張福 朱立新
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院脊柱外科(廣州510280)
腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation,LDH)是指腰椎間盤因退行性改變和損傷等因素造成纖維環(huán)部分或全部破裂,單獨或者連同髓核、軟骨終板向外突出,刺激或壓迫馬尾神經(jīng)及神經(jīng)根引起的以腰腿痛為主要癥狀的一種臨床綜合征[1]。由于人口老齡化進程的推進和生活方式的轉(zhuǎn)變,LDH患者的比例正逐年升高,其引起的腰腿痛和下肢麻木、無力等癥狀,嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量,加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。雖然手術(shù)治療LDH療效確切,但是并不是每位LDH的患者都具有手術(shù)指征,在早期主要還是以保守治療為主[1]。硬膜外注射因其操作簡便、療效顯著等優(yōu)點被廣泛用于LDH的早期治療中,被公認(rèn)為是一種相對安全、有效的非手術(shù)治療方法[2]。在治療LDH的臨床應(yīng)用中,硬膜外注射糖皮質(zhì)激素在療效和安全性方面一直存在著爭議,同時關(guān)于糖皮質(zhì)激素的選擇、注射途徑以及注射的最佳劑量未形成統(tǒng)一的定論。近年來圍繞以上相關(guān)問題開展的臨床研究以及系統(tǒng)評價不斷增多,硬膜外注射糖皮質(zhì)激素的療效不斷被肯定,并對可能產(chǎn)生的并發(fā)癥進行了歸納總結(jié)以及通過應(yīng)用各種輔助手段降低了注射風(fēng)險,同時對注射途徑和糖皮質(zhì)激素的選擇有了新的結(jié)論[3-6]。為合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進行硬膜外注射,提高治療LDH的效果,本文就國內(nèi)外應(yīng)用硬膜外注射糖皮質(zhì)激素治療LDH的研究進展作一綜述,希望為臨床醫(yī)師提供更多的參考。
由于人口老齡化進程的推進以及生活方式的改變,LDH的患病率逐年升高,而絕大多數(shù)的患者經(jīng)過保守治療后可緩解或痊愈,當(dāng)保守治療3個月無效后才考慮手術(shù)治療。硬膜外注射作為LDH最重要的非手術(shù)治療方式之一,其在LDH的臨床治療中應(yīng)用越來越普遍。在英國,硬膜外注射的數(shù)量從2000年的47 803例增加到2010年的70 967例,增長了49%[7]。一項來自美國的數(shù)據(jù)顯示接受硬膜外注射的患者逐年增加,從2000年到2014年,在每10萬醫(yī)?;颊咧姓w增加99%,每年增加5%,尤其是經(jīng)腰骶部椎間孔注射,整體增加了6倍,年增長率達15%[8]。由于其操作簡便、安全有效等優(yōu)點,北美脊柱學(xué)會已將硬膜外注射列為治療LDH的A類選擇[9]。同時,近年來已有學(xué)者將硬膜外注射與經(jīng)皮內(nèi)鏡下腰椎間盤切除術(shù)(percutaneous endoscopic lumbar discectomy,PELD)相結(jié)合治療LDH,提高了手術(shù)療效,同時減少了術(shù)后并發(fā)癥[10]。
2.1 抗炎LDH所引起的疼痛不僅是因為突出的髓核對神經(jīng)根的機械性壓迫,而且突出的髓核本身作為自身免疫反應(yīng)性蛋白以及受壓脊神經(jīng)根周圍組織所釋放的物質(zhì)均有強烈的刺激炎癥反應(yīng)的作用,而且被認(rèn)為是導(dǎo)致腰腿痛的重要因素[11]。而糖皮質(zhì)激素可以通過抑制炎癥介質(zhì)白三烯、前列腺素等的合成從而抑制炎癥反應(yīng);通過抑制巨噬細(xì)胞表達TNF-α、IL-1和IL-6等細(xì)胞因子,減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng);同時可以降低脊神經(jīng)根對炎癥介質(zhì)的敏感性[12]。因其抗炎療效顯著,被廣泛應(yīng)用于LDH的保守治療和手術(shù)治療中。
