薛晨 楊建征 石光 于瓊 唐艷

作者單位：130041 吉林省長(zhǎng)春市，吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科（薛晨，石光，于瓊，唐艷）；腫瘤放療科（楊建征）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因，據(jù)估計(jì)2018年女性乳腺癌新診斷病例約為210萬(wàn)例［1］。年齡是乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，乳腺癌發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加［2］。與年輕病人相比，老年人乳腺癌的預(yù)后較差，生存率較低［3］。除了年齡因素，經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)環(huán)境、生活習(xí)慣等的改變也造成我國(guó)老年乳腺癌發(fā)病率逐年上升［4］，因此積極治療老年乳腺癌并提高其生活質(zhì)量迫在眉睫。

多數(shù)老年乳腺癌病人因激素受體（HR）陽(yáng)性及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）陰性［5］而選擇內(nèi)分泌治療，但部分病人隨后出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥現(xiàn)象，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。目前研究認(rèn)為，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及內(nèi)分泌治療的耐藥均與病人體內(nèi)信號(hào)通路異常關(guān)系密切，近年來(lái)針對(duì)這些異常信號(hào)通路的分子靶向治療已成為乳腺癌治療研究的熱點(diǎn)。參與乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關(guān)的信號(hào)通路很多，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）／蛋白激酶（Akt）／哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）通路是研究熱點(diǎn)之一。雖然已有許多該通路的靶向藥物進(jìn)入乳腺癌有關(guān)的臨床研究，但目前只有一種藥物被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于HR陽(yáng)性、HER2陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性病人，即mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）。依維莫司因其聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯示出較好的療效，尤其被應(yīng)用于內(nèi)分泌治療失敗、耐藥或難治性晚期乳腺癌病人。本文主要就mTOR抑制劑在乳腺癌抗腫瘤機(jī)制、克服內(nèi)分泌耐藥機(jī)制及依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的幾個(gè)大型Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中針對(duì)老年乳腺癌的數(shù)據(jù)結(jié)果做一綜述，旨在客觀評(píng)述該藥治療老年乳腺癌的療效及安全性，以指導(dǎo)臨床對(duì)老年乳腺癌病人正確規(guī)范使用mTOR抑制劑。

1 mTOR抑制劑在乳腺癌中的抗腫瘤機(jī)制

參與乳腺癌發(fā)生的信號(hào)通路有：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K／AKT／mTOR、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、HER-2、胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體（IGF-1R）信號(hào)通路等［6-7］。 PI3K／AKT／mTOR 通路是其中熱點(diǎn)之一，它在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著重要作用［8］。

mTOR是一種高度保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、血管生成及代謝過(guò)程［9］。它由mTORC1和mTORC2兩個(gè)不同的細(xì)胞信號(hào)復(fù)合物組成。其中起關(guān)鍵作用的是mTORC1，當(dāng)mTOR信號(hào)通路被過(guò)度激活時(shí)，在細(xì)胞內(nèi)的mTORC1通過(guò)其下游的翻譯抑制分子4EBP1和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）傳遞增殖信號(hào)，分別控制特定亞組mRNA的翻譯，進(jìn)而增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖［9］。mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，大約70%乳腺癌會(huì)出現(xiàn)mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活。同源性磷酸酶-張力蛋白的缺失、PI3KCA的基因突變和AKT的異?；罨鶗?huì)導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活［10］。mTOR抑制劑通過(guò)阻斷mTOR信號(hào)通路，在乳腺癌治療中發(fā)揮抗腫瘤作用，多數(shù)情況下藥物（如依維莫司等）都是針對(duì) mTORC1 靶點(diǎn)［11］。

2 mTOR抑制劑在乳腺癌中逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制

目前研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的分子機(jī)制主要有雌激素受體（ER）突變、細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路異常激活兩大類［12］。

ER有ERα和ERβ兩種亞型。正常乳腺組織中，ERα在乳腺上皮表達(dá)，而ERβ則少量表達(dá)，ESR1基因編碼ERα蛋白，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13-14］。ESR1基因點(diǎn)突變是導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥的主要機(jī)制［15］。有資料顯示，在既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的乳腺癌病人中，ESR1基因突變率高達(dá)20%～50%［16］。 另外，長(zhǎng)期雌激素治療導(dǎo)致ER表達(dá)減少，使抵抗該途徑的治療效應(yīng)減弱，進(jìn)而引起繼發(fā)耐藥。

