徐秀麗,馬金柱

0 引言

乳腺癌是全世界女性中最常見(jiàn)的非表皮類(lèi)型癌癥，是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。目前，乳腺癌的患者通常接受多模式治療，包括手術(shù)、放射治療和藥物治療等標(biāo)準(zhǔn)方式[2]，前兩種方式主要用于根除原發(fā)性乳腺腫瘤和局部區(qū)域癌組織，藥物治療在乳腺癌術(shù)前及術(shù)后治療中發(fā)揮重要作用，它可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，控制或治療癌癥轉(zhuǎn)移[3]。乳腺癌藥物治療可以實(shí)現(xiàn)全身治療，通常包括激素治療和化療。激素類(lèi)藥物可抑制癌細(xì)胞增殖，化療主要應(yīng)用細(xì)胞毒性化合物殺死癌細(xì)胞，但其有效性受到如下限制:一方面，其在腫瘤組織中的藥物濃度較低，而在健康組織中藥物含量高，導(dǎo)致療效下降，毒副作用增加;另一方面，即使藥物到達(dá)腫瘤，藥物或藥物組合本身也具有不良反應(yīng)[4]。

在1994年Lapidot具有里程碑意義的白血病研究之后，Al-Hajj等[5]在乳腺癌中分離并鑒定出乳腺癌干細(xì)胞(BCSCs)，是實(shí)體腫瘤中分離出的第1批癌癥干細(xì)胞(Cancer stem cells,CSCs)。癌癥干細(xì)胞是腫瘤內(nèi)細(xì)胞的一個(gè)小亞群，具有自我更新及分化能力,具有高致瘤能力，能夠在放、化療后重新填充腫瘤[6]。常見(jiàn)的乳腺癌化療藥物針對(duì)非CSCs，而CSCs仍可以存活，后者是乳腺癌耐藥及局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因[7]。另外，乳腺癌的耐藥性可能與CSCs自身的某些特性相關(guān)，主要包括ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)表達(dá)、缺氧及所處的微環(huán)境。近年來(lái)，研究者提出了越來(lái)越多的具有抑制BCSCs作用的治療劑，例如沙利霉素、氯喹、姜黃素。然而，這些藥物大多數(shù)溶解性差，有脫靶效應(yīng)、不穩(wěn)定性、短循環(huán)半衰期、不符合期望的生物分布和低治療指數(shù)的特點(diǎn)，限制了其在體內(nèi)有效應(yīng)用。Gao等[8]研究結(jié)果表明，納米載體極大的表面積與體積比提供了高載藥量、溶解度增強(qiáng)效應(yīng)、特異性位點(diǎn)遞送機(jī)制，可避免藥物在正常細(xì)胞和組織中沉積，并具有控制釋放機(jī)制，可為目標(biāo)部位提供有效的藥物劑量，為乳腺癌的有效治療手段。本文回顧了BCSCs的起源、常見(jiàn)標(biāo)志物及其所處微環(huán)境耐藥機(jī)制，并總結(jié)了3種最常見(jiàn)納米載體在靶向BCSCs中的最新進(jìn)展。

1 BCSCs的來(lái)源

干細(xì)胞由3個(gè)主要特性來(lái)定義：分化、自我更新和穩(wěn)態(tài)控制[9]，其對(duì)于身體的正常運(yùn)作至關(guān)重要，是胚胎發(fā)育過(guò)程中及人的整個(gè)生命過(guò)程中組織或器官細(xì)胞的來(lái)源。腫瘤由異質(zhì)細(xì)胞群組成，在乳腺癌中未分化細(xì)胞的少數(shù)亞群為BCSCs。關(guān)于BCSC的起源多年來(lái)一直存在爭(zhēng)議，目前關(guān)于BCSCs的來(lái)源主要有4種觀點(diǎn)[10]：①BCSCs是乳腺干細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)期間發(fā)生的幾種有效突變引發(fā)致癌轉(zhuǎn)化而形成的。然而，Eun等[11]認(rèn)為，雖然CSCs與正常干細(xì)胞共享幾個(gè)特征，這并不意味著CSCs起源于惡變的干細(xì)胞。②BCSCs是在瞬時(shí)擴(kuò)增祖細(xì)胞水平上多個(gè)突變累積轉(zhuǎn)化引發(fā)的。③BCSCs來(lái)源于分化的細(xì)胞,分化的乳腺細(xì)胞被去分化后重新獲得干細(xì)胞特性和自我更新特性。④“錯(cuò)位體細(xì)胞干細(xì)胞”理論認(rèn)為，CSCs可能源于體細(xì)胞干細(xì)胞的錯(cuò)位。目前，大多數(shù)研究者認(rèn)為BCSCs來(lái)自乳腺干細(xì)胞和祖細(xì)胞[12]。最近有證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境的變化有助于MYC驅(qū)動(dòng)的表觀遺傳重編程導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞去分化為BCSCs樣表型[13]。無(wú)論提出的理論如何，迄今為止，還沒(méi)有具體證據(jù)證實(shí)BCSCs的起源。

