楊修鎮(zhèn) 李有志 尹伶靈 牛華星 張呈軍 陳玲

獸藥非法添加判定時需要注意的幾個問題

楊修鎮(zhèn) 李有志 尹伶靈 牛華星 張呈軍 陳玲

（山東省獸藥質(zhì)量檢驗所 山東省畜產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)測與風(fēng)險評估重點實驗室 山東 濟(jì)南 250022）

我國畜牧業(yè)發(fā)展過程中，獸藥是不可或缺的部分，起著舉足輕重的作用。我國目前約有獸藥生產(chǎn)企業(yè)1600多家，市場競爭日益激烈，受利益的驅(qū)使一些廠家向獸藥中添加處方外化合物以達(dá)到提高產(chǎn)品療效的目地，這些被添加的化合物有些還是違禁物質(zhì)，不僅擾亂了市場的有序競爭也給畜禽產(chǎn)品帶來了極大的安全隱患。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第97號[1]規(guī)定持有獸藥生產(chǎn)許可證的獸藥生產(chǎn)者生產(chǎn)的獸藥添加國家禁止使用的藥品和其他化合物，或添加人用藥品等農(nóng)業(yè)農(nóng)村部未批準(zhǔn)使用的其他成分的；生產(chǎn)的獸藥擅自改變組方添加其他獸藥成分累計2批次以上的；按照《獸藥管理條例》第五十六條“情節(jié)嚴(yán)重的”規(guī)定處理，按上限罰款，并吊銷獸藥生產(chǎn)許可證。生產(chǎn)者主要負(fù)責(zé)人和直接負(fù)責(zé)的主管人員按照《獸藥管理條例》第五十六條規(guī)定處理，終身不得從事獸藥的生產(chǎn)活動。本文針對獸藥非法添加的類型特點及獸藥非法添加判定時需要注意的問題進(jìn)行探討，旨在為有關(guān)部門及有關(guān)學(xué)者提供參考。

1 獸藥非法添加的類型

獸藥非法添加的最大特點在于添加者的主觀性，即有意為之，目地在于提高產(chǎn)品在市場的競爭力并牟取暴利。由于被添加物質(zhì)的種類和劑量存在不確定性，毒副作用無法估量，使用者在不知情的情況下持續(xù)大量適用易造成致病菌耐藥性的產(chǎn)生，易產(chǎn)生不可預(yù)知的不良反應(yīng)，最終造成畜禽產(chǎn)品藥物殘留超標(biāo)等問題[2]，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康。獸藥非法添加形式多樣，大致可分為以下幾類

1.1 添加具有協(xié)同增效作用的物質(zhì) 添加具有協(xié)同增效作用的物質(zhì)是獸藥非法添加較常見的形式，例如在β-內(nèi)酰胺類藥物中添加舒巴坦、克拉維酸等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，舒巴坦、克拉維酸為不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，β-內(nèi)酰胺類藥物中添加舒巴坦、克拉維酸后其半衰期大大延長，作用效果能夠獲得顯著提升?；前奉愃幬镏刑砑蛹籽跗S啶也屬于這種形式，甲氧芐啶與磺胺類藥合用可使細(xì)菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協(xié)同抗菌作用，并可使其抑菌作用轉(zhuǎn)為殺菌作用；另外甲氧芐啶與土霉素、氨芐西林、慶大霉霉素、卡那霉素、林可霉素等聯(lián)用亦有顯著的增效作用[3]。為此農(nóng)業(yè)部制定了獸藥中非法添加甲氧芐啶檢查方法[4, 5]，涵蓋了硫酸慶大霉素注射液、替米考星預(yù)混劑、磷酸泰樂菌素預(yù)混劑等。這類非法添加往往具有經(jīng)典理論的支持，如果按照正常的新藥申報途徑進(jìn)行實驗研究并提交相關(guān)資料，拿到新藥證書也是有可能的，對于此情況除了打壓外，還應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的引導(dǎo)，督促生產(chǎn)企業(yè)的轉(zhuǎn)型升級。

1.2 添加提高耐藥菌的敏感性或增加抗菌譜的物質(zhì) 細(xì)菌耐藥性[6]又稱抗藥性，系指細(xì)菌對于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的作用就明顯下降。當(dāng)長期應(yīng)用某種抗菌藥物時就會出現(xiàn)占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株大量繁殖并代替敏感菌株的情況，使細(xì)菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。由于抗菌藥物作用機(jī)理的不同，當(dāng)細(xì)菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性的時候，換另外一種類型的抗菌藥物往往能夠起到作用。一些不法廠家開始在一種抗菌藥物中加入另一種或多種抗菌藥物，這樣不但能夠恢復(fù)對耐藥菌的作用，抗菌譜也能獲得增加。這類非法添加與1.1中所列情況的最大區(qū)別是藥物的配伍沒有經(jīng)典理論的支持，藥物配伍情況復(fù)雜，甚至將一些有禁忌的藥物進(jìn)行配伍，例如氟苯尼考與磺胺類配伍毒性會增加，但這種非法添加情況仍存在，農(nóng)業(yè)部制定了氟苯尼考制劑中非法添加磺胺二甲嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶的檢查方法[4]。這種非法添加的最大危害是長期使用會產(chǎn)生對多種藥物耐藥的超級耐藥菌，更不利于疾病的防治。