2.2 減輕水腫突出的髓核長期壓迫神經(jīng)根,加上周圍炎癥因子的長期刺激,導(dǎo)致神經(jīng)根處于變性、水腫狀態(tài)[13]。糖皮質(zhì)激素可以通過抑制磷脂酶A2活性,穩(wěn)定細(xì)胞膜正常的脂質(zhì)代謝,從而穩(wěn)定細(xì)胞膜、減輕細(xì)胞水腫,進而減輕硬膜囊及神經(jīng)根水腫,改善馬尾神經(jīng)血流狀態(tài),促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。
2.3 止痛疼痛往往是LDH患者最主要的癥狀,也是影響患者生存質(zhì)量以及術(shù)后恢復(fù)的重要因素。糖皮質(zhì)激素既可以通過強大的抗炎作用而起到一定的止痛效果,也可通過抑制受損感覺神經(jīng)的異常放電,阻止痛覺神經(jīng)纖維的傳遞,從而達到止痛效果[14]。在硬膜外注射時,糖皮質(zhì)激素通過硬膜外腔到達脊神經(jīng)根周圍,注藥時可以產(chǎn)生短暫的液壓分離粘連效應(yīng),從而阻斷疼痛的傳導(dǎo)通路;同時可促進局部血液循環(huán)和抑制炎癥反應(yīng),達到抗炎、鎮(zhèn)痛的效果。
糖皮質(zhì)激素可以根據(jù)其半衰期長短分為三類:長效(半衰期為36~54 h)、中效(半衰期為12~36 h)和速效糖皮質(zhì)激素(半衰期為8~12 h),為了保證較長時間的抗炎止痛效果,硬膜外注射多選用長效糖皮質(zhì)激素倍他米松、曲安奈德和地塞米松,以及中效的甲潑尼龍。用于硬膜外注射的糖皮質(zhì)激素也可以分為顆粒型(包括曲安奈德、倍他米松等)和非顆粒型激素(地塞米松等)。在臨床實際應(yīng)用中,很多臨床醫(yī)師更青睞于選擇顆粒型糖皮質(zhì)激素。有研究表明顆粒型激素曲安奈德在短期疼痛改善率方面要優(yōu)于非顆粒型激素地塞米松[15];KIM等[16]的研究也表明硬膜外注射曲安奈德的滿意度要優(yōu)于地塞米松,而且需要注射的間隔時間也要比地塞米松長。而MAKKAR等[17]的Meta分析結(jié)果表明,顆粒型糖皮質(zhì)激素僅在改善視覺模擬評分方面要稍優(yōu)于非顆粒型糖皮質(zhì)激素,臨床醫(yī)師需綜合考慮其注射風(fēng)險后選用。FEELEY等[4]的Meta分析結(jié)果認(rèn)為顆粒型糖皮質(zhì)激素在緩解疼痛方面并不優(yōu)于非顆粒型糖皮質(zhì)激素。同樣,MEHTA等[18]的系統(tǒng)綜述結(jié)果表明并無證據(jù)顯示顆粒型糖皮質(zhì)激素在緩解神經(jīng)根性疼痛和功能恢復(fù)方面要優(yōu)于非顆粒型糖皮質(zhì)激素??紤]到顆粒型糖皮質(zhì)激素引起血栓形成以及動脈閉塞的風(fēng)險相對更高,而且目前所報道的硬膜外注射導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥幾乎都是由顆粒型糖皮質(zhì)激素引起,因此目前更加推薦使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素[4,18,19]。國外已制定相關(guān)指南,強烈建議避免使用顆粒型糖皮質(zhì)激素用于硬膜外注射,以減少脊髓缺血性事件的發(fā)生,并推薦使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素地塞米松[6]。