2 乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物

近年來(lái)，人們對(duì)乳腺癌細(xì)胞系中的 BCSCs分子進(jìn)行了廣泛的研究，BCSCs的分子研究將有助于更好地了解乳腺癌的生物學(xué)抗性，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)及當(dāng)前治療方法的改進(jìn)和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)提供新的方向。目前，最常用的BCSCs標(biāo)志物有CD44+、CD24-和ALDH1+，這些標(biāo)志物在三陰性乳腺癌細(xì)胞具有更高的百分比[14]，在預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)、轉(zhuǎn)移和存活方面是非常重要的。特異性的生物標(biāo)志物來(lái)表征BCSCs亞群顯示出顯著的腫瘤異質(zhì)性，可揭示兩種不同的性質(zhì)：標(biāo)記CD44+/CD24-表型的BCSCs可將上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞 (Epithelial-mesenchymal transition,EMT);另一種是ALDH+表型標(biāo)志的可將增生性上皮樣狀態(tài)的間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞(Mesenchymal-to-epithelial transition,MET)的BCSCs。BCSCs表現(xiàn)出CD4+的強(qiáng)烈表達(dá)[15],是Ⅰ類(lèi)跨膜糖蛋白，由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)尾部組成，其作為透明質(zhì)酸的主要受體將細(xì)胞微環(huán)境信號(hào)與生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子信號(hào)集合在一起，并結(jié)合其他細(xì)胞外基質(zhì)成分，例如膠原蛋白、層黏連蛋白和纖連蛋白可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移性傳播[16]?？茖W(xué)家證明CD44+是可靠的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，既可單獨(dú)使用，也可與其他表面標(biāo)志物聯(lián)合使用以識(shí)別BCSCs。CD24參與趨化因子受體CXCR4的負(fù)調(diào)節(jié)，是增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞黏附、增殖和轉(zhuǎn)移的唾液蛋白。通常CD24在BCSC中表達(dá)非常低或不存在，與乳腺癌細(xì)胞系中的化學(xué)抗性有關(guān)，CD24+細(xì)胞由輻射處理的CD24-/low細(xì)胞通過(guò)基因組不穩(wěn)定性的傳遞產(chǎn)生[17]。最近另一個(gè)公認(rèn)的標(biāo)志物是ALDH+，其是一類(lèi)參與細(xì)胞內(nèi)醛氧化成羧酸和視黃酸的一種解毒酶[18]，主要在細(xì)胞質(zhì)和線粒體中表達(dá)，通過(guò)酶測(cè)定和流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量。在乳腺癌中，BCSCs中選擇性表達(dá)的ALDH1同種型包括ALDH1A1和A3,介導(dǎo)視黃醇向視黃酸的轉(zhuǎn)化，然后視黃酸作為細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑起作用。據(jù)報(bào)道，高ALDH1活性也可通過(guò)將抗癌藥物代謝成無(wú)活性代謝物來(lái)預(yù)防細(xì)胞凋亡[19]。雖然CD44+/CD24-/low標(biāo)志已被廣泛用于鑒定具有干細(xì)胞性質(zhì)的乳腺癌細(xì)胞，但是關(guān)于其致瘤性目前仍存在爭(zhēng)議,需尋找新的和更可靠的干細(xì)胞標(biāo)志物。

