国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

譫妄動(dòng)物模型研究進(jìn)展

2019-02-11 05:51
實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2019年2期
關(guān)鍵詞:膽堿能譫妄迷宮

作者單位:610041四川省成都市,四川大學(xué)華西醫(yī)院老年科

譫妄最早可以追溯到2000多年前,那時(shí)希波克拉底對譫妄描述為“大腦急性認(rèn)知功能障礙”[1]。隨著對譫妄研究的深入,美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版對譫妄的定義為:急性發(fā)作的意識(shí)混亂,伴注意力不集中,思維混亂、不連貫,以及感知功能異常[2]。老年人由于神經(jīng)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、神經(jīng)受體及小膠質(zhì)細(xì)胞的損害積累,是發(fā)生譫妄的易感人群[3]。譫妄不僅影響軀體以及認(rèn)知功能的康復(fù),同時(shí)也會(huì)延長住院時(shí)間,增加出院后4年內(nèi)癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),增加住院及出院后死亡風(fēng)險(xiǎn),消耗大量的醫(yī)療資源,加重社會(huì)負(fù)擔(dān)[4]。近30年來,譫妄相關(guān)的研究逐漸增多,但關(guān)于譫妄的病理生理學(xué)機(jī)制研究仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足[5-6],通過譫妄小鼠模型研究其病理生理學(xué)機(jī)制是最好的方式之一[7]。因此,本文將對基于不同機(jī)制學(xué)說的譫妄小鼠模型研究進(jìn)行綜述,以期為今后的譫妄機(jī)制研究提供幫助。

1 內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)體內(nèi)注射

1.1 正常小鼠LPS體內(nèi)注射 在小鼠腹腔內(nèi)注射LPS,并通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評估小鼠是否處于譫妄狀態(tài),是建立譫妄模型較為常見的一種方法。1996年Tateda研究團(tuán)隊(duì)第一次將大腸桿菌LPS以4 mg/kg的劑量注射入98~102周大小的ICR雌性小鼠腹腔內(nèi),結(jié)果顯示LPS會(huì)引起白細(xì)胞介素10(IL-10)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6等細(xì)胞因子短時(shí)間升高[8-10]。Culley等[11]將11只24個(gè)月大小的Fisher344小鼠作為研究對象,腹腔注射50μg/kg LPS,注射后2、24、48 h測定小鼠血清及前額大腦皮層組織中的炎癥因子,同時(shí)在注射LPS后1~3 d內(nèi)采用注意定勢轉(zhuǎn)移任務(wù)(attentional set-shifting task,AST)等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對小鼠的注意力、執(zhí)行能力進(jìn)行測試。結(jié)果表明,在LPS注射2 h后,血清TNF-α及細(xì)胞因子CC配體2等炎性因子水平明顯升高,48 h后TNF-α及趨化因子CCL2水平恢復(fù)到基線水平,在大鼠前額皮層組織中也得到了類似的結(jié)果。研究者采用7階段AST測定前額葉皮質(zhì)功能(包括辨別能力、注意力及執(zhí)行能力),結(jié)果顯示在注射LPS后,小鼠注意力及執(zhí)行能力減弱,但并未對小鼠辨別能力產(chǎn)生影響,而在炎癥因子水平恢復(fù)時(shí),減弱效應(yīng)仍持續(xù)存在。該動(dòng)物模型與臨床中譫妄以注意力改變?yōu)楹诵牡脑\斷標(biāo)準(zhǔn)相符。但此研究的缺陷是其并未對譫妄中急性記憶能力改變及情感改變進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)測試。

1.2 疾病小鼠LPS體內(nèi)注射 臨床中,癡呆是譫妄重要的誘發(fā)因素[4]。ME7是朊病毒株的一種,小鼠感染ME7后,會(huì)引起海馬組織細(xì)胞外淀粉樣變性,突觸丟失、神經(jīng)退行性改變及認(rèn)知功能下降。Murray等[12]著眼于控制情感及認(rèn)知功能的海馬區(qū),于2010年以定位注射的方式將ME7注射入8~10周大小的C57BL/6小鼠大腦內(nèi),將ME7感染后的小鼠作為譫妄模型,12周后,將100μg/kg劑量的LPS注入小鼠腹腔內(nèi)構(gòu)建譫妄模型。該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地使用T迷宮及Y迷宮混合行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測小鼠工作記憶能力。結(jié)果顯示:ME7接種小鼠在LPS刺激后3~7 h工作記憶能力明顯下降,24~26 h后,工作記憶能力逐漸恢復(fù)。與譫妄時(shí)認(rèn)知功能的急性改變相契合。

