王麗云 劉麗星 呂海軍 付德才

帕金森?。≒D）是一種老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動癥狀，以及麻木疼痛、嗅覺障礙、睡眠紊亂和焦慮抑郁等非運(yùn)動癥狀，是排名第2 的嚴(yán)重影響人類健康的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率約為0.3%，且患者的發(fā)病率隨年齡增長而迅速升高，65 歲以上人群的發(fā)病率為1%～2%，85 歲以上人群為3%～5%。目前，我國PD 患者約有200 余萬例，約占全球PD 患者的50%。隨著我國人口的老齡化趨勢加劇，PD患者例數(shù)將會持續(xù)增長并長期維持在較高狀態(tài)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)完全逆轉(zhuǎn)和治愈PD 的確切方法，主要治療策略為對癥治療，治療的重點(diǎn)內(nèi)容為提高臨床療效、減少并發(fā)癥的發(fā)生、延緩PD 進(jìn)程。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就抗PD 的臨床治療藥物、新型藥物及候選藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。

1 抗PD 藥物的分類

根據(jù)抗PD 藥物的作用靶點(diǎn)可分為多巴胺替代藥物、多巴胺釋放劑、單胺氧化酶-B（MAO-B）抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑、多巴胺受體激動藥（DA）和輔助治療藥物（如抗膽堿能藥物、抗組胺藥和抗抑郁藥）等。其中，DA 以選擇性高、半衰期長和神經(jīng)保護(hù)作用等優(yōu)勢，可單獨(dú)用于治療早期PD 患者，輔助左旋多巴（L-DOPA）推遲或緩解運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生，成為當(dāng)前治療PD 的一線藥物。

新型抗PD 藥物的作用靶點(diǎn)主要為腎上腺素受體、谷氨酸受體和5-羥色胺（5-HT）受體、腺苷A2A受體、谷氨酸受體等，具有提高臨床療效、減少并發(fā)癥的發(fā)生和延緩PD 進(jìn)程的作用，作用于新靶點(diǎn)及多靶點(diǎn)的抗PD 藥物的研發(fā)，將成為未來抗PD 藥物的研發(fā)方向。

2 臨床治療藥物

2.1 多巴胺替代藥物

L-DOPA 為DA 的前體藥物，通過在腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充PD 患者紋狀體中DA 含量。L-DOPA 用于臨床治療PD 已40 多年，是治療PD 的主要藥物，但長期服用會出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動并發(fā)癥，如異動癥（LID）、運(yùn)動波動（開—關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象）、惡心、幻覺、直立性低血壓和睡眠障礙等，臨床常將其與外周多巴脫羧酶抑制劑（DDC）卡比多巴、芐絲肼制成復(fù)方制劑[如息寧（Sinemet）、美多芭（Madopar）]，可減少L-DOPA約60%～80%劑量的同時，增加其 在中樞系統(tǒng)的生物利用度近10 倍，使L-DOPA 半衰期從50 min 延長至1.5 h，減少了心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。但是，復(fù)方制劑治療PD 臨床應(yīng)用4～6年后，約40%～70%的患者依然會出現(xiàn)癥狀波動和運(yùn)動障礙等并發(fā)癥。由L-DOPA 引起的運(yùn)動并發(fā)癥仍是臨床治療PD 的一項(xiàng)難題。

2.2 多巴胺釋放劑

金剛烷胺（Amantadine）為非競爭性N-甲基-D-門冬氨酸 （NMDA）受體拮抗藥，可促進(jìn)紋狀體內(nèi)DA 釋放，緩解患者震顫、肌肉強(qiáng)直等癥狀，抑制興奮性遞質(zhì)谷氨酸的含量增加，避免神經(jīng)元受損，其臨床療效優(yōu)于抗膽堿藥物。金剛烷胺與其他抗PD 藥物聯(lián)用，有可能增加對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。金剛烷胺常單獨(dú)用于非震顫性的輕、中度運(yùn)動遲緩和肌肉強(qiáng)直的PD 患者的短期治療，常用劑量為100 mg/次，qd 或bid，常見的不良反應(yīng)為幻覺、精神錯亂、失眠、多夢、腿部網(wǎng)狀青斑和踝關(guān)節(jié)水腫等。

