張英麗綜述 朱 滔 張 平審校

子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcomas，UCS)也稱為惡性混合中胚層腫瘤或惡性混合苗勒氏管腫瘤(MMMT)，是一種具有高度侵襲性且罕見的婦科惡性腫瘤，其患病率不足全部子宮惡性腫瘤的5%，但其相關(guān)的死亡在子宮惡性腫瘤引起的死亡中占比超過16%。自1940年第一次被報(bào)道以來，學(xué)者們已經(jīng)提出了數(shù)個(gè)關(guān)于子宮癌肉瘤起源的假說，其治療方法和選擇也幾經(jīng)變化，然而，患者的中位生存期并未得到改善。本文描述UCS的病理學(xué)特征并綜述子宮癌肉瘤的手術(shù)、化療和放療等治療選擇。

1 病理學(xué)特征

傳統(tǒng)來講，UCS被認(rèn)為是肉瘤的一種亞型，在2003 WHO女性生殖道腫瘤分類中被列為混合苗勒氏管腫瘤(MMMT；癌肉瘤)，根據(jù)其間質(zhì)成分的組織學(xué)特性，可以分為同源MMMT和異源MMMT[1]。自UCS被報(bào)道以來，它的起源一直存在著爭(zhēng)論，主要有以下幾個(gè)假設(shè)：(1)“碰撞理論”，即起源于2個(gè)完全不同的惡性細(xì)胞群;(2)“組合理論”，即起源于向2個(gè)不同方向分化的共同干細(xì)胞;(3)“化生或轉(zhuǎn)化理論”，即起源于單一類型腫瘤細(xì)胞的化生轉(zhuǎn)化[2]。

目前，有足夠的臨床、形態(tài)學(xué)和分子病理學(xué)證據(jù)證明UCS是一種化生性癌，其間質(zhì)部分保留上皮成分的特征(即“轉(zhuǎn)化理論”)[3]。這一理論現(xiàn)被廣泛接受，并得到各種分子基礎(chǔ)研究結(jié)果的支持：絕大多數(shù)癌肉瘤的2種組織成分具有相似的染色體畸變、細(xì)胞遺傳學(xué)特征、雜合性缺失、p53和K-ras突變以及X染色體去活化模式。

修訂后的FIGO 2009分期將UCS與其他子宮肉瘤區(qū)分開來，并將其與子宮內(nèi)膜癌并在一起，原因就是UCS和子宮內(nèi)膜癌具有相似的發(fā)病高危因素，并且具有相似的疾病模式、化療敏感性及免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)特性[4-5]。由于UCS的預(yù)后比高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌更差，也有學(xué)者認(rèn)為UCS應(yīng)該單獨(dú)處理。

BRCA基因突變是卵巢癌發(fā)生的高危因素，一般認(rèn)為子宮癌肉瘤與BRCA無關(guān)，但Shu等[6]報(bào)道，盡管已行卵巢預(yù)防性切除術(shù)，BRCA1突變者仍有發(fā)生子宮惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)525名存在BRCA1或BRCA2突變的婦女進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)盡管進(jìn)行了輸卵管卵巢預(yù)防性切除，這些女性在術(shù)后10年內(nèi)發(fā)生子宮惡性腫瘤(漿液性癌、癌肉瘤、平滑肌肉瘤)的風(fēng)險(xiǎn)仍有2.1%，與正常女性相比，風(fēng)險(xiǎn)增加了26倍。296名存在BRCA1突變且未行子宮切除的女性中，4名發(fā)展為子宮惡性腫瘤。盡管病例數(shù)有限，但如果這些結(jié)果能得到進(jìn)一步證實(shí)，可能會(huì)對(duì)考慮行卵巢輸卵管預(yù)防性切除術(shù)的BRCA 突變患者產(chǎn)生一定影響。Urso等[7]在MSH2、MSH6和MLH1突變的HNPCC家族中識(shí)別出少數(shù)肉瘤，包括子宮肉瘤(癌肉瘤，平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤)作為L(zhǎng)ynch綜合征的一部分。HNPCC綜合征患者存在基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷，其子宮肉瘤通常起源于子宮體下段，而這種情況在一般人群中很少見。

UCS是一種由惡性上皮和惡性間質(zhì)成分組成的雙相腫瘤，大多數(shù)癌肉瘤的癌組織只有1種上皮成分，最常見的是低分化漿液性腺癌，也可以是子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、黏液性癌、鱗狀細(xì)胞癌和未分化的組織類型，其中鱗狀細(xì)胞癌作為單一的上皮成分極為少見。少數(shù)癌肉瘤的上皮成分由2種或種癌組成，由于癌肉瘤中上皮成分的比例變化巨大，在肉瘤成分占優(yōu)勢(shì)的情況下，為鑒定上皮組分的具體類型往往需要大量的腫瘤樣本。

