張楠，尤建良

（南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214071）

0 引言

2014年我國肺癌新發(fā)病例及死亡病例數(shù)均列癌癥新發(fā)病例及癌癥死亡病例之首[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的類型，約占肺癌總數(shù)的85%以上[2]。中國臨床腫瘤學會發(fā)布的《原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》將一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）作為Ⅳ期表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性NSCLC一線治療的基本策略。INT EREST研究證明，在二線治療未經篩選的晚期NSCLC中，使用EGFR-TKIs的治療效果和使用多西他賽進行標準化療的療效相當，確立了EGFR-TKIs在NSCLC二線治療的地位[3]。INFORM研究表明吉非替尼在含鉑化療后的維持治療相比安慰劑可延長無進展生存期（PFS）[3]。吉非替尼作為一種選擇性的一代EGFR-TKIs，可通過抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷癌細胞的增殖、生長、存活的信號轉導通路，阻止癌細胞生長、轉移和新生血管生成，促進癌細胞凋亡，臨床運用廣泛。其主要藥物不良反應為消化道反應和皮膚反應，其中痤瘡樣皮疹是吉非替尼最常見的皮膚不良反應，表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢、脫屑等，發(fā)生率為41.4%-79.7%[4]。吉非替尼的皮膚不良反應使得患者的生活質量下降，并可能降低口服吉非替尼的依從性，從而不能達到治療疾病的目的?，F(xiàn)代醫(yī)學對吉非替尼所致皮膚不良反應尚未制定指南參考，中醫(yī)藥治療吉非替尼皮疹不良反應亦未制定辨證分型標準及治療方藥。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對吉非替尼皮疹的認識

目前，對于吉非替尼皮疹的發(fā)生機制尚未完全明確。一般認為，皮疹的發(fā)生可能與EGFR-TKIs干擾濾泡及濾泡間細胞的信號通路有關。EGFR-TKIs可影響角質化細胞的增生、分化、遷移及黏附，從而導致皮疹的形成[5]。

2 西醫(yī)對吉非替尼皮疹的治療

西醫(yī)對EGFR-TKIs皮膚不良反應的治療主要以抗生素、類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、抗組胺類藥物及激素為主[6]。吳洪斌[4]曾用氯苯那敏治療吉非替尼引起的痤瘡樣皮疹，并提出可以用常規(guī)的抗過敏藥物加維生素D處理吉非替尼痤瘡樣皮疹。

我國根據(jù)NCI-CTCAE指定了表皮生長因子受體抑制劑（EGF RIs）相關皮膚不良反應中國臨床治療指導原則。該原則結合皮膚損害范圍、主觀癥狀、對日常生活的影響以及繼發(fā)感染情況將皮膚不良反應分為三級，針對I級（輕度）的皮膚不良反應，可不需任何形式的干預，亦可局部使用皮炎平、氫化可的松軟膏、氯林可霉素軟膏等藥物外涂減輕癥狀，若皮膚干燥、瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑、苯海拉明軟膏外涂，緩解瘙癢癥狀。并于2周后再度評價皮疹的程度，若無明顯改善甚則惡化者，按II級(中度)毒性處理。對于皮膚不良反應屬中度者，可局部使用氫化可的松軟膏或紅霉素軟膏外涂患處，并口服抗過敏藥物氯雷他定片，可予苯海拉明軟膏、復方苯甲酸軟膏等外涂瘙癢處，以緩解皮膚干燥、瘙癢等不適癥狀。有自覺癥狀的患者，應盡早口服強力霉素。同樣評估療效，若2周后無明顯緩解或進一步加重者，應按III級(重度)不良反應處理。針對重度皮膚不良反應，可在中度不良反應的處理上，加大藥物劑量，必要時可予甲強龍沖擊治療，并可減少EGFRIs的用量，合并感染者，予抗感染治療。治療2至4周后仍無明顯緩解者，考慮暫?；蛑兄怪委?。