3 乳腺癌干細(xì)胞與耐藥性

用于治療侵襲性乳腺癌的常規(guī)療法最初可能是有效的，但隨著時(shí)間的推移，乳腺癌耐藥性是癌癥治療中持續(xù)存在的挑戰(zhàn)，是治療失敗的主要原因。臨床耐藥性的特征在于其不僅對(duì)一種藥物具有抗性，而且對(duì)于廣譜藥物通常也具有抗性，這種現(xiàn)象被稱為多藥耐藥性(Multidrug resistance,MDR)。BCSCs治療抵抗機(jī)制是多種多樣的，但其中最重要的抗性可分為兩大類(lèi):①由遺傳改變引起的內(nèi)在抗性:即使所述藥物從未用于針對(duì)特定腫瘤，此類(lèi)腫癌也存在對(duì)一系列藥物的抗性[20];②微環(huán)境所引起的外在抗性。研究發(fā)現(xiàn)，CSCs具有比非CSCs分化的腫瘤細(xì)胞高得多的內(nèi)源性抗性機(jī)制，主要原因可能在于CSCs與正常干細(xì)胞之間的相似性[21]。由于干細(xì)胞維持生物體中的細(xì)胞庫(kù)，因此，保持和保護(hù)這些干細(xì)胞具有生物學(xué)必需性。針對(duì)乳腺癌常用治療藥物如順鉑、紫杉醇和多西紫杉醇的主要耐藥機(jī)制描述如下。

3.1 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：ABC家族 目前，公認(rèn)的乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性的一個(gè)原因是BCSCs表達(dá)高水平的特定ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體，由2個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Nucleotide binding domain,NBD)和2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(Transmembrane domain,TMD)組成，底物識(shí)別和結(jié)合發(fā)生在TMD中，其形成孔狀結(jié)構(gòu)并通向細(xì)胞外空間跨越膜的大部分深度。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體屬于49個(gè)膜蛋白家族，通常使用ATP水解的能量以及底物易位將化合物和小分子從胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外介質(zhì)，有助于多藥耐藥[22]。大多數(shù)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白起作用，介導(dǎo)跨越血漿和細(xì)胞內(nèi)膜的底物轉(zhuǎn)運(yùn)，抵抗?jié)舛忍荻?，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的丟失或抑制會(huì)影響與各種癌癥的分化、侵襲和惡性潛能密切相關(guān)的細(xì)胞表型[23]。

3.2 缺氧和活性氧 眾所周知,乳腺腫瘤在異常生長(zhǎng)到一定程度時(shí)會(huì)引起組織的相對(duì)缺氧,造成局部形成缺氧微環(huán)境,使得機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列缺氧效應(yīng),其中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是介導(dǎo)細(xì)胞缺氧效應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在高氧水平下，HIF-1α被泛素化并隨后降解，當(dāng)氧含量降低時(shí)，泛素化被抑制并且激活HIF-1α轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，HIF-1α與缺氧誘導(dǎo)因子-1B(Hypoxia-inducible factor-1B,HIF-1B)形成異源二聚體激活缺氧反應(yīng)元件基因的轉(zhuǎn)錄[24]，這些基因促進(jìn)血管生成以幫助輸送氧氣，激活增殖和存活途徑。缺氧以各種方式引起B(yǎng)CSCs抗性：首先，氧氣被稱為潛在的放射增敏因子，缺氧會(huì)引起更大的放射抗性。其次，缺氧可導(dǎo)致干性相關(guān)通路激活和細(xì)胞生長(zhǎng)條件惡劣，誘導(dǎo)癌細(xì)胞靜止。激活的HIF-1α可誘導(dǎo)Wnt、Hedgehog通路的表達(dá)，減少活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)BCSCs的藥物抗性。與正常細(xì)胞相比，表達(dá)CD44+/ CD24-BCSCs中ROS清除基因、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶上調(diào)、較低的ROS水平可導(dǎo)致BCSCs群體對(duì)放、化療誘導(dǎo)的應(yīng)激的高度抵抗[25]。另外，BCSCs標(biāo)志物ALDH1通過(guò)直接去除氧自由基和間接產(chǎn)生抗氧化劑化合物誘導(dǎo)BCSCs的放射抗性[26]。ALDH1陽(yáng)性腫瘤對(duì)紫杉醇和表柔比星耐藥，并且其耐藥性在化療后增加。