近年來硬膜外注射糖皮質(zhì)激素的最佳用量也引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。WONG等[20]證明硬膜外注射3和6 mg倍他米松在緩解疼痛方面療效相當(dāng),提示小劑量注射倍他米松可達到大劑量相當(dāng)?shù)男Ч?,同時可減少激素劑量依賴引起的副作用。有研究表明硬膜外注射4 mg地塞米松和注射8、12 mg地塞米松療效相當(dāng),建議硬膜外注射地塞米松的最佳劑量應(yīng)低于4 mg[21]。同樣,一項回顧性研究結(jié)果表明:在治療腰椎間盤突出引起的神經(jīng)根性疼痛方面,硬膜外注射40 mg甲潑尼龍,與注射80 mg的劑量療效相當(dāng),且可以減少大劑量注射引起的不良反應(yīng)[22]。因此筆者認(rèn)為:小劑量的糖皮質(zhì)激素可以達到大劑量相當(dāng)?shù)男Ч?,至于每種糖皮質(zhì)激素的最低有效劑量還需要更多的臨床研究。
常見的硬膜外注射途徑可分為3類:經(jīng)椎間隙入路、經(jīng)椎間孔入路和骶管注射。雖然3種入路方式都是將藥物注射到硬膜外腔,但三者之間仍存在較大差異。經(jīng)椎間隙入路可以將藥物直接注射到相應(yīng)病變部位以及鄰近節(jié)段,對單側(cè)和雙側(cè)的疼痛皆有效;經(jīng)椎間孔入路可以使藥物到達腹側(cè)硬膜外腔和背根神經(jīng)節(jié),使最低劑量的藥物到達病變部位,被認(rèn)為是最具有針對性的方法[23];而骶管注射被認(rèn)為是最安全、簡便的方法,損傷硬膜的風(fēng)險較小,同時是手術(shù)后綜合征的首選方法。之前有研究表明3種注射途徑皆可以緩解疼痛、改善生存質(zhì)量,但3者的療效無明顯差異[24-25]。而PANDEY等[26]開展的一項前瞻性研究結(jié)果表明,經(jīng)椎間孔硬膜外注射半年和1年后,其療效皆要優(yōu)于另外兩種注射方法。而且,兩篇系統(tǒng)分析的結(jié)果表明:在緩解疼痛和改善功能方面,經(jīng)椎間孔注射的短期和長期療效皆要優(yōu)于經(jīng)椎間隙注射和骶管注射[3,5]。同時考慮到經(jīng)椎間孔入路可以直接將藥物注射到病變區(qū)域,而且需要的注射劑量相對較小,因此目前很多學(xué)者更加推薦采用經(jīng)椎間孔入路[6]。并且有數(shù)據(jù)顯示經(jīng)椎間孔注射的應(yīng)用比例正逐年升高,從2000年的14.6%升高到2016年的52.1%,而經(jīng)椎間隙入路的應(yīng)用比例從73.7%降到了35.6%[27]。但是經(jīng)椎間孔入路損傷血管和神經(jīng)的風(fēng)險相對要高,因此需綜合考慮其安全性后實施[28]。
隨著微創(chuàng)理念的不斷普及和微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展,經(jīng)皮內(nèi)鏡下腰椎間盤切除術(shù)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢,在手術(shù)治療LDH中逐漸推廣成熟。近年來一些學(xué)者在PELD手術(shù)過程中,在內(nèi)鏡直視下進行硬膜外注射,可以更安全、準(zhǔn)確地到達硬膜外腔及神經(jīng)根的腹側(cè),有利于藥物充分浸潤在炎癥反應(yīng)較重的神經(jīng)根腹側(cè),提高硬膜外注射的療效[29],同時也可減少硬膜撕裂等并發(fā)癥;術(shù)后無需放置引流管,藥物流失緩慢,使藥物在局部浸潤的時間更長而提高療效。這種創(chuàng)新應(yīng)用,不僅可以提高硬膜外注射的療效,同時可以減少傳統(tǒng)注射方法損傷周圍血管、神經(jīng)等重要組織的發(fā)生風(fēng)險。
