陸雪冬

獲得性血友病A（acquired haemophilia A，AHA），是獲得性凝血因子Ⅷ抑制物引起患者血漿中凝血因子Ⅷ活性降低，導(dǎo)致止血、凝血及纖維蛋白溶解等機(jī)制缺陷或異常而引起的患者自發(fā)性出血或輕微損傷后出血不止，需針對(duì)病因治療并補(bǔ)充足夠的凝血因子Ⅷ，目前該病發(fā)病機(jī)制不明，主要見(jiàn)于自身免疫性疾病、藥物變態(tài)反應(yīng)、惡性腫瘤等［1］。本院收治1 例患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者女性，75 歲，因面色蒼白10 余天，右側(cè)大腿及膝關(guān)節(jié)腫脹，局部可見(jiàn)片狀瘀斑，于2018 年10 月28 日經(jīng)急診科擬“貧血原因待查”收入院。

1.1 現(xiàn)病史 患者10 余天前出現(xiàn)面色蒼白，無(wú)發(fā)熱，無(wú)嘔血黑便，無(wú)惡心嘔吐。未行特殊治療，但患者癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。8 d 前右側(cè)大腿不慎撞至椅背，致大腿疼痛腫脹，自行服用“痛經(jīng)活絡(luò)藥物”止痛治療，具體不詳。2 d 前全身乏力情況加重，無(wú)法行走，臥床不起，伴雙下肢腫脹。

1.2 體格檢查 體溫36.9 ℃，心率82 次/分，呼吸頻 率20 次/分，血壓157/81 mm/Hg（1 mmHg＝0.133 kPa），貧血貌，面色蒼白，雙下肢輕度水腫，右側(cè)大腿及膝關(guān)節(jié)腫脹，局部可見(jiàn)片狀瘀斑，局部壓痛。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 血液檢測(cè) 10 月28 日入院血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）10.44×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）57 g/L，血小板計(jì)數(shù)（blood platelet，PLT）318×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）64.9 s，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）12.8 s，凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）15.2 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）3.89 g/L，D-二聚體0.68 mg/L；肝功能正常。10 月29 日APTT 為76 s；10 月30 日APTT 為83.7 s。

1.3.2 糾正試驗(yàn) 正常混合的血漿APTT 為30.3 s；正常血漿與患者血漿分別37 ℃孵育2 h 后1：1 混合測(cè)得APTT 為54.8 s；正常血漿與患者血漿1：1混合37 ℃孵育2 h 后測(cè)得APTT 為84.1 s。

1.3.3 凝血因子活性測(cè)定 凝血因子Ⅷ濃度為1%，凝血因子Ⅸ濃度為107.9%，凝血因子Ⅷ抑制物為9.6 BU/mL（Bethesda 法參考值為0 BU/mL，廣州金域檢驗(yàn)）。

1.3.4 抗核抗體（antinuclear antibody，ANA） ANA為核顆粒型（1：320）；ANA 譜：抗SSA 抗體陽(yáng)性，抗SSB 抗體陽(yáng)性（廣州金域檢驗(yàn)）。

2 結(jié)果分析

2.1 凝血時(shí)間及肝功能檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，該患者APTT 明顯延長(zhǎng)，肝功能正常，可排除嚴(yán)重肝臟疾??；無(wú)彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）臨床表現(xiàn)，因DIC 時(shí)會(huì)消耗大量凝血因子，其他檢測(cè)結(jié)果也會(huì)異常（如血漿PT、出血時(shí)間、PLT 等）。現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果顯示該患者除APTT 外，其余凝血指標(biāo)均正常，可排除DIC；患者無(wú)血友病和血友病家族遺傳史，自幼無(wú)明顯出血以及外傷或術(shù)后出血不止等情況發(fā)生，未曾輸注血漿或凝血因子，入院時(shí)體檢未發(fā)現(xiàn)有反復(fù)出血引起的關(guān)節(jié)畸形等情況，可排除先天性凝血因子缺乏；患者未使用肝素治療，可排除使用肝素治療引起的APTT 明顯延長(zhǎng)。經(jīng)綜合分析，該患者血液循環(huán)中有病理性抗凝物質(zhì)（如抗F Ⅷ或F Ⅸ抗體、狼瘡樣抗凝物等）存在的可能性大。

2.2 糾正試驗(yàn) PT、TT 正常時(shí)，APTT 延長(zhǎng)，提示凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏及vWD 因子缺乏。為進(jìn)一步明確APTT 延長(zhǎng)原因，本研究進(jìn)行糾正試驗(yàn)，以觀察混合血漿的檢測(cè)結(jié)果能否被正常血漿糾正至APTT正常對(duì)照值附近，用于幫助判斷引起APTT 延長(zhǎng)的原因［2］。結(jié)果顯示，正常血漿與患者血漿分別37 ℃孵育2 h 后1：1 混合測(cè)得的APTT 較正?；旌涎獫{明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明即時(shí)糾正試驗(yàn)無(wú)法糾正APTT 至正常對(duì)照值附近，提示存在抗凝物的可能性較大；患者血漿與正常血漿混合后37 ℃孵育2 h 后測(cè)得的APTT 不能糾正至正常對(duì)照值附近，提示標(biāo)本血漿中有時(shí)間/溫度依賴性抗凝物存在的可能性，其中以凝血因子Ⅷ抗體存在的可能性最大。