2.3 MAO-B 抑制劑

MAO-B 參與DA 的分解和代謝過程，DA 在腦內(nèi)經(jīng)MAO-B 途徑分解產(chǎn)生大量的自由基，可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。抑制MAO-B 的活性，可提高腦內(nèi)DA 濃度，且對神經(jīng)元有保護(hù)作用。MAO-B 抑制劑可單獨(dú)使用，也可與L-DOPA 復(fù)方制劑聯(lián)用，能推遲PD 患者運(yùn)動并發(fā)癥的出現(xiàn)，且減少其使用劑量。常用的MAO-B抑制劑為司來吉蘭（Selegiline）和雷沙吉蘭（Rasagiline）。司來吉蘭是第一代MAO-B 抑制劑，雷沙吉蘭為新型MAO-B 抑制劑。雷沙吉蘭對MAO-B 的抑制作用為司來吉蘭的50 倍，對MAO-B 的選擇性更高，且代謝產(chǎn)物為無活性的非苯丙胺物質(zhì)， 具有神經(jīng)保護(hù)作用，無擬交感活性，不良反應(yīng)?。凰緛砑m代謝生成苯丙胺衍生物，具有擬交感活性，常有睡眠障礙、惡心、排尿困難等不良反應(yīng)。司來吉蘭常用劑量為2.5～5.0 mg，bid。新型的司來吉蘭口腔崩解劑型（ZelaparTM）適用于吞咽困難的PD 患者。雷沙吉蘭常劑量為0.5～1.0 mg，qd，胃潰瘍患者慎用，禁止與5-HT 再攝取抑制劑聯(lián)用，易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.4 COMT 抑制劑

COMT 抑制劑不能單獨(dú)使用，常與L-DOPA 聯(lián)用，通過抑制L-DOPA的3-OH 甲基化，延長血漿中L-DOPA的半衰期，使血漿中L-DOPA 濃度穩(wěn)定，避免L-DOPA 峰劑量反應(yīng)，且可減少其使用劑量，改善L-DOPA 長期治療引起的運(yùn)動波動。目前，已上市的COMT 抑制劑有托卡朋和恩他卡朋。托卡朋由Roche 公司研發(fā)，用于治療上述藥物不能控制的晚期PD，因具有急性肝損害的不良反應(yīng)，較少在臨床使用，其使用期間應(yīng)密切監(jiān)測患者肝功能，其癥狀在用藥 3 周內(nèi)若好轉(zhuǎn)應(yīng)及時停止用藥。恩他卡朋由Orion 公司研發(fā)，用于治療伴有劑末現(xiàn)象的PD 患者，增加“開”期時間，減少“關(guān)”期時間，常見不良發(fā)應(yīng)有LID、幻覺、惡心和直立性低血壓等。

2.5 DA

DA 模擬內(nèi)源性多巴胺，直接作用于紋狀體黑質(zhì)突觸后膜DA 受體，不依賴于外源性L-DOPA 脫羧降解，不產(chǎn)生自由基或誘導(dǎo)氧化應(yīng)激效應(yīng)，對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。DA 對早期PD 的療效較好，能夠?qū)-DOPA類制劑治療所帶來的運(yùn)動并發(fā)癥起到延緩或阻滯作用。DA 半衰期長，對多巴胺受體的刺激優(yōu)于復(fù)方L-DOPA 制劑的脈沖樣刺激，是接近生理狀態(tài)的持續(xù)性DA，已成為目前發(fā)展最迅速的PD 治療藥物。

臨床使用的DA 包括麥角堿類和非麥角堿類藥物。麥角堿類藥物包括溴隱亭、培高利特、卡麥角林和麥角乙脲；非麥角堿類藥物包括阿樸嗎啡、普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾和羅替戈汀。麥角堿類藥物可導(dǎo)致心瓣膜病變和肺胸膜纖維化，已不主張其臨床使用，其中培高利特在我國已停用。非麥角堿類藥物為DA 的首選藥物，適用于早發(fā)型PD 患者的病程初期。

2.5.1 阿樸嗎啡（Apomorphine）阿樸嗎啡為催吐藥物，脂溶性大，可透過血腦屏障，為強(qiáng)效的D1、D2 受體激動藥，其抗PD 作用與L-DOPA相當(dāng)，經(jīng)皮下注射后能改善晚期PD患者的“關(guān)”期癥狀。阿樸嗎啡會引起嚴(yán)重的惡心和嘔吐等不良反應(yīng)，故在服藥3 d 前應(yīng)開始服用止 吐藥物至治療后6 周，禁止服用具有抗多巴胺能作用的止吐藥，禁止與5-HT3 受體拮抗藥聯(lián)用。阿樸嗎啡常見的不良反應(yīng)為注射部位脂膜炎、皮膚炎癥反應(yīng)、體位性低血壓和幻覺等。