6.1 保守治療,降低手術(shù)干預(yù)率硬膜外注射糖皮質(zhì)激素治療LDH不僅安全有效,且可以明顯降低手術(shù)干預(yù)率。MANCHIKANTI等[30]發(fā)表了一篇系統(tǒng)分析,查找了1966-2013年間所有關(guān)于硬膜外注射治療LDH的研究,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出23篇高質(zhì)量和中等質(zhì)量的隨機對照試驗研究(RCT),通過系統(tǒng)分析結(jié)果表明:經(jīng)椎間隙入路、椎間孔、骶管注射三種硬膜外注射方法,可以有效緩解LDH患者的疼痛,促進功能恢復(fù)。一項前瞻性隨機對照研究結(jié)果表明,對于急性坐骨神經(jīng)痛,應(yīng)盡早行硬膜外注射以緩解疼痛癥狀、促進功能恢復(fù),而不是單純的口服藥物治療[31]。關(guān)于硬膜外注射治療LDH引起的坐骨神經(jīng)痛,BHATTI等[32]對2006-2016年這10年間的臨床研究進行Meta分析結(jié)果表明:適當(dāng)使用硬膜外注射,可明顯改善疼痛評分和功能障礙評分,降低由LDH引起的慢性坐骨神經(jīng)痛患者的手術(shù)干預(yù)率,并且與外科手術(shù)相比,是一種安全、有效、快速并且更便宜的方法。MANSON等[33]對由LDH引起的坐骨神經(jīng)痛患者,進行硬膜外注射曲安奈德后,可使其56%的患者避免手術(shù)治療。
6.2 輔助手術(shù),減少術(shù)后并發(fā)癥隨著PELD手術(shù)的不斷普及,其術(shù)后疼痛、癥狀復(fù)發(fā)等并發(fā)癥不斷被報道。雖然手術(shù)摘除突出的椎間盤可以解除對神經(jīng)根的物理壓迫,但是炎癥反應(yīng)還會持續(xù)一段時間,加上手術(shù)本身的刺激短時間內(nèi)會加重局部炎癥反應(yīng)以及引起全身炎癥反應(yīng),成為導(dǎo)致術(shù)后疼痛以及影響早期恢復(fù)的重要因素;手術(shù)過程中,不可避免地會剝離、牽拉硬膜囊和神經(jīng)根,會導(dǎo)致或加重術(shù)后神經(jīng)根炎性水腫,而減壓術(shù)后由于血流的恢復(fù)引起再灌注損傷和受累神經(jīng)根充血水腫;術(shù)后炎癥反應(yīng)引起組織纖維化,椎管、硬膜囊、神經(jīng)根周圍纖維組織增生容易導(dǎo)致術(shù)后疼痛復(fù)發(fā),是影響手術(shù)遠期療效的重要因素之一[29]。在PELD手術(shù)中硬膜外注射糖皮質(zhì)激素,不僅可以更好地發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎、止痛、減輕水腫的作用,同時可以減少毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生,延緩肉芽組織生成,防止粘連以及瘢痕組織的形成。ZHANG等[10]研究表明在PELD術(shù)中硬膜外注射糖皮質(zhì)激素,術(shù)后視覺模擬評分(VAS)和Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)以及返回工作的時間明顯優(yōu)于術(shù)后全身應(yīng)用激素,而且激素的使用可以一定程度上減少PELD導(dǎo)致的感覺異常及術(shù)后復(fù)發(fā)等并發(fā)癥。HU等[29]的研究也證實了PELD術(shù)中硬膜外注射糖皮質(zhì)激素在短期內(nèi)可以明顯緩解腰腿痛及促進功能恢復(fù)。
