編譯 凌寒

日本札幌北海道大學前島博史生理學實驗室里的老鼠，每周5天，每天1小時，要在跑步機上跑步。研究人員讓這些動物日常例行鍛煉的目的并非測量它們的肌肉質(zhì)量或耐力，而是想要知道運動鍛煉如何影響它們的大腦。

研究人員很早就意識到鍛煉能夠提高某些認知技能。事實上，前島和他的同事們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律的體育活動可以提高老鼠區(qū)分新事物和它們以前見過的事物的能力。在過去的20年中，研究人員已經(jīng)開始對這些好處追根溯源，他們的研究指出這些好處得益于海馬體體積的增加，新神經(jīng)元的發(fā)育以及血管向大腦的滲透?，F(xiàn)在，前島和其他研究人員開始將目光集中在表觀遺傳機制上，這些機制驅(qū)動由身體活動帶來的神經(jīng)系統(tǒng)上的改變。

2018年10月，前島的研究團隊報告說，跑步鍛煉的嚙齒動物其大腦海馬區(qū)組蛋白乙酰化程度高于正常水平。海馬區(qū)被認為是大腦中負責學習和記憶的區(qū)域。表觀遺傳標記導致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）基因Bdnf的高表達。人們認為BDNF可通過支持新生神經(jīng)細胞的生長和成熟來促進大腦健康，高水平的BDNF與小鼠和人類認知能力的提高有關(guān)。

隨著動物和人體研究中涌現(xiàn)出大量有關(guān)鍛煉有益的數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生已經(jīng)開始為帕金森和阿爾茨海默等神經(jīng)退行性疾病患者以及癲癇和焦慮癥等其他腦部疾病患者開出鍛煉處方。多項針對神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥甚至衰老的運動干預(yù)臨床試驗正在進行中。有價值的科研結(jié)果可以支持運動作為神經(jīng)療法的應(yīng)用。

“沒有人會相信運動能成為一種靈丹妙藥。但這并不意味著我們不應(yīng)該這么做?！逼テ澅ご髮W的認知心理學家柯克·埃里克森（Kirk Erickson）說道。

身-腦連接

20世紀90年代末，當時還在做博士后的亨利艾塔·范普拉格（Henriette van Praag）和位于加利福尼亞州拉荷亞的索爾克生物研究所羅斯提·蓋奇（Rusty Gage）實驗室的其他成員，被當時最新的研究發(fā)現(xiàn)迷住了。研究顯示，相比生活在具有較少刺激性附件的籠子里的小鼠，籠子里有玩具和跑步滾輪的小鼠其海馬體中會發(fā)育出更多的新神經(jīng)元。海馬區(qū)是一個對學習和記憶至關(guān)重要的大腦區(qū)域。

運動的影響

體育活動可以增加小鼠和人類大腦海馬區(qū)的體積，提高學習和記憶能力。小鼠研究已經(jīng)將這些效應(yīng)與新生神經(jīng)元的生長和成熟聯(lián)系起來?，F(xiàn)在，研究人員正開始著手解開將運動與這些認知益處相關(guān)聯(lián)的分子機制。

1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

運動影響神經(jīng)營養(yǎng)因子——一類能夠促進神經(jīng)元增殖并支持其功能的蛋白——的水平。體育活動增強了Bdnf基因啟動子區(qū)DNA的去甲基化作用，提高了神經(jīng)發(fā)生促進信號因子的表達。此外，組蛋白乙?；坪蹩梢越忾_染色質(zhì)，促進Bdnf轉(zhuǎn)錄

2 血液信號

運動可以誘導肌肉和脂肪細胞分泌分子，影響大腦中生長因子的水平，通過加速新神經(jīng)元的生長以及增加大腦區(qū)域的體積來影響海馬體的形狀和功能

3 精子

在進行運動鍛煉的雄性小鼠的精子中，與學習和記憶相關(guān)的某些microRNAs的豐度增加。與久坐不動的小鼠相比，這些小鼠的后代在認知方面略勝一籌

范普拉格想要確定到底豐富環(huán)境中的哪種元素對大腦的影響最大。她讓一些小鼠在水迷宮中學習游泳，而另一些小鼠則在開闊水域游泳，或在跑步滾輪上奔跑，或者與其他幾只小鼠進行互動。12天后，進行跑步活動的那組小鼠，其新神經(jīng)元的發(fā)育最為迅速：它們的新神經(jīng)元數(shù)量是水迷宮或開闊水域中小鼠的兩倍。

