吳 瀾綜述 林仲秋審校

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，由于起病隱匿，進(jìn)展迅速，臨床診斷時(shí)約有75%～80%已屬臨床晚期，表現(xiàn)為盆腹腔局部浸潤(rùn)和廣泛種植轉(zhuǎn)移，治療效果差。標(biāo)準(zhǔn)的治療模式為盆腹腔腫瘤細(xì)胞減滅及術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療。雖然大部患者能達(dá)到臨床緩解，但仍有60%～70%的患者以腹膜種植轉(zhuǎn)移為主要復(fù)發(fā)形式，預(yù)后差。因此防止盆腹膜種植和轉(zhuǎn)移對(duì)改善患者預(yù)后有極為重要的意義。腹腔化療能保持腹腔內(nèi)化療藥物高濃度及強(qiáng)大對(duì)癌細(xì)胞滅殺作用，具有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)和療效，在防止盆腹膜種植和轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后有重要作用。有報(bào)道腹腔靜脈聯(lián)合化療與靜脈化療比較，前者可降低卵巢癌患者20%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。局限性是IP的藥物滲透到正?；蚵殉舶┙M織的深度僅為1～2 mm，適用于微小轉(zhuǎn)移灶。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)自1980年由Spratt首先應(yīng)用于臨床，至今已有近20年的歷史，HIPEC集熱效應(yīng)、腹腔化療、腹腔灌洗于一體，從單一熱灌注腹腔化療發(fā)展至當(dāng)今高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注腹腔化療，在預(yù)防與治療原發(fā)和繼發(fā)腹膜種植轉(zhuǎn)移、惡性腹水等具有獨(dú)特的療效，現(xiàn)僅對(duì)HIPEC在晚期卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 腹腔熱灌注化療的理論基礎(chǔ)

HIPEC是將化療與溫?zé)岑煼ㄏ嘟Y(jié)合的治療手段，將較大容量的灌注液與抗腫瘤化療藥物混合，加熱后持續(xù)循環(huán)恒溫地灌注入患者腹腔內(nèi)，并在腹腔內(nèi)留置一定時(shí)間，HIPEC集熱效應(yīng)、腹腔化療、腹腔灌洗于一體，有以下優(yōu)勢(shì)。

1.1 腹腔內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)

體現(xiàn)在腹膜-血漿屏障的存在，使大分子化療藥物不易被吸收，而在腹腔內(nèi)保持較高的藥效濃度，有利于藥物滲入瘤體組織內(nèi)，更好的發(fā)揮化療藥物細(xì)胞毒作用，同時(shí)降低全身的毒副反應(yīng)。有研究報(bào)道[2]腹腔給藥局部藥物濃度比靜脈途徑給藥可高出20～1000倍。

1.2 熱效應(yīng)作用

正常組織與惡性腫瘤組織存在熱效應(yīng)耐受差異，這種差異體現(xiàn)在正常組織細(xì)胞在高溫條件下能持續(xù)耐受47 ℃達(dá)1 h， 而惡性腫瘤細(xì)胞僅能持續(xù)耐受43 ℃ 1 h，47 ℃和43 ℃持續(xù)1 h被稱為正常組織細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度[3]。因此將腹腔溫度控制在43 ℃ 1 h左右可達(dá)到熱效應(yīng)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞致死損傷。目前高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注腹腔化療在理論上、技術(shù)上都可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控溫，測(cè)溫精度≤±0.1 ℃，控溫精度≤±0.5 ℃，能完全滿足臨床需求。HIPEC 熱效應(yīng)損傷機(jī)制主要通過抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)必不可少的核基質(zhì)介導(dǎo)的功能，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。其作用是多重的，表現(xiàn)在組織水平能抑制癌組織內(nèi)血管再生，使腫瘤細(xì)胞變性、壞死；在細(xì)胞水平破壞細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，激活溶酶體、破壞胞質(zhì)和胞核并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在分子水平使癌細(xì)胞膜蛋白變性，干擾蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成[4]。

1.3 熱效應(yīng)與化療藥物協(xié)同作用

這種作用主要表現(xiàn)在：①熱效應(yīng)可破壞腫瘤細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜及血管通透性增加，有利于化療藥物的滲透和吸收，使化療藥物更易于進(jìn)入腫瘤組織；②熱效應(yīng)可加快化療藥物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，使藥物毒性作用增強(qiáng)，藥物活性增加；③熱效應(yīng)還能消除某些癌基因?qū)?xì)胞攝取和排泄化療藥物的調(diào)控能力，導(dǎo)致熱化療后癌細(xì)胞內(nèi)化療藥物排泄減少，蓄積濃度增加；④腫瘤細(xì)胞加熱后合成熱休克蛋白可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)[5]。⑤熱效應(yīng)與化療藥物協(xié)同作用在43 ℃明顯增強(qiáng)，熱效應(yīng)可增強(qiáng)抗癌藥物的滲透性，使藥物的滲透深度從1～2 mm加深至5 mm[6]。

