楊新偉，傅曉輝，張永杰

楊新偉，傅曉輝，張永杰，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院膽道二科 上海市 200438

核心提要：細(xì)膽管癌(cholangiolocellular carcinoma，CLC)是一種罕見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，CLC起源于肝祖細(xì)胞，與典型的肝內(nèi)膽管癌相比，影像學(xué)上可以顯示出肝細(xì)胞癌和膽管癌的雙重特征；臨床上呈明顯的惰性生長(zhǎng)，預(yù)后相對(duì)要好很多，臨床上應(yīng)加強(qiáng)鑒別和區(qū)分對(duì)待.

0 引言

首先讓我們來(lái)看一下細(xì)膽管癌的英文翻譯，“Cholangiolocellular carcinoma”，與膽管細(xì)胞癌的英文“cholangiocellular carcinoma”僅有細(xì)微差異，但兩種疾病從起源、臨床癥狀、治療和預(yù)后等各個(gè)方面均存明顯差異，甚至可以說(shuō)細(xì)膽管癌(cholangiolocellular carcinoma，CLC)和膽管細(xì)胞癌(cholangiocellular carcinoma，CCC)是兩種截然不同的疾病，不應(yīng)混為一談.我們?cè)龅揭恍┗颊?，因肝占位長(zhǎng)期隨訪(1-3年)，后行手術(shù)，病理示肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)，但其生長(zhǎng)緩慢、惡性程度較低的病程特點(diǎn)與傳統(tǒng)ICC快速進(jìn)展的特征明顯不符，術(shù)后進(jìn)一步行病理及免疫組化檢測(cè)，后證實(shí)為CLC.

1 CLC的細(xì)胞起源

CLC是一種罕見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，在最新的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)分類中被歸類為具有干細(xì)胞特征的肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型肝癌[1].最近的研究表明：CLC來(lái)源于Hering管內(nèi)的肝祖細(xì)胞(hepatic progenitor cell，HPC)，HPC具有干細(xì)胞特征，可分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞[2].然而，考慮到CLC形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)的研究結(jié)果，一些研究人員提出CLC可能來(lái)源于小葉間膽管，而不是HPC所存在的Hering管或膽小管[3，4].前期的研究發(fā)現(xiàn)CLC的癌管大小遠(yuǎn)大于膽小管，與小葉間膽管的大小相似，CLC膽管、膽小管和小葉間膽管的平均直徑分別為31.8、13.8和26.5 μm[3].此外，免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)HPC標(biāo)志物陽(yáng)性的情況不僅見(jiàn)于膽小管，還見(jiàn)于小葉間膽管.CLC來(lái)自Hering管或膽小管，其特征是在大量纖維基質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)類似于膽小管和導(dǎo)管反應(yīng)樣的小腺體[3，4].因此，CLC的起源仍然存在爭(zhēng)議，需要更詳細(xì)的分子水平研究來(lái)闡明CLC的起源問(wèn)題.而通常型的ICC，或者肝內(nèi)大膽管癌主要起源于較粗的肝內(nèi)膽管(隔膽管，區(qū)域膽管，段膽管等).

2 CLC的病因

盡管CLC的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)患者常存在慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酗酒導(dǎo)致的慢性肝損傷[1，5].此外，前期報(bào)道顯示HPC可以被慢性肝損傷所激活并造成導(dǎo)管內(nèi)反應(yīng)[6，7].這些發(fā)現(xiàn)提示慢性肝損傷激活HPC是CLC的重要病因之一.很多情況下，CLC患者伴有丙型肝炎病毒或乙型肝炎感染的基礎(chǔ)，血管造影顯示血管豐富[8].因此，在臨床上CLC也常被誤診為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[9].肝內(nèi)大膽管癌則主要與肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽道寄生蟲(chóng)病等有關(guān).

3 CLC的臨床分類

Steiner等[10]首次報(bào)道，CLC占所有原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的1%，而日本報(bào)道的發(fā)生率為0.57%[11].最近隨著對(duì)HPC的深入研究，發(fā)現(xiàn)HPC存在于Hering管內(nèi)，而CLC起源于這些細(xì)胞[12].因此，在2010年最新的WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中，將其歸類為具有干細(xì)胞特征的混合型肝細(xì)胞-CCC[13]，而在第5版的日本原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的臨床和病理學(xué)分類規(guī)范中，提出CLC是獨(dú)立于ICC的一種疾病[14].