2.3 凝血因子活性測(cè)定 患者凝血因子Ⅷ活性僅為1%（正常70%～150%），凝血因子Ⅷ抗體為9.6 BU/mL（Bethesda 法參考值：0 BU/mL）。

2.4 ANA 譜異常 分析患者病史，結(jié)合凝血功能檢測(cè)、凝血因子活性、凝血因子Ⅷ抗體、ANA 譜檢查等結(jié)果，考慮診斷為自身免疫性疾病所致的AHA。

3 討論

APTT 試驗(yàn)是一種檢查內(nèi)源性凝血因子的篩查試驗(yàn)，可用于證實(shí)先天性或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ是否存在相應(yīng)抑制物或者缺陷。臨床APTT延長(zhǎng)常見(jiàn)于以下幾種情況：① 疾病引起凝血因子合成減少，如嚴(yán)重肝臟疾?。虎?凝血因子消耗性增多，如DIC；③ 先天性凝血因子缺乏，如血友病甲、血友病乙等；④ 使用肝素治療；⑤ 血液中存在病理性抗凝物質(zhì)，如抗F Ⅷ或ⅨF 抗體、狼瘡樣抗凝物等。

AHA 極其罕見(jiàn)，是一種后天獲得的出凝血障礙和自身免疫性疾病，曾有多例報(bào)道［3-5］。每100 萬(wàn)人中每年有1.48 人發(fā)病，病死率卻達(dá)22%［6］。老年人較多見(jiàn)，臨床可表現(xiàn)為鼻衄、肌肉及軟組織血腫、顱內(nèi)血腫、血尿等［7］。出血原因?yàn)轶w內(nèi)存在抑制F Ⅷ的特異性自身抗體（F Ⅷ抗體），從而引起凝血功能障礙導(dǎo)致出血。其抗體類(lèi)型主要為IgG1 或IgG4 型，輕鏈一般為κ 或κ 與λ 的混合。也有少

部分患者為IgM 或IgA 型自身抗體，多見(jiàn)于患有血友病A 并需要反復(fù)輸注F Ⅷ濃縮劑的患者。

獲得性凝血因子抑制物引起的相關(guān)疾病一般認(rèn)為與自身免疫性疾病、惡性腫瘤、妊娠和藥物等有關(guān)，也有某些患者發(fā)病原因不明，多見(jiàn)于老年患者及孕產(chǎn)期婦女。多數(shù)獲得性凝血因子Ⅷ缺乏患者有原發(fā)病，其中自身免疫性疾病、惡性腫瘤、妊娠相關(guān)性疾病分別約占18%、14%、11%，其他疾病（包括天皰疹等皮膚病，服用氯丙嗪、奎尼丁、異煙肼等藥物以及感染性疾?。┘s占57%［1］。

目前AHA 還沒(méi)有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，但基本治療原則為：① 控制出血：補(bǔ)充凝血因子，即輸注F Ⅷ制品、新鮮冰凍血漿、冷沉淀等，特別是急性出血期；旁路激活途徑，有研究表明，當(dāng)F Ⅷ抗體滴度＞5Bethesda 時(shí)，替代止血治療效果欠佳，此時(shí)可用旁路激活劑（如凝血酶原復(fù)合物、重組F Ⅶ）通過(guò)激活外源性或共同凝血途徑止血。② 清除F Ⅷ抗體：使用免疫抑制劑、免疫球蛋白、利妥昔單抗等藥物，必要時(shí)進(jìn)行血漿置換和免疫吸附等。免疫抑制劑首先選擇糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)可加用細(xì)胞毒藥物；免疫球蛋白可降低抗體效價(jià)。潘學(xué)誼等［8］報(bào)道使用環(huán)磷酰胺及激素療效不佳的患者通過(guò)使用利妥昔單抗后病情得到有效控制1 例。血漿置換和免疫吸附可快速清除體內(nèi)抑制物。③ 原發(fā)病治療及對(duì)癥治療：患者預(yù)后可能與患者自身基礎(chǔ)疾病、年齡、抑制物滴度、凝血因子活性等有關(guān)［9］。

該患者收入院后使用激素和環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，同時(shí)輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞等，但APTT 結(jié)果未改善，考慮患者體內(nèi)存在大量F Ⅷ抗體。由于本院無(wú)凍干人凝血因子Ⅷ粉針及凝血酶原復(fù)合物、重組F Ⅶ等相關(guān)藥品，尚未開(kāi)展血漿置換術(shù)和免疫吸附，經(jīng)與患者家屬溝通，建議患者轉(zhuǎn)至上一級(jí)有條件的醫(yī)院接受進(jìn)一步治療。