細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路主要有 EGFR、PI3K／AKT／mTOR、IGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）及細(xì)胞周期檢查點(diǎn)改變等。ER信號(hào)通路和PI3K／AKT／mTOR信號(hào)通路的交叉部分，為腫瘤細(xì)胞提供逃逸途徑［11］。因此，阻滯它們異常交互的靶點(diǎn)，是解決內(nèi)分泌耐藥的一種新方法。

研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇與核內(nèi)ERα結(jié)合后可調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生基因組效應(yīng)；也可與細(xì)胞膜上或附近的ERα結(jié)合，啟動(dòng)EGFR途徑，激活下游PI3K等信號(hào)通路，產(chǎn)生非基因組效應(yīng)。細(xì)胞膜ERα可激活EGFR及PI3K／AKT信號(hào)通路，反過(guò)來(lái)PI3K／AKT信號(hào)通路也可影響ER的表達(dá)及活性，這種雙向調(diào)節(jié)決定了乳腺癌對(duì)治療的反應(yīng)［11，17-20］。 S6K1是 mTOR 復(fù)合體的底物，也是細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)因子。S6K1可以通過(guò)磷酸化激活ERα的功能結(jié)構(gòu)域，使ERα通過(guò)轉(zhuǎn)錄雌激素靶基因促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖［21］。 PI3K／AKT／mTOR信號(hào)通路的異常激活和 ERs（ERα、ERβ）之間通過(guò)mTORC1和ER產(chǎn)生交互調(diào)節(jié)，使腫瘤細(xì)胞失去對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性而產(chǎn)生耐藥［22］。因此，抑制PI3K／AKT／mTOR途徑可能是恢復(fù)乳腺癌激素敏感性的一個(gè)有價(jià)值的途徑［23］。

3 依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌治療中的應(yīng)用

目前臨床研究結(jié)果表明，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯示出較好的療效，能為內(nèi)分泌治療失敗的HR陽(yáng)性晚期乳腺癌病人帶來(lái)臨床獲益。以下就已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果中有關(guān)老年乳腺癌的數(shù)據(jù)逐一進(jìn)行介紹。

3.1 依維莫司聯(lián)合依西美坦 美國(guó)FDA和歐洲EMA分別批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦用于來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗的晚期HR陽(yáng)性及HER2陰性乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療［24］，是基于一項(xiàng)隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)（BOLERO-2試驗(yàn)）的Ⅲ期臨床研究［25］。該研究評(píng)估了724例使用非甾體類芳香酶抑制劑治療后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌婦女，其研究人群包括38%（275／724）的≥65歲的病人和22%（164／724）≥70歲的病人。與依西美坦加安慰劑（單藥組）相比，依維莫司聯(lián)合依西美坦（聯(lián)合組）老年病人的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）由1.51個(gè)月延長(zhǎng)至6.77個(gè)月［危險(xiǎn)比（HR）=0.45；95%置信區(qū)間（CI）：0.30～0.68］。 這些結(jié)果與在整個(gè)人群中觀察到的結(jié)果大致相同（中位PFS：聯(lián)合組7.8個(gè)月比單藥組3.2個(gè)月；HR=0.45；95%CI：0.38～0.54；P＜0.0001）［26］。 與單藥組 70 歲病人相比，聯(lián)合組的臨床受益率（clinical benefit rate，CBR）也顯著提高（35.5%比23.3%）。在接受依維莫司聯(lián)合依西美坦治療的老年人中，口腔炎（49%）、疲勞（38%）、食欲減退（36%）和腹瀉（36%）是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于年輕病人。因此，用藥前對(duì)病人不良反應(yīng)的告知及干預(yù)是十分重要的。早期干預(yù)可減輕病人的不良反應(yīng)，同時(shí)減少刺激性食物的攝入對(duì)口腔炎也有益處。癥狀輕微時(shí)，可以使用無(wú)酒精漱口液、0.9%生理鹽水或康復(fù)新液漱口；如果癥狀嚴(yán)重，可以加用鎮(zhèn)痛藥或激素，如有必要，可以減少劑量甚至停止藥物［27］。由于mTOR還參與血糖的調(diào)控，高血糖也是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。因此，在用藥過(guò)程中應(yīng)注意血糖的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)給予適當(dāng)干預(yù)［28］。另外，在接受聯(lián)合治療的年齡≥70歲的老年病人中，因3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率略高，導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)（17.4%）高于年輕病人（6.3%）［25］。 然而，劑量減少不受年齡的影響。