2 腹腔手術(shù)

嚴(yán)格地說,目前大多數(shù)動(dòng)物模型是術(shù)后認(rèn)知功能障礙模型而非術(shù)后譫妄模型[13],但從病因?qū)W角度來說,這些模型對于譫妄的研究能夠提供幫助。有研究使用23~25個(gè)月BALB/c老年小鼠作為研究對象,在全麻狀態(tài)下對小鼠實(shí)施腹部手術(shù),切口為1.5 cm,手術(shù)時(shí)間為10 min,術(shù)后采用丁冰諾菲鎮(zhèn)痛。術(shù)后采用組合行為學(xué)方式,對小鼠運(yùn)動(dòng)能力、空間工作記憶能力進(jìn)行測試。結(jié)果顯示,手術(shù)并沒有對小鼠運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生影響,但術(shù)后學(xué)習(xí)認(rèn)知能力有所下降[14]。Hovens等[15]以18~20個(gè)月大小的Wistar小鼠為研究對象,在全麻下實(shí)施腹腔手術(shù),采用水迷宮、Y迷宮、礦場實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮、場景恐懼實(shí)驗(yàn)等組合行為學(xué)實(shí)驗(yàn)測試術(shù)后認(rèn)知功能及術(shù)后情感行為,但結(jié)果并未顯示出與未手術(shù)組的差異。所以,此模型穩(wěn)定性頗受爭議。

3 抗膽堿能藥物注射

Tune、Gollinger等基于美國手術(shù)病人大量的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),抗膽堿能藥物容易使老年病人術(shù)后發(fā)生譫妄[16-17];譫妄病人的血清抗膽堿能活性增強(qiáng)[18];血清抗膽堿能活性增高的譫妄病人使用毒扁豆堿能逆轉(zhuǎn)譫妄,但膽堿酯酶抑制劑在其他藥物引起的譫妄中也起到一定的治療作用[19]。基于此理論,Trzepacz等[20]在1992年首次向Wistar小鼠體內(nèi)注射阿托品(55 mg/kg),同時(shí)記錄小鼠的腦電圖,采用迷宮實(shí)驗(yàn)及運(yùn)動(dòng)監(jiān)測測定小鼠注射阿托品后的行為學(xué)反應(yīng)。結(jié)果顯示,阿托品注射小鼠腦電圖顯示出較高的振幅及較慢的頻率,符合譫妄發(fā)生時(shí)的腦電圖圖像;4~5 h后,小鼠的腦電圖恢復(fù)到正常水平;迷宮實(shí)驗(yàn)表明,小鼠注意力及任務(wù)執(zhí)行能力降低。這種模型能較好地模擬小鼠發(fā)生譫妄時(shí)注意力及執(zhí)行力下降等問題。此模型的缺陷在于阿托品無法通過血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi),因此其抗膽堿能作用主要作用于外周。我們無法辨別小鼠下午發(fā)生運(yùn)動(dòng)活躍的改變,到底是阿托品對心臟的興奮作用還是對中樞的興奮作用引發(fā)的。因此,我們還需尋找一種能有效進(jìn)入血腦屏障的抗膽堿能藥物來驗(yàn)證該模型的有效性。