雖然硬膜外注射糖皮質(zhì)激素被廣泛用于治療LDH所引起的腰背痛及下肢放射痛,且其療效也得到了一定的肯定,但是其引起的并發(fā)癥也一直被關(guān)注。常見的并發(fā)癥包括惡心、頭痛、頭暈、面部潮紅、血管迷走神經(jīng)發(fā)作[34],一些少見的并發(fā)癥也不斷被報道,包括癱瘓、腦脊液漏、脊髓梗死、腦缺血、脊髓性肌陣攣、硬膜外血腫、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸抑制等[2,34-37],使其在臨床中的應(yīng)用受到了一定的爭議。2014年4月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)針對硬膜外注射糖皮質(zhì)激素做出了警告,指出其療法會引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥例如中風(fēng)、癱瘓甚至死亡,需要重新評估其療效與風(fēng)險[38]。而隨后 MANCHIKANTI等[39]針對此問題作了一綜述分析,肯定了經(jīng)骶尾部、頸部、胸部和腰部的椎間隙入路以及腰椎椎間孔入路的硬膜外注射對多種脊柱疾病的療效,同時認(rèn)為FDA的這一警告缺乏嚴(yán)格的證據(jù)。
POUNTOS等[40]對1984-2014年間所有有關(guān)硬膜外注射糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)做了詳細(xì)的分析,將所有的不良反應(yīng)分為三類:(1)在操作過程中直接損傷血管或相鄰的解剖結(jié)構(gòu);(2)藥物直接注射到血管內(nèi);(3)包括感染在內(nèi)的局部或全身反應(yīng)。有研究報道腰椎手術(shù)前3個月內(nèi)接受過硬膜外注射糖皮質(zhì)激素會增加術(shù)后感染率[41]。而近年來的研究表明術(shù)前硬膜外注射糖皮質(zhì)激素和腰椎術(shù)后感染并無相關(guān)性[42]。
雖然報道的不良反應(yīng)種類較多,但這些不良反應(yīng)的真實發(fā)生率仍有待考究,而且大多數(shù)的不良反應(yīng)都可以歸因于直接損傷血管或?qū)⑺幬镒⑸涞窖軆?nèi),建議可通過準(zhǔn)確放置穿刺針頭位置、使用非顆粒型糖皮質(zhì)激素、實時熒光透視、數(shù)字減影血管造影以及操作者熟悉透視時的對比圖案來盡量減少這些風(fēng)險的發(fā)生[40]。近年來將超聲[43]、光譜組織傳感器[44]等技術(shù)應(yīng)用于硬膜外注射中,提高了穿刺的準(zhǔn)確度,減少了并發(fā)癥的發(fā)生,同時避免了傳統(tǒng)透視造成的輻射暴露。
在LDH的治療中,硬膜外注射糖皮質(zhì)激素應(yīng)用越來越普遍,其療效得到了不斷的肯定,在早期保守治療中可以改善癥狀,降低手術(shù)干預(yù)率,在手術(shù)治療中合理應(yīng)用可以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生,促進早期恢復(fù)。目前越來越多的證據(jù)更加傾向于選用非顆粒型糖皮質(zhì)激素用于硬膜外注射,同時在糖皮質(zhì)激素的用量上,可以認(rèn)為小劑量的應(yīng)用可以達到大劑量相當(dāng)?shù)男Ч劣谧畹陀行┝康拇_定還需要更多的臨床研究。雖然目前認(rèn)為經(jīng)椎間孔入路療效要優(yōu)于其他兩種注射方法,但是需要綜合評估其引起的血管內(nèi)注射風(fēng)險。目前硬膜外注射糖皮質(zhì)激素仍存在一定的風(fēng)險性,但是隨著各種輔助手段的應(yīng)用提高了穿刺的準(zhǔn)確性、降低了穿刺風(fēng)險。同時如何減小甚至避免各種并發(fā)癥的發(fā)生也將是未來的研究重點。相信隨著更多臨床研究的深入開展和系統(tǒng)評價的總結(jié)分析,硬膜外注射糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用將會更加規(guī)范合理、安全有效,在LDH的治療中將會發(fā)揮著更加重要的作用。