另外，歐洲一項(xiàng)BALLET試驗(yàn)評(píng)估了2133例絕經(jīng)后乳腺癌病人（包括563例年齡≥70歲的婦女）應(yīng)用依維莫司聯(lián)合依西美坦的安全性［29］。老年病人中有10.3%出現(xiàn)了與治療有關(guān)的嚴(yán)重急性呼吸道感染，而年輕病人中這一比例為7.8%；老年病人與非老年病人中的3～4級(jí)不良反應(yīng)主要為口腔炎（12.3%比8.3%）、乏力（5.7%比 2.9%）和高血糖（4.6%比2.3%）。有11.2%的老年病人和8.9%的年輕病人發(fā)生非傳染性肺炎?？傊珺OLERO-2和BALLET這兩個(gè)試驗(yàn)提出的安全性數(shù)據(jù)是一致的，然而，除了充分的監(jiān)測(cè)和早期管理，并沒(méi)有提出具體的建議。

3.2 依維莫司聯(lián)合他莫昔芬 目前關(guān)于依維莫司聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺癌尚無(wú)明確的老年組數(shù)據(jù)，但一項(xiàng)TAMRAD的Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)試驗(yàn)中，病人的中位年齡為 64（41～86）歲，多數(shù)為老年病人［30］。 該研究測(cè)試了他莫昔芬聯(lián)合依維莫司治療的臨床療效，主要終點(diǎn)是CBR，定義為在6個(gè)月內(nèi)所有完全響應(yīng)、部分響應(yīng)或病情穩(wěn)定病人的百分比。結(jié)果顯示：?jiǎn)为?dú)使用他莫西芬和他莫西芬加依維莫司治療6個(gè)月后的CBR為42%比61%（P=0.045）；疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）為 4.5 個(gè)月比 8.6 個(gè)月（P=0.002）；聯(lián)合使用可使進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 46%（HR=0.54；95%CI：0.36～0.81）；死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 55%（HR=0.45；95%CI：0.24～0.81）。但他莫昔芬聯(lián)合依維莫司相關(guān)的主要不良反應(yīng)為疲勞、口腔炎、皮疹、厭食癥和腹瀉。

3.3 依維莫司聯(lián)合來(lái)曲唑 一項(xiàng)開(kāi)放、單臂、國(guó)際多中心Ⅱ期BOLERO-4試驗(yàn)報(bào)道了依維莫司聯(lián)合來(lái)曲唑作為HR陽(yáng)性和（或）HER2陰性晚期乳腺癌一線治療的療效良好［31］。雖未設(shè)老年組，但接受聯(lián)合一線治療的202例婦女的中位年齡為64（58～70）歲。結(jié)果顯示：PFS為22個(gè)月（95%CI：18.1～25.1個(gè)月）；24個(gè)月的總生存率為78.7%（95%CI：72.1%～83.9%）；最常見(jiàn)的一線治療中斷的主要原因是疾病進(jìn)展（51.5%）和藥物不良反應(yīng)（15.8%）。接下來(lái)的50例病人開(kāi)始依維莫司加依西美坦的二線治療，中位PFS為3.7個(gè)月（95%CI：1.9～7.4個(gè)月）；二線治療停藥最常見(jiàn)的原因是疾病進(jìn)展（56%）。在一線治療中，最常見(jiàn)的全身性不良反應(yīng)是口腔炎（68.8%），最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)是貧血（10.4%）；二線治療中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口腔炎和體質(zhì)量下降（20%），最常見(jiàn)的 3～4 級(jí)不良反應(yīng)是高血壓（10%）［31］。

4 展望

綜上所述，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著提高內(nèi)分泌耐藥的老年晚期HR陽(yáng)性病人的PFS，耐受性良好，但要注意不良反應(yīng)的發(fā)生，做好提前告知與干預(yù)。我們期待更多安全有效的藥物應(yīng)用于臨床，為乳腺癌病人尤其是老年乳腺癌病人服務(wù)。