2.5.2 普拉克索（Pramipexole）普拉克索為非麥角類選擇性多巴胺D2/D3 受體激動藥，其對D3 受體的親和力是對D2 受體的7～10 倍。普拉克索單獨(dú)用于治療早期 PD，與L-DOPA 聯(lián)用治療晚期PD，同時還具有神經(jīng)保護(hù)作用和緩解PD 患者伴發(fā)的抑郁癥狀、不寧腿綜合征 的作用，是當(dāng)前PD 治療的一線藥物。普拉克索常見不良反應(yīng)為體位性低血壓、惡心、頭暈、胃內(nèi)不適、過度嗜睡及突然陷入睡眠、視物異常、幻覺等?！吨袊两鹕≈委熤改稀罚ㄒ韵潞喎Q“《指南》”）推薦普拉克索的初始劑量為0.125 mg/d，tid；有效劑量為0.50～0.75 mg/d，tid；最大日劑量為4.5 mg；普拉克索緩釋劑和常釋劑的2 種劑型使用劑量相同，但其緩釋劑應(yīng)按qd 服用。

2.5.3 羅匹尼羅（Ropinirole）羅匹尼羅為非麥角堿類選擇性多巴胺D2 受體激動藥，具有抗焦慮的作用。羅匹尼羅單獨(dú)用于治療早期 PD，與L-DOPA 聯(lián)用治療晚期PD?！吨改稀吠扑]羅匹尼羅的初始劑量為0.25 mg/d，tid，每周增加劑量0.75～3 mg/d；有效劑量為3～9 mg/d，tid；最大日劑量為24 mg。羅匹尼羅的不良反應(yīng)與其他類型的DA 相似。

2.5.4 吡貝地爾（Piribedil）吡貝地爾為非麥角類選擇性多巴胺D2/ D3 受體激動藥。吡貝地爾單獨(dú)用于治療早期PD，與L-DOPA 聯(lián)用治療晚期PD，可改善PD 患者的精神癥狀和睡眠狀態(tài)?！吨改稀吠扑]吡貝地爾的初始劑量為50 mg/d，qd，易發(fā)生不良反應(yīng)的患者可改為25 mg/d，bid；第2 周劑量增至50 mg/d，bid；有效劑量為150 mg/d，tid；最大日劑量為250 mg。吡貝地爾的不良反應(yīng)主要為消化道不適，偶有出現(xiàn)突然陷入睡眠。

2.5.5 羅替戈?。≧otigotine）羅替戈汀透皮貼劑是第一個經(jīng)皮持續(xù)釋藥的非麥角類選擇性多巴胺D2 受體激動藥，同時可激動5-HT1A 受體，產(chǎn)生同丁螺環(huán)酮類相似的抗焦慮作用，每日1 貼即可穩(wěn)定血藥濃度持續(xù) 24 h。羅替戈汀單用或與L-DOPA 聯(lián)用治療早、晚期PD，特別適用于吞咽困難的患者，常見的不良反應(yīng)是局部皮膚反應(yīng)?！吨改稀吠扑]羅替戈汀的初始劑量為2 mg/d，qd，每周增加劑量2 mg/d，早期PD 患者的有效劑量為6～8 mg/d，中晚期PD 患者為8～16 mg/d。

2.6 抗膽堿能藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部多巴胺和乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)，使得乙酰膽堿相對敏感，導(dǎo)致肌張力亢進(jìn)等運(yùn)動障礙?？鼓憠A能藥物通過抑制膽堿能神經(jīng)活性，調(diào)整多巴胺能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)間的平衡性發(fā)揮作用。抗膽堿能藥物主要用于伴有震顫的患者，對無震顫的患者一般不推薦使用，長期使用可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。常用的抗膽堿能藥物有苯海索（Artane）、苯扎托品（Cogentin），常與L-DOPA、DA 聯(lián)用治療難以控制震顫的PD 患者。抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)為口干、視力模糊、便秘、惡心、尿潴留、心動過速等，老年人則可能出現(xiàn)記憶喪失和幻覺等。