為了解決以上問題,Tamura等[21]采用比哌立登替代阿托品注入小鼠體內(nèi)來模擬小鼠譫妄狀態(tài),結(jié)果表明,在注射了比哌立登后,部分小鼠過度活躍,小鼠快速行走、隨機(jī)嗅探行為增多,慢速和快速腦電活動(dòng)、快速眼球運(yùn)動(dòng)和肌電活動(dòng)均顯著增加;而有些小鼠表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)停止、凝視、半閉眼的昏昏欲睡,并出現(xiàn)腦電圖減慢、眼球運(yùn)動(dòng)減少和輕微肌電活動(dòng)。這些癥狀分別與臨床中的活動(dòng)亢進(jìn)型譫妄和活動(dòng)抑制型譫妄相符[5]。裘毅敏等[23]采用礦場試驗(yàn)在注射東茛菪后1 h內(nèi)觀察到小鼠活動(dòng)水平明顯增加,提示興奮性增加,而小鼠停留在中央格的時(shí)間明顯延長,提示小鼠認(rèn)知功能下降。任全[24]采用非選擇性非持續(xù)性注意力實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該模型可導(dǎo)致小鼠對新物體的認(rèn)知能力及注意力水平下降。其他類似的譫妄模型還有Newman等[25]腹腔內(nèi)注射阿托西定,通過改變大鼠內(nèi)側(cè)前皮質(zhì)去甲腎上腺素水平引發(fā)大鼠注意力的改變。

4 譫妄模型的局限性

既往研究者在譫妄模型領(lǐng)域進(jìn)行了大量開創(chuàng)性工作,但目前這些模型仍具有局限性。基于炎癥因子學(xué)說建立譫妄模型,ME7接種小鼠較正常小鼠存在明顯認(rèn)知功能障礙,在腹腔注射LPS后,產(chǎn)生的急性認(rèn)知功能障礙與疾病小鼠原本認(rèn)知功能障礙不能完全區(qū)分,LPS注射譫妄模型能否反映完整的譫妄過程尚需進(jìn)一步研究。其次,在術(shù)后譫妄模型中,存在模型不穩(wěn)定的因素,在擴(kuò)大樣本量時(shí),能否穩(wěn)定呈現(xiàn)譫妄狀態(tài),尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。在神經(jīng)遞質(zhì)注射譫妄模型中,大多數(shù)研究采用腹腔注射的方式注射神經(jīng)遞質(zhì),這種方式對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng),同時(shí)也會(huì)影響外周系統(tǒng),如心血管系統(tǒng)亢進(jìn)、運(yùn)動(dòng)量增加,這種外周效應(yīng)與亢進(jìn)型譫妄難以鑒別。在未來的研究中,需要采用定位注射的方式以便區(qū)別藥物的外周影響。最后,目前尚無統(tǒng)一且有效的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)小鼠處于譫妄狀態(tài),行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)譫妄的信效度尚需進(jìn)一步研究??傊?目前譫妄小鼠模型的研究尚處于初始階段,且具有局限性。

5 譫妄動(dòng)物模型的未來展望

譫妄小鼠診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定是目前亟待解決的問題,同時(shí)譫妄不是由單純的一個(gè)或兩個(gè)因素引起的,往往是多因素共同作用的結(jié)果。未來的研究可綜合上述兩種研究理論,共同建立穩(wěn)定的譫妄動(dòng)物模型。認(rèn)知功能障礙與譫妄的密切關(guān)系,以及之間的交叉內(nèi)容尚需要研究者深入研究。

猜你喜歡
膽堿能譫妄迷宮
經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激抗抑郁膽堿能機(jī)制的探討
逍遙散加味降低髖部骨折老年患者術(shù)后譫妄效果觀察
前言
——老年譫妄診治進(jìn)展
“譫妄便是清醒者之夢”①——后人類時(shí)代的譫妄電影(delirium cinema)指南(上)
益智醒腦顆粒對血管性癡呆大鼠行為認(rèn)知能力及膽堿能系統(tǒng)的影響
內(nèi)側(cè)隔核膽堿能神經(jīng)元維持慢性炎性痛的神經(jīng)通路機(jī)制
大迷宮
迷宮
捕網(wǎng)迷宮
脊柱外科患者術(shù)后譫妄的臨床觀察
平南县| 旺苍县| 嘉兴市| 连江县| 大田县| 河间市| 三穗县| 长垣县| 银川市| 舞钢市| 永靖县| 双江| 盖州市| 云梦县| 巧家县| 扶风县| 哈密市| 武邑县| 阿巴嘎旗| 福建省| 陵水| 陕西省| 阆中市| 乃东县| 马尔康县| 宁德市| 和硕县| 金门县| 娱乐| 邓州市| 卢龙县| 封丘县| 申扎县| 乌兰浩特市| 乌恰县| 黎川县| 旬邑县| 阜城县| 女性| 裕民县| 泸水县|