3.3 微環(huán)境和治療抵抗 CSCs的微環(huán)境被稱為“生態(tài)位”，BCSCs存在于由多種類(lèi)型基質(zhì)細(xì)胞組成的壁龕中。腫瘤微環(huán)境有助于BCSCs的生長(zhǎng)和增殖，促進(jìn)轉(zhuǎn)移和耐藥[27]。有報(bào)道，有幾種類(lèi)型的細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中起作用，包括癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer-associated fibroblasts，CAFs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)、間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)和細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)，每種細(xì)胞都具有誘導(dǎo)腫瘤治療抗性的獨(dú)特方式[28]。

3.3.1 CAFs 刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞被稱為CAFs[29]。CAFs是腫瘤微環(huán)境中最豐富的細(xì)胞類(lèi)型，可以通過(guò)表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白、成纖維細(xì)胞活化蛋白、肌腱蛋白-C與正常成纖維細(xì)胞相區(qū)別。研究表明，CAFs通過(guò)分泌蛋白質(zhì)、外泌體和ECM重塑因子誘導(dǎo)癌癥進(jìn)展以及對(duì)癌癥治療的抵抗[30]。CAFs 分泌的卷曲相關(guān)蛋白2分泌減少以及Wnt10B、Wnt16B分泌增加導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的過(guò)激活,增加了p-糖蛋白和ATP結(jié)合盒G2的表達(dá)，這些蛋白質(zhì)充當(dāng)化學(xué)抗性的驅(qū)動(dòng)力[31]。CAFs分泌的主要成分是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β)，后者在降低乳腺癌干細(xì)胞的增殖率方面具有至關(guān)重要的作用，可促進(jìn)癌細(xì)胞休眠，使BCSCs在化療期間保持靜止?fàn)顟B(tài)[32]。另外，來(lái)自浸潤(rùn)性乳腺腫瘤的細(xì)胞系將TGF-β1高水平分泌到培養(yǎng)基中，TGF-β是最重要的EMT誘導(dǎo)劑，可在這些細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT[33]。此外，來(lái)自CAFs的生長(zhǎng)因子FGF以自分泌和旁分泌的方式與受體結(jié)合，并激活增殖信號(hào)通路PI3K-AKT和促分裂原活化蛋白激酶，它們通過(guò)交叉激活，共享下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，增加了DNA依賴性蛋白激酶的表達(dá)，抑制促凋亡Bcl-X1和凋亡誘導(dǎo)因子的表達(dá)，從而減少對(duì)放、化療的反應(yīng)[34]。

3.3.2 TAMs CD34+骨髓祖細(xì)胞作為單核細(xì)胞在血流中流動(dòng)，滲入組織后分化成組織特異性巨噬細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中被認(rèn)為是TAMs。TAMs通過(guò)廣泛的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子共同與癌細(xì)胞相互作用,誘導(dǎo)治療抵抗?；罨木奘杉?xì)胞通常分為M1或M2。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs主要分化為M2巨噬細(xì)胞，M2巨噬細(xì)胞具有致瘤功能，并且比M1巨噬細(xì)胞具有更低的細(xì)胞毒性。有報(bào)道，M2巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌TGF-β和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)激活EMT信號(hào)傳導(dǎo)途徑和腫瘤微環(huán)境ECM重塑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的EMT導(dǎo)致治療抵抗[35]。TAMs分泌的蛋白質(zhì)如基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Basic fibroblast growth factor,bFGF)可以引起血管生成，誘導(dǎo)治療抵抗[36]。

3.3.3 ECM ECM是主要由成纖維細(xì)胞分泌的分子的集合。為了形成腫瘤，癌細(xì)胞必須形成ECM的附著物。細(xì)胞外基質(zhì)中的黏附分子與整合素在乳腺癌的耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用:一方面，通過(guò)細(xì)胞黏附分子和整合素將癌細(xì)胞黏附到纖維連接蛋白或?qū)羽みB蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分中，誘導(dǎo)乳腺腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性[37];另一方面，細(xì)胞表面黏附分子感知ECM的方式也影響核結(jié)構(gòu)和染色質(zhì)組織，這種染色質(zhì)重組可以影響對(duì)結(jié)合或破壞DNA藥物的耐藥性[38]。在乳腺癌中，ECM也可形成物理屏障，將治療劑與癌細(xì)胞分開(kāi)，從而保護(hù)CSCs免受化學(xué)治療劑的影響。此外，ECM含有幾種與CSCs中膜蛋白相互作用并激活干細(xì)胞和增殖信號(hào)通路以及耐藥性的蛋白，例如，ECM中豐富的透明質(zhì)酸是BCSCs表面CD44+受體的配體，在交互時(shí)，其調(diào)節(jié)CSCs屬性的獲取和維護(hù)[39]。此外，肌腱蛋白C增強(qiáng)Wnt和Notch信號(hào)通路的效率，穩(wěn)定乳腺癌。