數(shù)月后發(fā)表的一項隨訪研究中，范普拉格和她的同事們展示了在跑步滾輪上跑步引發(fā)的神經(jīng)發(fā)生，與小鼠記住水箱中隱藏平臺位置的能力有關(guān)。與不跑步的小鼠相比，跑步的小鼠大腦的突觸連接發(fā)生了更大程度的重組，這表明運動能夠影響大腦的可塑性?！瓣P(guān)于運動和神經(jīng)發(fā)生的一系列研究都是從那時開始的。”范普拉格說道。她在看到研究結(jié)果后開始定期慢跑。

在過去的20年里，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多有關(guān)運動影響認知的分子機制。

那么問題來了：這些因子是如何改變大腦中基因的表達水平的呢? 2009年，布里斯托大學的神經(jīng)系統(tǒng)科學家漢斯·魯爾（Hans Reul）及其同事發(fā)表了一項研究，這是首批廣泛研究運動所導致的表觀遺傳學變化的研究之一。研究小組讓大鼠接受壓力挑戰(zhàn)，把它們放進新的籠子環(huán)境中，或者迫使它們在一大燒杯水里游泳。在這些充滿壓力的經(jīng)歷后，定期在滾輪上跑步的動物齒狀回區(qū)細胞的基因組中組蛋白乙?；礁?。齒狀回區(qū)是海馬體中負責神經(jīng)發(fā)生的部分。當再次暴露在壓力環(huán)境中時，活躍的動物表現(xiàn)出的壓力比久坐不動的動物要小。經(jīng)過運動鍛煉的大鼠在探索新的籠子或在水中掙扎時所花時間更少，在水中它們不再掙扎而是把頭浮在水面上。研究結(jié)果表明，跑步和壓力聯(lián)合誘導的乙?；饔糜兄趧游锔玫貞?yīng)對后續(xù)的壓力。

加州大學洛杉磯分校的神經(jīng)系統(tǒng)科學家費爾南多·麥斯-皮尼拉（Fernando Gomez-Pinilla）表示，運動誘導的表觀遺傳學變化“在調(diào)節(jié)突觸和認知可塑性方面能力顯著”，他主導了幾項類似的研究。

自魯爾的研究以后，至少有另外20多項研究報告了乙?；推渌碛^遺傳學變化，這些變化將運動與嚙齒類動物的大腦聯(lián)系起來。紐約大學醫(yī)學院的分子神經(jīng)生物學家摩西·趙（Moses Chao）及其同事最近發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常在滾輪上跑步的小鼠體內(nèi)有著更高水平的BDNF和一種酮，這種酮是肝臟脂肪代謝產(chǎn)生的副產(chǎn)品。將這種酮注射入沒有跑步的小鼠大腦中，有助于抑制組蛋白去乙?；?，并增加海馬體中Bdnf基因的表達。這一發(fā)現(xiàn)展示了分子是如何隨著血液流動，穿過血腦屏障，激活或抑制大腦中的表觀遺傳標志物的。

一些研究人員探索了運動與認知能力之間的表觀遺傳聯(lián)系，而另一些研究人員則繼續(xù)揭示從前未知的聯(lián)系。例如，2016年，現(xiàn)供職于佛羅里達大西洋大學大腦研究所的范普拉格及其同事發(fā)現(xiàn)，一種由肌肉細胞在體育運動中分泌的名為組織蛋白酶B 的蛋白質(zhì)，是刺激小鼠神經(jīng)發(fā)生所必需的。在成年海馬神經(jīng)祖細胞的組織培養(yǎng)中，組織蛋白酶B促進了Bdnf的表達，提高了其蛋白水平，并增強了一種名為雙皮質(zhì)素（DCX）的基因的表達，該基因編碼了神經(jīng)遷移所需的一種蛋白質(zhì)。組織蛋白酶B敲除型小鼠運動后神經(jīng)發(fā)生無明顯變化。

