減輕炎癥反應(yīng)，降低PCI術(shù)后ISNA的發(fā)生率。

2.3 丹蔞片 丹蔞片主要成分為瓜蔞皮、丹參、郁金、薤白、赤芍、葛根、黃芪、川芎、骨碎補(bǔ)、澤瀉等，主寬胸通陽(yáng)、益氣活血、化瘀通絡(luò)之效。丹參具抗血小板聚集和激活作用，降低血液黏稠度，改善微循環(huán);郁金可降血脂、活血化瘀、清心解郁;葛根可降血脂、降血糖、減緩心律、降低血壓等;黃芪可降低心肌耗氧量、改善微循環(huán)、抗炎、抗過(guò)敏;川芎有活血化瘀、行氣止痛之效，可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)，抗氧自由基，抗炎，抗血小板聚集和血栓形成;骨碎補(bǔ)具有抗炎、降血脂、抑制血小板聚集的功能;澤瀉可降血脂、降血糖、降血壓、抗炎和抗氧化應(yīng)激等。丹蔞片可有效減輕痰淤阻滯，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和微血管冠狀動(dòng)脈循環(huán)，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移、增殖及黏附作用，降低脂質(zhì)，減少PCI術(shù)后新生內(nèi)膜的增生，降低 ISNA 的發(fā)生率［28，29]。

2.4 通心絡(luò)膠囊 通心絡(luò)膠囊有益氣活血、通絡(luò)止痛之效，主要成分為人參、水蛭、全蝎、赤芍、蜈蚣、蟬蛻、土鱉蟲(chóng)、冰片等。其中人參有補(bǔ)脾益肺、生津安神之效，有鎮(zhèn)靜與興奮雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)血壓也可雙向調(diào)節(jié)，有顯著的抗應(yīng)激作用;水蛭可有效降血脂、抗凝、抗血栓形成以及改善局部血液循環(huán);全蝎可熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)，具有抗凝、抗血栓、鎮(zhèn)痛等作用;蜈蚣可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并具有抑菌、抗炎以及鎮(zhèn)痛等功效;蟬蛻可抑菌、抗炎、抗氧化、降低血液黏稠度等作用;土鱉蟲(chóng)可破血逐瘀、續(xù)筋接骨，有抗凝抗血栓、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用;冰片開(kāi)竅醒神、清熱止痛，可抗炎、抑菌、鎮(zhèn)痛。通心絡(luò)膠囊可改善PCI術(shù)后患者內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕微炎癥狀態(tài)、抑制血小板聚集、調(diào)脂，有效預(yù)防 MACE 的發(fā)生［30，31]。

綜上所述，PCI術(shù)后ISNA的發(fā)生是患者發(fā)生MACE的著急要原因。ISNA的發(fā)病與血管內(nèi)皮功能的損傷與缺失、血管平滑肌細(xì)胞的增殖遷移及表型改變、巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的積累有關(guān)。以化痰、活血、解毒等為治法治則的化痰活血法可能是防治ISNA較好的辦法。但目前對(duì)此的研究還相對(duì)較少，尚有待進(jìn)一步的研究以明確該方的療效及應(yīng)用價(jià)值。