3.3.4 MSCs MSCs作為骨髓來(lái)源細(xì)胞的亞群在結(jié)締組織中普遍存在，可以分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，并在傷口修復(fù)和免疫反應(yīng)中具有多種作用[40]。MSCs位于基質(zhì)中時(shí)，分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如CXCL12、CXCL7和IL-6/IL-8，激活NF-κB途徑，誘導(dǎo)BCSCs表型，這些分泌物也促進(jìn)乳腺癌的治療抵抗。此外，MSCs和乳腺癌之間的物理相互作用激活非酪氨酸激酶受體Src及其下游PI3K/Akt通路，并增強(qiáng)對(duì)曲妥珠單抗的耐藥性?？傮w而言，MSCs在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，并使癌細(xì)胞對(duì)治療方法具有抗性[41]。

4 納米醫(yī)學(xué)在乳腺癌干細(xì)胞藥物遞送中的應(yīng)用

BCSCs具有獨(dú)特的生長(zhǎng)恢復(fù)能力，包括自我更新能力，分化潛能，以及對(duì)包括放、化療在內(nèi)的大多數(shù)抗癌藥物的耐藥性，有助于其發(fā)展和整體侵襲性[42]。目前關(guān)于BCSCs靶向且表征良好的生物標(biāo)志物較少，因此，近年來(lái)，研究者提出許多靶向BCSCs制劑。由于這些藥物水溶性差、循環(huán)時(shí)間短、不穩(wěn)定和脫靶效應(yīng)，使其在臨床中應(yīng)用失敗[43]。BCSCs靶向藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)改善生物利用度，可特異性地將抗BCSCs藥物攜帶至BCSCs而不發(fā)生脫靶效應(yīng)。目前，研究者較為關(guān)注的納米載體有聚合物納米顆粒(Polymer nanoparticles,PNPs)、脂質(zhì)體、膠束[44]。其通常由3個(gè)部分組成：核心材料、治療藥物和表面改性劑。

4.1 聚合物納米顆粒 PNPs是廣泛用于藥物遞送的最公認(rèn)的納米顆粒之一，是最簡(jiǎn)單的納米醫(yī)學(xué)形式的軟材料[45]。抗癌劑在PNPs表面內(nèi)或表面上被吸附、包封或綴合，其能夠在持續(xù)一段時(shí)間內(nèi)向腫瘤部位提供所需劑量的抗癌劑。例如，制備硼替佐米(Bortezomib,BTZ)負(fù)載的聚(乙二醇)-b-(乳酸)納米顆粒[(poly ethylene glycol)-b-(poly lactic acid),PEG-b-PLA]可增強(qiáng)BTZ的水溶性和穩(wěn)定性，有效地將BTZ遞送到BCSCs和非CSCs中，導(dǎo)致增殖抑制和細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)。與游離BTZ相比，通過(guò)納米顆粒的遞送增加了黏附細(xì)胞和球囊細(xì)胞中的BTZ攝取，延長(zhǎng)BTZ的循環(huán)半衰期和增強(qiáng)腫瘤組織內(nèi)的藥物積累。隨后，該研究小組在相同的PEG-b-PLA納米顆粒中包封多柔比星(Doxorubicin,DOX)和全反式維甲酸(All-trans retinoic acid,ATRA),與游離藥物相比，包封的ATRA和DOX均具有較慢的體外釋放曲線，與單藥遞送相比，共體遞送系統(tǒng)在體外和體內(nèi)均可抑制腫瘤生長(zhǎng)[46]。此類(lèi)雙重載藥納米顆粒系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)循環(huán)半衰期、改善藥代動(dòng)力學(xué)和增加腫瘤攝取[47-48]。Chittasupho 等[49]將 CXCR4 的拮抗劑 LFC131裝載入聚丙交酯乙交酯(Polylactide glycolide,PLGA)納米顆粒中，并包埋強(qiáng)力霉素(DOX)，得到納米藥物L(fēng)FC131-DOX-NPs，結(jié)果顯示，其可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡，并抑制SDF-1Α對(duì)乳腺癌細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移作用。