范普拉格的研究小組還發(fā)現(xiàn)，在跑步機上運動過后的非人靈長類動物以及人類，其血清組織蛋白酶B水平升高。在為期4個月每周3天每天45分鐘或更長時間的跑步機運動鍛煉后，參與者從記憶中畫出的圖像要比研究開始也就是他們還未開始運動時更為準確。

范普拉格說，一小部分研究團隊現(xiàn)在已經(jīng)開始煞費苦心地尋找運動過程中釋放的其他可以增強Bdnf和其他大腦促進基因活性的分子，而且身體里發(fā)生的事情會影響到大腦這一事實正變得越來越清晰?！拔覀儧]有充分考慮那種(聯(lián)系)，而這卻是我們本應(yīng)要做的?！?/p>

治療運動

自20世紀80年代以來，針對人類的研究已經(jīng)指出運動與認知能力提高之間存在關(guān)聯(lián)。了解這種聯(lián)系對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者尤為重要。南加州大學神經(jīng)系統(tǒng)科學家吉賽爾·佩金格（Giselle Petzinger）對帕金森患者進行治療已有數(shù)十年，他觀察發(fā)現(xiàn)，那些經(jīng)常運動的患者平衡能力和步態(tài)都有所改善。她說，這樣的觀察結(jié)果暗示，在疾病癥狀顯現(xiàn)后，大腦仍會保持一定程度的可塑性，大腦可以通過形成神經(jīng)連接以支持運動技能的提高。

幾年前，佩金格和她的同事開始對患有帕金森病的小鼠模型進行研究。研究小組發(fā)現(xiàn)，活躍的小鼠的基底神經(jīng)節(jié)上分布著更多的多巴胺受體，而基底神經(jīng)節(jié)是一組對運動、學習和情緒都很重要的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。多巴胺受體的水平與大腦可塑性相關(guān)，多巴胺受體缺失是帕金森病的特征性信號之一。研究小組使用多巴胺拮抗劑作為放射性示蹤劑，他們發(fā)現(xiàn)連續(xù)8周每周在跑步機上行走3次的患者，其基底神經(jīng)節(jié)上的多巴胺受體數(shù)量增加。

研究表明，運動可以誘導肌肉、脂肪和肝臟組織釋放蛋白質(zhì)和其他分子，從而影響B(tài)DNF以及其他可刺激神經(jīng)發(fā)生、加速新神經(jīng)元成熟、促進腦血管形成，甚至增加人類海馬體體積的介質(zhì)的水平。

佩金格對小鼠的研究還揭示了運動有益于帕金森病患者的其他可能的機制，包括樹突棘——從神經(jīng)細胞分支出來用于接收附近其他神經(jīng)元電輸入的微小突起——的維持，以及這些棘狀突起沿線分布著的突觸。佩金格表示，這些效應(yīng)似乎改變了小鼠大腦中的突觸連接，同時也改變了小鼠的疾病進展。佩金格剛剛圓滿完成了一項用運動來治療帕金森病認知障礙的試驗。

運動處方也可能使阿爾茨海默病患者或有患病風險的個體獲益。幾項研究表明，體育活動可以對抗攜帶有APOE-ε4等位基因的個體增高的患病率——APOE-ε4等位基因是最常見的與晚期疾病發(fā)作相關(guān)的基因變異。更近期的研究表明，運動可以對抗與疾病相關(guān)的大腦退化。

2018年，范普拉格和來自哈佛醫(yī)學院、麻省理工學院、麻省總醫(yī)院、達納-法伯癌癥研究所以及索爾克研究所的研究人員一起，發(fā)表了一項小鼠研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)無論是神經(jīng)保護劑還是過度生產(chǎn)WNT3(一種與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的蛋白質(zhì))的基因療法，都無法逆轉(zhuǎn)癡呆癥的癥狀。然而，當小鼠被允許進行運動時，它們的認知能力提高了。當研究小組將神經(jīng)保護劑和在不運動的小鼠大腦中過度表達Bdnf基因這一治療方法相結(jié)合時，這些小鼠認知能力的提高與那些被允許在跑步滾輪上運動的小鼠相當。范普拉格表示，這項研究可能為治療那些由于身體虛弱而無法運動的神經(jīng)退行性疾病患者提供康莊大道。