與上皮成分相似，大多數(shù)UCS也只存在單一的肉瘤成分，最常見的是同源高級(jí)別間質(zhì)肉瘤；僅約33%的病例中可以鑒定出2種或更多種的肉瘤成分。異源成分多見于未分化肉瘤或間質(zhì)肉瘤區(qū)域，最常見的異源成分為橫紋肌肉瘤，其次是軟骨肉瘤、骨肉瘤和脂肪肉瘤，惡性神經(jīng)外胚層腫瘤以及向黑色素細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤則極為罕見。

UCS的播散方式和高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌相似，通常存在血管和淋巴管浸潤(rùn)，局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均以癌為主要成分。因此，部分學(xué)者認(rèn)為上皮成分比間質(zhì)成分更具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性，癌肉瘤的生物學(xué)行為取決于其上皮成分[8]，與異源間質(zhì)成分無關(guān)，尤其是高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、未分化癌、漿液性癌和透明細(xì)胞癌與癌肉瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9]。

免疫組織化學(xué)被廣泛用于鑒別診斷子宮內(nèi)膜去分化癌和USC，但是，上皮和間質(zhì)成分均可以呈現(xiàn)各種上皮和結(jié)締組織標(biāo)記物染色陽性。UCS的免疫表型特征在于惡性上皮成分中抗細(xì)胞角蛋白抗體和上皮膜蛋白抗原(EMA)陽性的一致性。間質(zhì)成分則顯示波形蛋白陽性。盡管間質(zhì)成分偶爾也會(huì)有肌肉特異性肌動(dòng)蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽性，但是其細(xì)胞角蛋白和抗EMA抗體陽性則支持該成分為上皮性來源。

2 臨床特征

FIGO將癌肉瘤重新分類為具有高度侵襲性的子宮內(nèi)膜癌，其治療類似于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，預(yù)后比低分化子宮內(nèi)膜癌更差，常見于絕經(jīng)期婦女，極少出現(xiàn)在40歲以下的女性中。常見癥狀為陰道流血和/或血性白帶、腹痛和子宮增大。多數(shù)患者就診時(shí)已是Ⅲ期和Ⅳ期，可出現(xiàn)CA125血清水平升高。

同子宮內(nèi)膜癌一樣，未生育、高齡、肥胖、暴露于外源性雌激素和長(zhǎng)期使用他莫昔芬是癌肉瘤的高危因素。服用他莫昔芬患子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高2～7倍。據(jù)報(bào)道，癌肉瘤一般發(fā)生在他莫西芬治療后7～20年(中位數(shù)為9年)，口服避孕藥則能起到保護(hù)作用。

3 臨床治療

癌肉瘤是一種高度侵襲性的腫瘤，Ⅲ期癌肉瘤的5年生存率僅為30%。目前，沒有專門的UCS診療指南，大多數(shù)婦科腫瘤中心采用和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌一樣的手術(shù)方式：全子宮切除術(shù)，雙卵巢輸卵管切除術(shù)，腹腔細(xì)胞學(xué)檢查，盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除及大網(wǎng)膜切除。癌肉瘤對(duì)放化療缺乏敏感性，雖有一些研究表明術(shù)后輔助放化療能提高術(shù)后無病生存率[10]，但至今尚缺乏足夠的證據(jù)證實(shí)術(shù)后放療和(或)化療能改善預(yù)后。手術(shù)-病理分期、深肌層浸潤(rùn)、宮頸間質(zhì)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等是影響子宮癌肉瘤預(yù)后的主要因素[11]；其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

3.1 淋巴結(jié)切除

由于癌肉瘤侵襲性強(qiáng)，即使腫瘤局限于子宮，也會(huì)發(fā)生淋巴和血管轉(zhuǎn)移。故目前確診子宮癌肉瘤后，推薦常規(guī)行淋巴結(jié)切除術(shù)。國(guó)外有學(xué)者通過回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)切除和未切除患者的 5 年存活率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示盆腔淋巴結(jié)切除對(duì)改善患者預(yù)后有意義[12]。國(guó)內(nèi)歐陽婧等[13]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)切除和未切除的患者，3 年和5年存活率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)全面分期以指導(dǎo)術(shù)后輔助治療有重要意義，但能否改善患者總生存率還是未知數(shù)，還需要前瞻性的大樣本臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.2 放射治療

