首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開憲

業(yè)已證明，他汀類藥物在心腦血管疾病預(yù)防中具有重要地位。以往人們比較關(guān)注他汀類藥物肝臟的安全性，對(duì)于肌肉的安全性缺乏認(rèn)識(shí)。在臨床實(shí)踐過程中，筆者發(fā)現(xiàn)許多患者在發(fā)生肌痛前往往表現(xiàn)為肌肉無(wú)力，如果不重視，隨之而來(lái)的才是肌痛及肌炎。

病例

葉某，男性，62歲，高血壓10年，一直服用降壓藥物治療，血壓控制較滿意。一年半前因急性前間壁心肌梗死放置支架一個(gè)，術(shù)后一直按照冠心病二級(jí)預(yù)防治療，無(wú)任何不適，近半年來(lái)一直在社區(qū)醫(yī)院看病，服用舒降之、絡(luò)合喜、阿司匹林、倍他樂克。近2個(gè)月來(lái)感到乏力，活動(dòng)后明顯，近一個(gè)月感到走路邁腿都費(fèi)勁，并感到大腿肌肉酸痛。隨后到筆者門診看病，做生化全項(xiàng)、心肌酶譜、甲狀腺功能等項(xiàng)檢查均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，筆者考慮是他汀類藥物相關(guān)肌病所致，立即停用他汀類藥物。停服他汀類藥物后患者乏力、肌痛明顯好轉(zhuǎn)。由于患者低密度脂蛋白膽固醇偏高，建議患者服用血脂康治療，半個(gè)月后患者又感到乏力，全身酸軟，做心肌酶譜、肝腎功能等項(xiàng)檢查均正常，停服血脂康治療，改服依折麥布治療。治療后患者低密度脂蛋白膽固醇未下降，于是筆者采用立普妥10mg，隔三日服用一次，以加強(qiáng)抗血脂治療。目前患者服用此藥物已半年，無(wú)任何不適，肝腎功能、血脂、心肌酶譜等項(xiàng)檢查均正常。

他汀類藥物所致肌病臨床表現(xiàn)

他汀類藥物導(dǎo)致的肌病，肌肉無(wú)力是最常見癥狀，可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以與肌痛同時(shí)出現(xiàn)。一般來(lái)講疼痛和無(wú)力癥狀通常呈對(duì)稱性且多發(fā)于肢體近端，一般影響大的肌群，例如大腿、臀部、小腿和背部肌肉。治療時(shí)癥狀通常發(fā)生在早期（開始服用他汀類藥物后的4～6周），可能在再次用藥的早期發(fā)生，也可能在數(shù)年后發(fā)生，癥狀更多見于體力活動(dòng)時(shí)。肌酸激酶(CK)升高＞10倍正常值上限(ULN)，則定義為肌炎。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5×ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療?；仡櫺苑治鲲@示，高劑量辛伐他汀增加肌損害風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)慎用。臨床上增加他汀類藥物發(fā)生肌病的因素為：大劑量他汀、年齡＞75歲、女性、體重指數(shù)較低、亞洲人、急性感染、甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、外傷、糖尿病、維生素D缺乏、重大手術(shù)、高水平體育活動(dòng)、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遺傳性神經(jīng)肌肉疾病史。藥物動(dòng)力學(xué)影響因素包括：藥物相互作用，包括二甲苯氧庚酸、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、環(huán)孢霉素以及CYP450抑制劑。

研究表明在使用80mg/d氟伐他汀緩釋劑的患者中的發(fā)生率最低(5.1%)，在使用40～80mg/d辛伐他汀的患者中的發(fā)生率最高(18.2%)，在使用40～80mg/d阿托伐他汀和40mg/d普伐他汀的患者中的發(fā)生率分別為14.9%、10.9%。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)指出，對(duì)于無(wú)癥狀的患者，需告知患者他汀類治療可能會(huì)增加肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并且在出現(xiàn)此類不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)就診。

他汀類藥物所致肌病的識(shí)別及采取的治療措施

在服用他汀類藥物前應(yīng)對(duì)所有心血管疾病患者評(píng)估其使用他汀的必要性及改變生活方式的獲益。服用他汀類藥物過程中，一旦發(fā)生肌病癥狀，并伴有CK輕度至中度升高者應(yīng)停用他汀、洗脫期后再次用藥，如此進(jìn)行一次到多次，可以幫助確定肌肉癥狀是否與他汀治療存在因果關(guān)系；其他方法包括：換用另一種他汀、使用小劑量、間斷使用高強(qiáng)度他汀、換用其他種類的降脂藥。CK＞10×ULN且無(wú)其他誘因（如：運(yùn)動(dòng)）的患者，應(yīng)停止使用他汀，因?yàn)闈撛谟袡M紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)。如果隨后CK恢復(fù)正常，可換用其他他汀的小劑量并密切監(jiān)測(cè)癥狀和CK水平。若懷疑橫紋肌溶解，則不應(yīng)再用他汀。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉疼痛、全身無(wú)力、肌球蛋白或肌紅蛋白尿，則應(yīng)考慮橫紋肌溶解。如果停用他汀后患者癥狀消失/CK恢復(fù)正常，可以使用低劑量的同種他汀或換用其他他汀。如果可以耐受，可將他汀的劑量逐漸增加，以達(dá)到LDL-C目標(biāo)值，或盡可能地降低LDL-C水平，同時(shí)盡可能避免肌肉癥狀。他汀隔日用藥或每周用藥2次可使LDL-C降低12%～38%，既往對(duì)他汀不耐受的患者有70%可以耐受這種用藥方式。對(duì)于不耐受他汀類藥物的患者，若采用隔天給藥方案治療，只有使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀才有效。對(duì)他汀不耐受和使用低劑量他汀LDL-C未達(dá)標(biāo)的患者，可應(yīng)用其他藥物治療，如：依折麥布(可使LDL-C降低15%～20%)、膽汁酸螯合劑(15%～25%)和非諾貝特(15%～20%)，可單用或聯(lián)合用藥。目前在歐洲已不再使用煙酸。

上述替代性給藥方案可解決大多數(shù)患者使用他汀類藥物后常見的肌痛問題。降低他汀類藥物的每日劑量、采用隔天給藥甚至每周給藥1次的方案、或改用另一種肌痛風(fēng)險(xiǎn)較低的他汀類藥物，均可在維持有效降脂作用的同時(shí)改善耐受性。但需強(qiáng)調(diào)的是，沒有一種替代性給藥方案能夠減少心血管事件。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)他汀類藥物安全工作組指出，如果患者能夠耐受肌肉癥狀，則可繼續(xù)接受治療；但如果患者不能耐受癥狀且肌酐升高或不升高，則應(yīng)停止治療。一旦癥狀消除，則可使用同一藥物在同一劑量水平重新開始治療，或可使用上述替代性方案之一。