1.4 機(jī)械灌洗作用

大容量液體持續(xù)的循環(huán)灌注，可對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和腹膜微小轉(zhuǎn)移病灶起到機(jī)械性沖刷作用，從而清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移。

2 腹腔熱灌注化療藥物選擇

主要依據(jù)藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征、分子量、熱穩(wěn)定性等。常用的化療藥物有順鉑、紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑等，吉西他賓和依立替康也可用于腹腔熱灌注化療。順鉑最常用于HIPEC，劑量以70 mg/m242 ℃灌注1 h為最佳(Clinical Trials identifier:NCT02217956)。不同藥物在治療效果上是否存在差異目前尚無證據(jù)。Cascales-Campos等[7]報(bào)道了一組111例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者病例對(duì)照研究，CRS+HIPEC(泰素60 mg/m2)50例和CRS+HIPEC(順鉑75 mg/m2)51例，其1、2、3年P(guān)FS分別為79%、60%、46%和64%、50%、40%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 腹腔熱灌注化療臨床療效

對(duì)初治晚期卵巢癌患者，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或NATC后間期性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)化學(xué)治療是其治療主要模式，雖然大部患者能達(dá)到臨床緩解，但仍然有60%～70%患者將仍以腹膜種植轉(zhuǎn)移為主要復(fù)發(fā)形式，HIPEC可能對(duì)這些患者預(yù)后產(chǎn)生積極影響，能提高患者的PFS和OS。Leighthoim 等[8]回顧性分析1051例CRS+HIPEC卵巢癌患者，其中位生存期達(dá)73.4個(gè)月，認(rèn)為理想的CRS+HIPEC可以延長(zhǎng)患者生存期。Cascales-Campos等[9]報(bào)道了一組87例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者病例對(duì)照研究，CRS+HIpE組52例，術(shù)中采用紫杉醇60 mg/m2、42 ℃熱灌化療，CRS組35例，結(jié)果顯示二組1年無瘤生存率分別為81.0%和66.0%，3年無瘤生存率分別為63.0%和18.0%,多因素分析表明，HIPEC是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。而對(duì)不適合手術(shù)或預(yù)計(jì)手術(shù)不能完全達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者，合理應(yīng)用HIPEC的NACT能改善患者手術(shù)質(zhì)量，提高手術(shù)完整切除率，降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率及早期死亡風(fēng)險(xiǎn)。2017年Medina-Franco等[10]報(bào)道了一組接受NACT+IDS的Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者更容易達(dá)到滿意減瘤的手術(shù)效果，其腫瘤的完整切除(即肉眼無殘留灶)率高達(dá)64.5%，而另一組PDS的完整切除率僅為35.5%；接受NACT+IDS的患者出現(xiàn)手術(shù)部位感染、深靜脈血栓、肺炎、肺栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率分別為8.7%、5.1%、2.7%和0，低于接受PDS的患者(分別為12.7%、8.9%、2.7%和1.7%)。Ba等[11]評(píng)估53例卵巢癌合并惡性腹水的患者治療結(jié)果：34例一般情況好的患者在CRS后立即實(shí)施HIPEC(CRS+HIPEC組)；19例一般狀況差的患者則實(shí)施CRS(HIPEC+dCRS組)，發(fā)現(xiàn)其腹水消退率達(dá)100%，CRS+HIPEC組有30例達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅，HIPEC+dCRS組17例達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅，在CRS+HIPEC組和HIPEC+dCRS組中的中位生存期分別為39個(gè)月和38個(gè)月。Ryu 等[12]回顧性分析了117 例Ⅰc～Ⅲ期卵巢癌患者，其中57 例行兩次腫瘤減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療， 60例行腫瘤減滅術(shù)治療及常規(guī)化療， 5 年生存率分別為為 63.4%，52.8%(P<0.05)，認(rèn)為腹腔熱灌注化療是卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且不受手術(shù)分期、二次手術(shù)殘留病灶大小及患者年齡的影響。