3 新型抗PD 藥物

3.1 L-DOPA 類藥物

3.1.1 達(dá)靈復(fù)（Stalevo）達(dá)靈復(fù)是由Novaris公司研發(fā)的卡比多巴、L-DOPA 和恩他卡朋的三聯(lián)復(fù)方制劑，于2003年在美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2013年在我國上市，用于治療經(jīng)L-DOPA+DDC 療法不能控制的伴有劑末現(xiàn)象的晚期PD 患者，其常見的不良反應(yīng)為嗜睡和低血壓。目前，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了達(dá)靈復(fù)的6 種規(guī)格，卡比多巴/L- DOPA/恩他卡朋分別為 12.50/50/ 200 mg、18.75/75/200 mg、25.00/100/ 200 mg、31.25/125/200 mg、37.50/ 150/200 mg 和50.00/200/200 mg。多中心、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果表明，卡比多巴/L-DOPA/恩他卡朋組PD 患者與卡比多巴/L-DOPA 組在改善PD 癥狀波動上并無明顯差異（癥狀波動的發(fā)生率為13.9% vs.20.0%，P＝0.099）；但卡比多巴/L-DOPA/恩 他卡朋在縮短“關(guān)”期時間和減少“關(guān)”期的發(fā)生率等方面的療效均低于卡比多巴/L-DOPA。

3.1.2 艾伯維（Duopa）艾伯維是由Abbvie 公司研發(fā)的卡比多巴和L-DOPA 組成的新型復(fù)方制劑，為一種凝膠樣載藥系統(tǒng)，于2015年獲FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期PD 患者的癥狀波動，已在加拿大上市。艾伯維與傳統(tǒng)的口服藥物不同，患者在給藥時需要由一個通過胃的導(dǎo)管經(jīng)泵直接將藥物輸送至小腸部位，避免胃部酸性環(huán)境和酶對藥物的破壞，保證藥效，釋放時間可達(dá)16 h。艾伯維與非選擇性MAO-B 抑制劑存在配伍禁忌。服用艾伯維后嗜睡、抑郁、幻覺和精神錯亂等不良反應(yīng)發(fā)生率較速釋劑型高。使用艾伯維需采用腸內(nèi)輸液系統(tǒng)，存在經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)管打結(jié)、局部感染、管錯位等問題，嚴(yán)重時可致患者死亡，并且可能引起維生素B6、B12和葉酸的缺乏，導(dǎo)致難治性癲癇的產(chǎn)生。因此，PD 患者給予艾伯維時，應(yīng)權(quán)衡利弊后再給藥。

3.1.3 IPX066（Rytary）長效劑型IPX066 為由卡比多巴和L-DOPA組成的口服緩釋膠囊復(fù)方制劑，于2015年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于治療PD，改善PD 患者的早期或晚期運(yùn)動癥狀。Hauser RA 等的研究旨在比較IPX066 與卡比多巴/L-DOPA速釋劑治療晚期PD 的安全性和療效。試 驗(yàn)納入 393 例具有癥狀波動的晚 期PD 患者，結(jié)果顯示IPX066 可減少患者的“關(guān)”期時間占比，由 基線值36.9%減至23.8%；卡比多 巴/L-DOPA 速釋劑則只降至29.8%，IPX066 組患者可比卡比多巴/L- DOPA 速釋劑組延長“關(guān)”期時間1.2 h。該研究另納入91 例伴有癥狀波動的晚期PD 患者，比較IPX066、L-DOPA 與卡比多巴/恩他卡朋的療效，納入患者的“關(guān)”期時間基線值為5.9 h（占36.1%），結(jié)果顯示IPX066 組和卡比多巴/恩他卡朋組患者在醒時的“關(guān)”期時間分別為3.8 h（24.0%）和5.2 h（32.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

3.2 MAO-B 抑制劑

沙 芬 酰 胺（ Safinamide） 由Newron 公司研發(fā)，具有高度選擇性和可逆性的MAO-B 抑制劑，同時可抑制DA 再攝取，阻斷N-型鈣通道和電壓依賴性鈉通道，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。Borgohain R 等為期24 周的多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)旨在評估沙芬酰胺（50、100 mg/d）輔助L-DOPA治療伴有運(yùn)動障礙的晚期PD 患者的療效及安全性。結(jié)果顯示，沙芬酰胺50 mg/d 組患者“開”期時間延長1.37 h，沙芬酰胺100 mg/d 組延長1.36 h，安慰劑組延長0.97 h，且沙芬酰胺能顯著改善PD 患者的運(yùn)動癥狀、日常生活能力、認(rèn)知能力、目前，沙芬酰胺處于遞交注冊申請過程中。