這一結(jié)果也為目前正在進行的58項關(guān)于運動、認知和阿爾茨海默病的臨床試驗提供了支持。目前有包括佩金格的試驗在內(nèi)的近100項正在進行的試驗，以研究運動在緩解帕金森病癥狀中的作用，還有超過數(shù)百項試驗將運動視為一種對抗抑郁癥的干預(yù)手段。一些研究人員甚至在檢測運動對衰老的影響。

“積極的生活方式并不能把70歲的大腦變成30歲的大腦，”佩金格說道，“研究運動對神經(jīng)系統(tǒng)的影響可以幫助研究人員尋找到最佳和最有效的策略，隨著年齡的增長以保持我們的大腦健康。但研究運動對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，可以幫助研究人員找出最佳和最有效的策略——無論是單獨作用，還是與藥物協(xié)同作用——以便在我們衰老時保持大腦健康?！?/p>

鏈 接

前人栽樹，后人乘涼

早在20世紀90年代，就有研究開始顯示孕婦的體育活動與她們孕育中的嬰兒的大腦之間存在間接聯(lián)系。例如，1996年的一項研究顯示，5歲時，母親在懷孕期間經(jīng)常進行運動的孩子在普通智力和口語技能測試中的表現(xiàn)優(yōu)于那些母親不怎么運動的孩子。支持這種聯(lián)系的研究還在不斷涌現(xiàn)。例如，2016年的一項研究顯示，母親經(jīng)常進行體育運動的男孩在數(shù)學和語言測試中比那些母親經(jīng)常久坐不動的男孩得分更高。

長期以來，科學家們一直認為，運動對后代產(chǎn)生的影響其本質(zhì)是表觀遺傳的，而最近的一項研究也開始支持這一假說。2015年有一個研究小組報告稱，三個月的體育鍛煉改變了年輕男性精子的DNA甲基化模式。這種微調(diào)發(fā)生在與精神分裂癥、帕金森病和其他腦部疾病相關(guān)的基因上。

為了更進一步研究運動對基因表達水平變化的影響，澳大利亞維多利亞的弗洛里神經(jīng)科學和心理健康研究所的安東尼·漢納（Anthony Hannan）和同事們對在滾輪上跑步或進行其他體育活動的小鼠的精子進行了研究。該研究小組發(fā)現(xiàn)，運動能夠刺激雄性小鼠生殖細胞中幾種小RNA的表達水平發(fā)生變化。眾所周知，包裝在配子中的小RNA能夠影響子代的新陳代謝，也有可能影響其學習和記憶能力。精子中含有這些變化的父本小鼠所繁殖出的雄性小鼠其焦慮水平降低，這使得作者得出結(jié)論，親本進行運動能夠?qū)蟠那榫w健康產(chǎn)生跨代影響。

2018年早些時候，德國哥廷根神經(jīng)退行性疾病中心的實驗神經(jīng)病理學家安德烈·費舍爾（André Fischer）和他的同事們發(fā)表的一項最有說服力的研究結(jié)果表明，豐富環(huán)境帶給大腦的益處可以通過表觀遺傳從父母傳遞給后代。該研究小組將成年雄性小鼠放在有跑步滾輪和其他玩具的籠子里，而它們的一組表親則住在沒有跑步滾輪和玩具的籠子里。生活在豐富環(huán)境中的小鼠的突觸連接增加了，同時研究小組還發(fā)現(xiàn)，活躍小鼠的后代——不論雄性還是雌性——大腦連接也增加了。與飼養(yǎng)在傳統(tǒng)鼠籠中的小鼠后代相比，活躍小鼠的后代學習速度稍快，記憶力也稍好，但該差異在統(tǒng)計學上并不顯著。通過對親本小鼠精子的分析，費舍爾和他的同事們發(fā)現(xiàn)了兩種microRNA——miR212和miR132，它們均與神經(jīng)元的發(fā)育有關(guān)——這一點似乎影響了活躍小鼠后代的認知能力。

目前還不清楚這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類，但費舍爾和他的同事在他們的研究中寫道，這些結(jié)果可能對生殖醫(yī)學至關(guān)重要?！俺赡昶诘挠柧毑粌H能給接受這種訓練的個體帶來認知方面的益處，也能使其后代受益。這種想法太吸引人了?！?/p>

資料來源The Scientist