輔助放療在子宮癌肉瘤治療中的作用尚存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)在多認(rèn)為，術(shù)后放射治療可以減少Ⅱ～Ⅳ期子宮癌肉瘤患者的局部復(fù)發(fā)，但對(duì)總生存期無改善。由于接受盆腔放療的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，有學(xué)者主張術(shù)后給予輔助化療。近期，也有學(xué)者研究了術(shù)后化療、放療、放療聯(lián)合化療在早期(Ⅰ～Ⅱ) 癌肉瘤治療中的作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放化療可以顯著提高早期子宮肉瘤患者的3年P(guān)FS和OS[14]。但由于相關(guān)研究較少，有關(guān)聯(lián)合放化療在子宮癌肉瘤治療中的作用及具體模式仍需進(jìn)一步研究和探索。

3.3 化學(xué)治療

目前，NCCN指南建議子宮癌肉瘤采取和子宮漿液性乳頭狀腺癌及透明細(xì)胞癌相同的治療方式。首先，必須進(jìn)行完整的手術(shù)分期，術(shù)后應(yīng)給予化療和/或放療。對(duì)于沒有子宮肌層浸潤(rùn)的Ⅰa期，可以選擇觀察。對(duì)于具有子宮肌層浸潤(rùn)的Ⅰa期，Ⅰb期，Ⅱ期患者，指南推薦化療，也可以選擇同時(shí)進(jìn)行盆腔外照射或近距離放療。對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期患者則強(qiáng)烈建議進(jìn)行化療。

對(duì)于復(fù)發(fā)或晚期患者的治療，有學(xué)者[15]認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合異環(huán)磷酰胺或卡鉑是至今最有效的化療方案，其中后者的副反應(yīng)更小。Galaal 等[16]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，分析了三項(xiàng)采用輔助放療和/或化療的隨機(jī)對(duì)照研究、共包含了579例患者，其中兩項(xiàng)研究共含373 例Ⅲ～Ⅳ期患者，發(fā)現(xiàn)接受異環(huán)磷酰胺+紫杉醇聯(lián)合化療組的死亡率和疾病進(jìn)展率明顯低于異環(huán)磷酰胺單藥化療組，除了聯(lián)合化療組患者的惡心、嘔吐癥狀更常見以外，其他副反應(yīng)的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另外一項(xiàng)研究指出:放療組與化療組比較，在死亡率和疾病進(jìn)展率方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血液系統(tǒng)和神經(jīng)副反應(yīng)在放療組更少見。結(jié)論是對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移的子宮癌肉瘤患者和復(fù)發(fā)患者可考慮含異環(huán)磷酰胺的聯(lián)合化療方案，異環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉醇化療組比異環(huán)磷酰胺單藥組 的死亡率更低。此外，放療對(duì)于改善患者的預(yù)后沒有明顯作用。Miller等[17]評(píng)估了吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇周療方案治療復(fù)發(fā)性UCS的療效。這項(xiàng)研究共納入28名患者，沒有患者完全緩解，部分緩解率為8.3%，穩(wěn)定患者比例為33.3%，50%患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。該方案對(duì)子宮癌肉瘤無明顯療效。

3.4 靶向治療

子宮癌肉瘤靶向治療的相關(guān)研究較少。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，伊馬替尼治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性子宮癌肉瘤的療效與PDGFR-β 表達(dá)無關(guān)，PFS≥6個(gè)月[18]。另有研究證實(shí)，索拉非尼在晚期子宮癌肉瘤治療中也有一定療效[19]，它通過抑制野生型RAF-1，突變型bRAF和另一種酪氨酸激酶受體起作用，反應(yīng)率偏低，但中位OS為可達(dá)5個(gè)月。Campos等[20]提出，帕唑帕尼可作為晚期子宮癌肉瘤的治療選擇，但由于其病例少，目前僅見一些個(gè)案報(bào)道，確切療效還需要進(jìn)一步臨床觀察。

綜上所述，子宮癌肉瘤是一種罕見的、高侵襲性的婦科惡性腫瘤，預(yù)后較差，其最佳治療方式仍存在爭(zhēng)議。目前，NCCN 指南已將子宮癌肉瘤劃分為特殊類型的子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)治療是其最有效的治療方法。因其早期即有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，常規(guī)行淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)中切除大網(wǎng)膜。術(shù)后給予卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療4～6周期，可以聯(lián)合或不聯(lián)合放療。一般認(rèn)為，序貫放化療作為術(shù)后輔助治療在改善生存方面沒有任何優(yōu)勢(shì)。有關(guān)子宮癌肉瘤的最佳治療模式仍需要進(jìn)一步探索，大型的、多中心、前瞻性臨床研究的開展有利于尋找包括手術(shù)、放療和化療在內(nèi)的最佳治療方案。