3.3 作用于多巴胺系統(tǒng)的候選藥物

SLV-308 為Solvay 公司研發(fā)中的D2 受體激動藥，同時具5-HT1A受體激動活性，口服治療PD、焦慮癥和抑郁癥，正處于 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)階段。同時，XP-21279，ND-0611等候選藥物均具有抗PD 活性，正處于 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)階段。

3.4 a-腎上腺素受體拮抗藥

菲帕麥唑（Fipamezole）是一種新型非選擇性a-腎上腺素受體拮抗藥，由芬蘭Juvantia 公司和Santhera 公司共同研發(fā)，可通過阻斷突觸前a-腎上腺素受體有效減輕L-DOPA 的LID 癥狀，正處于 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)階段。LewittPA 等進(jìn)行的為期28 d 的多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)納入服用L-DOPA 并伴有運(yùn)動障礙的晚期PD 患者，給予菲帕麥唑由初始劑量30 mg/d 逐漸增加至90、180、270 mg/d，結(jié)果顯示90 mg/d 組可明顯減輕患者L-DOPA 誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙，但具有使血壓輕微升高的不良反應(yīng)，患者耐受性良好。

3.5 作用于5-HT 受體的藥物

腦內(nèi)5-HT 能神經(jīng)元主要起源于腦干內(nèi)中縫核群，其神經(jīng)纖維向包括丘腦底核在內(nèi)的多腦區(qū)進(jìn)行投射，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和調(diào)控機(jī)體行為中發(fā)揮著重要的作用。

3.5.1 氯氮平（Clozapine）氯氮平是唯一通過臨床試驗(yàn)證實(shí)對精神異常PD 患者有效的抗精神病藥物，但該藥易導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，且需要頻繁抽血檢查進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，故限制了其臨床應(yīng)用。

3.5.2 匹莫范色林（Pimavanserin）匹莫范色林是由Acadia 公司研發(fā)的選擇性5-HT2A 受體反向激動藥，對多巴胺能受體、腎上腺素能受體、組胺能受體均無親和力，用于PD 患者精神異常的治療，無明顯運(yùn)動癥狀惡化現(xiàn)象，耐受性及安全性均顯示良好。匹莫范色林常見的不良反應(yīng)有惡心、頭疼、尿路感染和外周性水腫。2014年9月，匹莫范色林被FDA 授予“突破性療法”認(rèn)證，已完成 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。

3.5.3 SUNN4057（Piclozotan）SUNN4057 對5-HT1A 受體和多巴胺D3 受體均具有激動作用。Tani Y等的動物實(shí)驗(yàn)采用兒茶酚胺羥基化衍生物（6-OHDA）誘導(dǎo)的PD 小鼠模型，喂食L-DOPA 8～9 周至小鼠出現(xiàn)轉(zhuǎn)圈行為和前肢運(yùn)動亢進(jìn)，并持續(xù)5 周。將小鼠分為3 組，分別給予SUNN4057 0.018 和0.036 mg/(kg·d），皮下注射3～4 周后評估其對由L- DOPA 誘導(dǎo)的運(yùn)動癥狀的效果。結(jié) 果顯示，0.018 mg/（kg·d）組和 0.036 mg/（kg·d）組小鼠的血漿 濃度分別為（5.3±0.7）（14.3±2.9）ng/mL，由L-DOPA 誘導(dǎo)的前肢運(yùn)動亢進(jìn)癥狀分別改善55%和69%，且0.036 mg/（kg·d）組小鼠轉(zhuǎn)圈持續(xù)時間縮短26%，可見SUNN4057 具有改善晚期PD 小鼠運(yùn)動癥狀的作用，其具體療效及安全性正在進(jìn)一步研究中。

3.5.4 F15599F15599 對 5- HT1A 受體產(chǎn)生激動作用，具有高度選擇性。Huot P 等的研究通過對獼猴注射神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP），誘導(dǎo)其出現(xiàn)PD 癥狀后注射L-DOPA 至出現(xiàn)運(yùn)動波動癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)F15599 的注射劑量為0.1 mg/kg 時，能夠有效緩解獼猴的運(yùn)動障礙，可進(jìn)一步對其藥理作用進(jìn)行研究。