1.3 針對同種疾病的不同癥狀進(jìn)行添加 這種類型的非法添加是最常見的，例如在治療上呼吸道感染的藥物中加入抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛類藥物、止咳平喘類藥物；在驅(qū)蟲類藥物中加入抗菌藥物等。有報道[2]稱板藍(lán)根注射液中檢出甲氧芐啶、安乃近、氨基比林、喹諾酮類，穿心蓮注射液、苦木注射液中檢出安乃近，柴胡注射液、銀黃提取物注射液中檢出氨基比林，喹諾酮類、磺胺類、β-內(nèi)酰胺類、氟苯尼考等抗菌藥物中檢出了解熱鎮(zhèn)痛類藥物。這種做法的最大危害是臨床獸醫(yī)在不知情的情況下會造成某些藥物的重復(fù)使用致使超劑量引起不良反應(yīng)或中毒。

1.4 添加國家禁止使用的藥品和其他化合物或添加人用藥品 有些藥品和物質(zhì)是農(nóng)業(yè)部禁止使用的，例如農(nóng)業(yè)部公告193號[7]、560號[8]禁止使用沙丁胺醇、克侖特羅、西馬特羅、呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、金剛烷胺、金剛乙胺、阿昔洛韋、嗎啉(雙)胍(病毒靈)、利巴韋林、玉米赤霉醇等。農(nóng)業(yè)部公告第2292號[9]規(guī)定在食品動物中停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、諾氟沙星4種獸藥。農(nóng)業(yè)部公告第 2638號[10]規(guī)定停止在食品動物中使用喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂等3種獸藥。但是有些非法廠家仍在獸藥中添加這些非法的物質(zhì)，以抗病毒類、促生長類較為常見，例如柴胡注射液[4]中添加金剛烷胺、中獸藥散劑[4]中添加喹乙醇等。此類非法添加性質(zhì)最惡劣，嚴(yán)重影響了畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全，應(yīng)依法從重處理。

2 獸藥非法添加判定時需要注意的幾個問題

獸藥非法添加是一種違法行為，也是近年來獸藥市場上被關(guān)注的問題。隨著國家法律法規(guī)的完善及監(jiān)管力度的加強(qiáng)，尤其是獸藥二維碼追溯系統(tǒng)的實施，已經(jīng)得到了較好的遏制，但該情況仍有發(fā)生，監(jiān)測力度仍需加強(qiáng)。有添加就有檢出，但有檢出卻不一定是非法添加，獸藥非法添加判定時需要注意以下幾個問題，防止出現(xiàn)誤判給生產(chǎn)企業(yè)帶來不必要的損失影響畜牧獸醫(yī)執(zhí)法部門的公信力。

2.1 被檢出化合物是否屬于有關(guān)物質(zhì)的范疇 獸藥有關(guān)物質(zhì)是指在獸藥生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等雜質(zhì)，在目前的科技手段下這些雜質(zhì)還無法完全去除，只能將其控制在允許的限度范圍以內(nèi)。例如氟苯尼考有關(guān)物質(zhì)項下規(guī)定[11]各雜質(zhì)的總和不得過2.0%，單個雜質(zhì)不得過0.5%，甲砜霉素就是氟苯尼考中常存在的起始原料雜質(zhì)；再例如硫酸慶大霉素有關(guān)物質(zhì)項下規(guī)定含西索米星不得過2.0%，小諾霉素不得過3.0%。因此獸藥中有化合物被檢出時應(yīng)先考慮被檢出的化合物是否屬于有關(guān)物質(zhì)的范疇，具體可以查看現(xiàn)行《中華人民共和國獸藥典》獸藥原料藥有關(guān)物質(zhì)項下的規(guī)定，必要時可以咨詢相關(guān)獸藥專家。假如被檢出物屬于有關(guān)物質(zhì)的范疇且在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)，這種獸藥就是合法合規(guī)的，假如超出了標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度，一般情況下應(yīng)認(rèn)定為不合格的劣藥，不屬于非法添加的范疇。

2.2 被檢出化合物的含量是否具有臨床意義 非法添加是一種有意為之的行為，目地就在于增加臨床療效，如果被檢出的化合物含量極低不具有臨床意義，判定就需要慎重了。我國獸藥生產(chǎn)目前并不要求一個品種一條生產(chǎn)線或車間，依據(jù)《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗收辦法》《獸藥GMP檢查驗收評定標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，不同品種、不同規(guī)格的產(chǎn)品不得在同一操作間同時生產(chǎn)，但生產(chǎn)完某個產(chǎn)品進(jìn)行徹底的清場和清潔之后生產(chǎn)其它產(chǎn)品是允許的。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，高效液相－串聯(lián)質(zhì)譜法[12]被用于非法添加的檢查，其檢出限能達(dá)到1μg/kg(十億分之一)，由于車間、設(shè)備、通風(fēng)系統(tǒng)等是公用的，經(jīng)過清場和清潔后有時還是能檢出上批次的遺留物，清場和清潔不夠徹底的情況就更為嚴(yán)重了。這種情況往往被檢出物含量極低且不具有均勻性，同一品種的不同批次被檢出物大都不同且無規(guī)律可言。目前我國獸藥非法添加檢測標(biāo)準(zhǔn)暫無判定限，只有檢出限或定量限，當(dāng)檢出數(shù)據(jù)較低時應(yīng)征詢獸醫(yī)技術(shù)專家意見，看其是否具有臨床意義后再進(jìn)行判定，不具有臨床意義不應(yīng)判為非法添加。