4.2 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由兩親性磷脂雙層組成的膠體納米載體，其可以加載親水性和疏水性藥物。脂質(zhì)體具有生物相容性、易于表面修飾和血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，是抗BCSCs治療的理想納米載體。Onivyde@是2015年FDA批準(zhǔn)的伊立替康納米脂質(zhì)體制劑，不是乳腺癌常用藥物，然而，在包含乳腺癌的晚期難治性實(shí)體瘤的Ⅰ期研究中，Onivyde?的疾病控制率為45.5%[50]。用吉西他濱(Gemcitabine，GEM)包封的透明質(zhì)酸綴合的脂質(zhì)體攻擊BCSCs，透明質(zhì)酸結(jié)合的脂質(zhì)體通過(guò)靶向BCSCs上表達(dá)的CD44+，顯著增強(qiáng)GEM的細(xì)胞毒性、抗遷移和抗集落形成能力,同時(shí)，可增強(qiáng)GEM在血液中的穩(wěn)定性，并顯著降低GEM對(duì)正常健康細(xì)胞的全身毒性[51]。

4.3 膠束 聚合物膠束衍生于自組裝兩親性嵌段共聚物,這些膠體顆粒含有親水和疏水組分，為各種修飾提供平臺(tái)，以提高靶向效率。聚合物膠束由于其均勻性、小尺寸和延長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間，成為用于抗癌治療的流行藥物載體[52]。在一項(xiàng)研究中，研究者們將PTX負(fù)載的和抗CD44+抗體功能化的PLGA-co-PEG聚合物膠束用于治療乳腺癌細(xì)胞系，結(jié)果顯示，將PTX包封到靶向的PLGA-co-PEG膠束中，增加了BCSCs對(duì)PTX的敏感性[53]。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管在過(guò)去20年中乳腺癌治療取得了巨大進(jìn)步，但乳腺癌仍然是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前，大多數(shù)抗癌劑不能區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的全身毒性。此外，化療期間獲得性耐藥性進(jìn)一步降低了治療效果。隨著癌癥干細(xì)胞理論的提出，BCSCs與實(shí)體腫瘤的分離以及對(duì)細(xì)胞、分子和信號(hào)通路的廣泛了解，強(qiáng)化了治療失敗和治療抵抗是由于癌癥干細(xì)胞的存在，這是一個(gè)具有高增殖性的亞群。BCSCs治療抵抗的因素包括ATP結(jié)合核轉(zhuǎn)運(yùn)體過(guò)表達(dá)、ALDH1活性增加、ROS清除和腫瘤微環(huán)境。靶向BCSCs需要解決幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，首先，BCSC標(biāo)志物也被身體的正常細(xì)胞共享，難以控制與靶向BCSCs相關(guān)的不良反應(yīng)；其次，目前BCSCs導(dǎo)致耐藥的機(jī)制尚未明確，難以開(kāi)發(fā)靶向藥物。納米載體有明確的前景，通過(guò)適當(dāng)?shù)倪f送載體，可以減少化療中的不良反應(yīng)，克服BCSCs獲得的多藥抗性，并進(jìn)一步提高療效。納米藥物載體具有調(diào)節(jié)持續(xù)藥物釋放、選擇性靶向腫瘤細(xì)胞、繞過(guò)藥物外排、改善藥物治療指數(shù)和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中耐藥性的潛力。與游離藥物相比，納米材料包裹的藥物可以通過(guò)不同的機(jī)制進(jìn)入靶細(xì)胞，以避免藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并增加藥物的細(xì)胞內(nèi)積累和逆轉(zhuǎn)耐藥性。納米載體與靶向技術(shù)相結(jié)合以克服或逆轉(zhuǎn)耐藥性是近年來(lái)重要且有前途的研究領(lǐng)域，需要進(jìn)一步對(duì)納米醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域進(jìn)行廣泛研究，以確保體內(nèi)應(yīng)用的安全性。