3 現(xiàn)代醫(yī)學對吉非替尼皮疹的臨床研究

蔣慧[7]通過觀察50例因口服吉非替尼而發(fā)生皮疹的患者發(fā)現(xiàn)，皮疹的嚴重程度與EGFR突變的類型無關。

多個臨床試驗發(fā)現(xiàn)皮疹的出現(xiàn)及其程度可能是EGFR-TKIs臨床獲益的標志，但是并未發(fā)生皮疹的患者仍然有臨床獲益[8]。

4 中醫(yī)學對吉非替尼所致皮疹的認識

中醫(yī)學將藥物所產生的副反應稱為藥毒，其病機總屬稟賦不耐，藥毒內侵。吉非替尼所致的皮疹具有藥毒的臨床特點，亦具有其特殊性。林麗珠等[9]從衛(wèi)氣營血的角度論治EGFR-TKIs相關性皮疹，認為該類皮疹以陰虛血燥為本，其標以毒邪外聚主。李平[10]從臟腑角度出發(fā)，肺在體合皮，其華在毛，認為肺經風熱蘊阻腠理毛竅而致皮疹發(fā)病，故肺經風熱是EGFR-TKI s相關皮疹的主要病因。姜苗等[11]認為，氣虛血瘀、濕毒停聚是皮疹的病機。張小瑞等[12]提出“諸痛癢瘡，皆屬于心”，肝主疏泄，調暢氣機、調節(jié)情志，腫瘤患者焦慮、緊張等情志因素的影響肝臟，肝屬木克脾土，肝失疏泄，氣機失于調達，則脾之功能失司，故其病機不離肝郁脾虛，郁熱擾心，臟腑氣機失調。王邈等[13]則從中醫(yī)透邪思想出發(fā)，癌毒積聚于內，皮疹浮現(xiàn)于外，認為皮疹恰是透邪外出的表現(xiàn)，是疾病向愈的過程。

5 中醫(yī)學對吉非替尼所致皮疹的辨證論治

對于中醫(yī)藥治療吉非替尼皮膚不良反應，目前尚無統(tǒng)一的辨證論治分型標準，大多數(shù)臨床工作者按各自思路辨證分型、遣方用藥。章津敏等[14]根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及舌苔脈象，辨證分型，將皮疹分為五種證型：風熱證、血熱證、濕熱證、腎虛證、陰虛證。梁翠微等[15]將其分為：①風熱型，予四物湯合消風散加減化裁，消風清熱，涼血解毒。②濕熱型，用四物湯合六一散、黃芩、澤瀉等加減化裁，清熱涼血，解毒利濕。③血熱型，予四物湯合化斑湯加減化裁，清熱涼營，解毒化斑。④陰虛型，予四物湯合益胃湯加減化裁，養(yǎng)陰解毒，益氣涼血。林麗珠等[9]認為皮疹的病機屬陰虛血燥、毒邪外聚，肺腎陰虛論皮疹本質，將皮疹分為風熱型、胃熱型、血熱型、陰虛型四型，并以荊防四物湯加減配合皮膚外洗治療。

6 中醫(yī)外治法對吉非替尼所致皮疹的治療

石瑋等[16]使用壯醫(yī)藥線點灸療法治療痤瘡樣皮疹，根據(jù)“腫在梅”、“痛沿麻絡央”、“惟有癢疾抓長子”等原則選擇點灸穴位，祛毒外出，調整臟腑功能。張?zhí)K清等[17]使用蒲公英、雞血藤、桑枝、木瓜、金銀花、野菊花、赤芍制成的中藥外敷方聯(lián)合面部霧化治療吉非替尼所致的皮膚毒性反應，療效甚佳。周常華[18]使用苦參、馬齒莧、雙花等清熱解毒的藥物配伍荷葉、蒼耳子等，制成水劑外洗患處，對吉非替尼所致皮疹治療效果較好。

7 中醫(yī)藥治療吉非替尼皮疹的臨床研究

王霖、孫增濤等[19]通過將40例吉非替尼痤瘡樣皮疹患者隨機分為新癀片組20例，對照組20例，觀察治療前后皮損分級情況及白細胞介素1β水平變化發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率高于對照組，治療組治療后白細胞介素1β水平與本組治療前及對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義，白細胞介素1β水平降低，對照組白細胞介素1β水平治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義。石聞光、周雍明等[20]將45例使用吉非替尼后發(fā)生皮疹的肺癌患者隨機分為治療組和常規(guī)抗過敏的對照組，治療組在對照組的基礎上加用銀翹散加減治療，直至皮疹消失或中斷吉非替尼治療或治療時間達4周，統(tǒng)計兩組的治療效果后發(fā)現(xiàn)，治療組有效率高達100%，優(yōu)于對照組的80%。朱兆承等[21]將64例因接受吉非替尼治療而出現(xiàn)皮疹的患者隨機分為治療組和對照組，觀察發(fā)現(xiàn)口服加味消風散的治療組的有效率高于氫化可的松及紅霉素軟膏外用的對照組。

吉非替尼臨床運用廣泛，有關其皮膚不良反應的臨床研究諸多，無論是現(xiàn)代醫(yī)學還是中醫(yī)，對吉非替尼皮疹的診治均有一定的認識。