2.3 檢測實驗室是否具有獸藥非法添加檢測資質(zhì) （1）檢測實驗室是否具有獸藥非法添加檢測資質(zhì)應(yīng)該是必須考慮的問題，隨著第三方檢測實驗室的崛起，一些檢測實驗室在不具備獸藥非法添加檢測資質(zhì)的情況下進(jìn)行了該業(yè)務(wù)的受理。大多參照飼料中添加藥物的標(biāo)準(zhǔn)或畜產(chǎn)品中獸藥殘留的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，檢測質(zhì)量無法保障，獸藥、飼料、畜產(chǎn)品是三個不同的東西，基質(zhì)完全不一樣，其檢測標(biāo)準(zhǔn)不可混用。一個合規(guī)的獸藥非法添加檢測實驗室應(yīng)該在計量認(rèn)證(CMA)時通過其相應(yīng)的參數(shù)，否則其出具的檢測數(shù)據(jù)不具有任何意義。（2）在計量認(rèn)證中通過獸藥非法添加檢測參數(shù)的實驗室檢測時還應(yīng)使用法定標(biāo)準(zhǔn)，目前獸藥非法添加的法定標(biāo)準(zhǔn)大多以農(nóng)業(yè)部公告的形式發(fā)布，例如2019年發(fā)布了農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第169號[13]公布了《獸藥中非法添加藥物快速篩查法(液相色譜－二極管陣列檢測法)》。法定檢測方法包含了顯微鏡檢查法、薄層色譜法、液相色譜－二極管陣列檢測法、液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法等，檢驗藥物也基本涵蓋了常見藥物。但獸藥非法添加情況復(fù)雜，無法定檢測標(biāo)準(zhǔn)的情況時有發(fā)生，使用非標(biāo)方法再所難免。非標(biāo)方法應(yīng)按照計量認(rèn)證的要求進(jìn)行充分的實驗驗證，走相關(guān)程序后征得客戶的同意方可使用。假若是監(jiān)督抽檢這里的客戶除了指委托方還應(yīng)包括被抽檢單位和產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)。

3 結(jié)語

我國是人口大國，畜禽產(chǎn)品需求量大，獸藥的質(zhì)量直接影響到食品安全，獸藥非法添加給畜牧業(yè)帶來了極大的安全隱患，應(yīng)加大執(zhí)法力度，嚴(yán)肅處理決不姑息，引導(dǎo)獸藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。在非法添加判定時應(yīng)本著客觀公正的原則，充分考慮被檢出化合物是否屬于有關(guān)物質(zhì)的范疇、被檢出化合物的含量是否具有臨床意義、檢測實驗室是否具有獸藥非法添加檢測資質(zhì)等因素綜合判定，既不讓非法企業(yè)漏網(wǎng)也不讓合法企業(yè)受冤枉，綜合提高畜牧獸醫(yī)執(zhí)法部門的公信力。

[1] 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第97號[Z]. 2018.

[2] 李樹綱, 金錄勝, 汪洋等. 我國獸藥處方外非法添加物質(zhì)現(xiàn)狀分析[J]. 甘肅畜牧獸醫(yī), 2016, 46(15): 24-27.

[3] 磺胺增效劑－甲氧芐胺嘧啶(TMP)[J]. 醫(yī)學(xué)研究通訊, 1972(3): 24-25.

[4] 農(nóng)業(yè)部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第2448號[S]. 2016.

[5] 農(nóng)業(yè)部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第2451號[S]. 2016.

[6] 陳代杰. 細(xì)菌耐藥性－全球矚目的焦點[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2018, 42(6): 401-403.

[7] 農(nóng)業(yè)部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第193號[Z]. 2002.

[8] 農(nóng)業(yè)部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第560號[S]. 2005.

[9] 農(nóng)業(yè)部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第2292號[Z]. 2015.

[10] 農(nóng)業(yè)部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第2638號[Z]. 2018.

[11] 中華人民共和國獸藥典委員會. 中華人民共和國獸藥典[S]. 2015年版.

[12] 董玲玲, 于曉輝, 范強(qiáng)等. 獸藥制劑中非法添加化學(xué)藥物現(xiàn)狀及檢測技術(shù)研究進(jìn)展[J]. 中國獸藥雜質(zhì), 2017, 51(3): 11-14.

[13] 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第169號[S]. 2019.

（2019–07–29）

S859.5+2

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1007-1733(2019)10-0064-03