4 CLC的影像學(xué)特點(diǎn)

CLC的影像學(xué)表現(xiàn)多樣[15-17].在影像學(xué)上可以顯示出HCC和CCC的雙重特征，例如具有早期強(qiáng)化、延遲消退的特點(diǎn)，也可以表現(xiàn)為早期邊緣增強(qiáng)、延遲向心填充的特點(diǎn)，與通常類型的肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)相比，腫瘤近端膽管狹窄和外周膽管擴(kuò)展的影像學(xué)表現(xiàn)非常少見(jiàn).這些表現(xiàn)取決于纖維基質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和分布情況[15].此外，CLC被認(rèn)為由各種組織學(xué)特征的區(qū)域所組成，例如各種比例的CLC、HCC和CCC成分組成的不同區(qū)域[1，18].在MRI的彌散加權(quán)圖像上可表現(xiàn)為高信號(hào).

有研究報(bào)道了兩種不同表現(xiàn)的CT增強(qiáng)特點(diǎn)，分別為早期整體強(qiáng)化且延遲消退和持續(xù)邊緣增強(qiáng)且向心型延遲充盈[5].在CLC患者中很少觀察到腫瘤侵入肝內(nèi)血管的情況[19]，而在ICC、轉(zhuǎn)移性肝癌和HCC中經(jīng)常伴有血管侵犯的情況[20，21].PET-CT在ICC診斷中的敏感性要高于肝門(mén)部膽管癌和肝外膽管癌[22，23].PET-CT在CLC鑒別診斷中的作用仍不明確[17，24，25].

5 CLC的組織病理學(xué)特點(diǎn)

在顯微鏡下，CLC通常存在3種形態(tài)模式：CLC區(qū)域，HCC區(qū)域和ICC區(qū)域[12，25].Kozaka等[26]將“純CLC”定義為僅由CLC組成而沒(méi)有任何HCC/CCC組分的腫瘤.更多的情況下，CLC定義為至少80%[25]或90%[12]的腫瘤區(qū)域由經(jīng)典CLC組成.

CLC表現(xiàn)為膽管腔膜側(cè)EMA免疫組化染色陽(yáng)性，且腫瘤細(xì)胞內(nèi)Hep-par 1陰性，CK19和NCAM陽(yáng)性，借此可以明確CLC的診斷.在組織學(xué)上，CLC細(xì)胞的特點(diǎn)如下：纖維組織豐富，內(nèi)有鹿角樣的細(xì)腺管結(jié)構(gòu)[27].通過(guò)基因譜分析：與其他HPC衍生的肝臟腫瘤相比，CLC是一類獨(dú)特的分子實(shí)體腫瘤，表現(xiàn)為T(mén)GF-β信號(hào)通路和炎癥-免疫應(yīng)答信號(hào)通路的顯著性上調(diào)，例如白細(xì)胞介素-6、TNF-α和趨化因子及其受體，這些都是血管生成和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中的重要因子[28].這些發(fā)現(xiàn)表明CLC可能與血管生成和炎癥密切相關(guān)，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這些基因上調(diào)的重要性和具體分子機(jī)理.而普通型的ICC，其組織學(xué)表現(xiàn)為腺管直徑明顯較粗，EMA染色在胞漿陽(yáng)性.

6 CLC的臨床表現(xiàn)

CLC伴有門(mén)靜脈侵犯的幾率較低，腫瘤組織內(nèi)殘留門(mén)靜脈管道的數(shù)量明顯高于ICC組，通過(guò)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)CLC主要表現(xiàn)為替代性生長(zhǎng)模式，腫瘤細(xì)胞圍繞但不破壞腫瘤內(nèi)殘留門(mén)靜脈血管[13].此外，CLC組肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯低于ICC組[29].CLC與其他肝臟惡性腫瘤相比，腫瘤直徑較小(平均值3.5 cm)[16]，計(jì)算所得的CLC腫瘤倍增時(shí)間(tumor doubling time，TDT)為285 d，而HCC和CCC的中位TDT分別為85.7 d和70 d[30].這些數(shù)據(jù)表明緩慢增長(zhǎng)是CLC的特征之一.

與CCC相比，CLC行根治性切除的預(yù)后較好[16，31]，CLC組5年總生存率和無(wú)瘤生存率明顯高于ICC組[16].由于肝移植效果不佳，CCC患者并不適合行肝移植治療[28]，但CLC患者卻可能從肝移植中獲益.因此，當(dāng)肝臟腫瘤顯示出與CCC相似的影像學(xué)表現(xiàn)、且緩慢生長(zhǎng)時(shí)，我們必須考慮CLC的可能性，活檢可能有助于制定下一步的治療策略和治療建議.

7 結(jié)論

CLC的發(fā)病原因，細(xì)胞起源，免疫組化和病理表現(xiàn)都和通常型的ICC不同，其影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特點(diǎn)，但由于其病理基礎(chǔ)的多樣性，這些影像學(xué)表現(xiàn)往往缺乏特異性.CLC腫瘤生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后較好，治療原則上應(yīng)有別于通常型的ICC.在臨床工作和研究中應(yīng)區(qū)分CLC和通常型的ICC，加強(qiáng)對(duì)CLC的認(rèn)知和研究.