對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，HIPEC同樣能提高患者的PFS和OS。2012年意大利的一項(xiàng)研究比較了復(fù)發(fā)性卵巢癌鉑類敏感患者SCS+HIPEC(37例)和SCS不加HIPEC(37例)治療研究結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，HIPEC患者中沒有出現(xiàn)延遲輔助化療現(xiàn)象，在2年內(nèi)，所有對(duì)照組的患者均再次復(fù)發(fā)，而在HIPEC組中只有三分之二的患者出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)，且53%的患者在復(fù)發(fā)后的臨床緩解期比最初的要長(zhǎng)[13]。2015年，該組織發(fā)布了其5年和7年生存率，他們的發(fā)現(xiàn)與2012年的報(bào)告一致，SCS+HIPEC組超過52%的患者臨床緩解期比最初的要長(zhǎng)，中位PFS間隔27個(gè)月(5～104個(gè)月)，5年和7年中位PFS分別為52.8%和44.7%[14]。Spiliotis等[15]報(bào)道了一項(xiàng)雙盲前瞻性Ⅲ期120例初次手術(shù)加化療失敗的Ⅲc/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者臨床研究，接受CRS+HIPEC加全身化療60例，接受CRS加全身化療60例?；颊咧形籓S分別是26.7、13.4 個(gè)月(P<0.01)，3 年生存率分別是75.0%、18.0%(P<0.01)。在HIPEC治療組中，鉑類敏感和不敏感患者中位OS分別為26.8、26.6個(gè)月(P>0.01)。Bakrin等[16]回顧性分析了HIPEC冶療的566例卵巢癌患者的法國(guó)多中心研究，其中92例為初治晚期卵巢癌，474例復(fù)發(fā)性卵巢癌(鉑敏感者223例，耐藥者247例)，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)性卵巢癌患者1年、3年、5年總生存率分別為89%、59%、37%，中位生存期45.7個(gè)月，滿意CRS后復(fù)發(fā)鉑敏感與不敏感患者中位生存期分別為47.2個(gè)月和51.6個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Giorgio等[17]報(bào)道意大利一項(xiàng)511例初治和復(fù)發(fā)晚期卵巢癌的多中心回顧性研究，72.6%患者達(dá)到滿意CRS，中位隨訪時(shí)間53.8個(gè)月，總生存期54.2個(gè)月，無瘤生存期16.6個(gè)月。該研究將CRS+HIPEC治療時(shí)間點(diǎn)分：PDS術(shù)后，間期性減滅術(shù)后無反應(yīng)、部分有效、完全緩解，初次復(fù)發(fā)無瘤間隔小于12個(gè)月、大于12個(gè)月、大于12個(gè)月并接受過再次化療、大于12個(gè)月并接受再次或多次手術(shù)和化療。結(jié)果顯示CRS+HIPEC初治卵巢癌患者OS和PFS均高于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，特別是PFS延長(zhǎng)明顯，而在復(fù)發(fā)性卵巢癌各治療時(shí)間點(diǎn)的OS和PFS均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多因素分析顯示滿意的CRS、PCI、CRS+HIPEC治療時(shí)間點(diǎn)是獨(dú)立的預(yù)后因素。

2016年由Huo等[18]執(zhí)導(dǎo)的一項(xiàng)meta分析會(huì)集了9個(gè)病例對(duì)照研究和28個(gè)HIPEC治療初冶和復(fù)發(fā)性卵巢癌研究，結(jié)果顯示：與CRS+化療相比較，HIPEC+CRS+化療患者有更高的一年生存期和較優(yōu)的2、3、4、5和8年生存時(shí)間，在初治卵巢癌患者中，其1、3、5年中位OS分別為88.2%、62.7%、51% (46.1個(gè)月)，而在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，其1、3、5年中位OS分別為88.6%、64.8%、46.3% (34.9個(gè)月)，認(rèn)為無論初始治療還是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療，HIPEC均可改善患者PFS和OS。

4 腹腔熱灌注化療不良反應(yīng)

HIPEC主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、感染、化學(xué)性腹膜炎、腸穿孔、臟器損傷及腹痛等。其不良反應(yīng)與常溫下腹腔內(nèi)化療相似，不同的是溫?zé)岜旧韺?duì)腹膜及腹腔內(nèi)臟器不良刺激如灼傷、燙傷導(dǎo)致的功能紊亂和疼痛等，而大多不良反應(yīng)仍與手術(shù)相關(guān)，對(duì)術(shù)中有腸管損傷或腸管切除的患者，HIPEC可能會(huì)增加腸瘺和穿孔及出血風(fēng)險(xiǎn)。HIPEC的Ⅲ/Ⅳ不良反應(yīng)發(fā)生率約8～31%[16,19]。Hotouras等[20]對(duì)卵巢癌的HIPEC使用進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，在16項(xiàng)研究中，包括11000名患者，其中82%接受了HIPEC治療，不良反應(yīng)發(fā)生率始終在12%到30%之間，最常見的與HIPEC相關(guān)的并發(fā)癥是血液毒性和腎臟毒性，HIPEC并不增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率。Bakrin等[16]報(bào)道566例HIPEC治療患者中，Ⅲ/Ⅳ不良反應(yīng)發(fā)生率為31.3%，約有8%的患者出現(xiàn)急性腎功能損害,2%的患者進(jìn)展到慢性腎功能不全。

目前有關(guān)腹腔熱灌注化療臨床研究多以病例對(duì)照研究和回顧性研究為主，缺乏大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 HIPEC藥物種類、給藥劑量、給藥時(shí)間點(diǎn)、給藥時(shí)溫度、持續(xù)時(shí)間等也不統(tǒng)一，在灌注的技術(shù)方法等方面也存在很大差異，尚未制定出規(guī)范化并統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。目前已有多項(xiàng)有關(guān)晚期卵巢癌初治、復(fù)治及術(shù)前NATC的HIPEC前瞻性隨機(jī)研究正在進(jìn)行，我們期待不久的將來，能夠有完善的技術(shù)方法及大樣本實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床。