3.6 腺苷A2A 受體拮抗藥

腺苷A2A 受體拮抗藥表現(xiàn)出適度的PD 癥狀改善作用，且不會加重晚期PD 患者的運(yùn)動癥狀。腺苷A2A受體能夠與多種受體相互作用，如與多巴胺D2 受體存在的相互拮抗作用，腺苷A2A 受體拮抗藥能夠促進(jìn)多巴胺D2 受體信號通路，顯示出一定的抗PD 活性；與代謝性谷氨酸受體第5 亞型（mGluR5）相互作用，能夠降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放或谷氨酸受體的磷酸化，從而緩解神經(jīng)毒性。目前，以腺苷A2A受體為靶點(diǎn)的抗PD 藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。

3.6.1 伊曲茶堿（Istradefylline）伊曲茶堿為選擇性腺苷A2A 受體拮抗藥，由日本Kyowa Hakko Kogyo公司研發(fā)，通過激活丘腦底核的γ-氨基丁酸（GABA）能通路，改善PD 患者的運(yùn)動癥狀。2009年，伊曲茶堿完成了Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。Mark MH 等的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)顯示，伊曲茶堿可縮短PD 患者“關(guān)”期時間，當(dāng)其劑量為20 mg/d 時，可縮短0.64 h；劑量為40 mg/d 時，可縮短1.20 h；劑量為60 mg/d 時，可縮短0.77 h。伊曲茶堿可單獨(dú)用于治療早期PD 癥狀，輔助L-DOPA 治療晚期PD 運(yùn)動癥狀。伊曲茶堿于2013 年3月在日本上市，在美國正處于 Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

3.6.2 SYN115（Tozadenant）SYN115 為選擇性的腺苷A2A 受體拮抗藥的侯選藥物。Hauser RA 等的隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)納入420 例PD患者，均服用L-DOPA 并出現(xiàn)“關(guān)”期癥狀，且日常“關(guān)”期時間≥2.5 h，分別給予患者SYN115 60、120、180、240 mg/d，bid，12 周。結(jié)果顯示，120、180 mg/d 組患者均較安慰劑對照組“關(guān)”期時間顯著縮短，且PD 綜合評分量表（UPDRS）評分改善至 Ⅲ 級。SYN115 常見的不良反應(yīng)為運(yùn)動障礙、惡心、頭暈、便秘和PD 癥狀惡化，目前處于 Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

3.7 谷氨酸受體拮抗藥

谷氨酸是腦內(nèi)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制谷氨酸釋放可有效緩解PD 癥狀。谷氨酸受體包括離子型（iGluRs）和代謝型（mGluRs）兩類，NMDA 受體屬配體門控iGluRs，高表達(dá)于黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元；mGluRs 高表達(dá)于基底核神經(jīng)節(jié)，NMDA 受體和mGluRs 對谷氨酸能突觸傳遞起重要的調(diào)節(jié)作用，在治療LID 的臨床研究中具有顯著的療效。

3.7.1 ADS-5102ADS-5102 為金剛烷胺緩釋膠囊，是非競爭性NMDA 受體拮抗藥，由Adamas 公司研發(fā)，用于治療L-DOPA 誘發(fā)的LID，每日睡前服用1 次，目前處于 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)階段，于2015年4月被FDA 授予“孤兒藥”資格。ADS-5102 的 Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗(yàn)旨在評估其療效和安全性，主要終點(diǎn)是改善患者LID 癥狀，即12 周LID 評定量表（UDysRS）評分相比基線值的改善水平。數(shù)據(jù)顯示，用藥12 周時，ADS-5102 組患者較安慰劑組的“開”期時間延長2.7 h，不伴隨LID癥狀；“關(guān)”期時間縮短0.9 h，且療效可維持至24 周。Pahwa R 等的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)旨在評估ADS-5102 的療效、安全性和耐受性，納入83 例伴有LID 的PD患者，分別服用安慰劑和3 種劑量（260、340、420 mg）的ADS-5102，維持給藥8 周，結(jié)果顯示ADS-5102（340 mg）組患者與安慰劑組相比，可顯著改善患者LID 癥狀；ADS-5102（260、340、420 mg）3 組患者在安慰劑組“開”期時間基礎(chǔ)上分別延長3.3、3.0、2.7 h，且安全性和耐受性良好，常見不良反應(yīng)為幻覺、頭暈、口干和便秘。

3.7.2 ADX48621（Dipraglurant）ADX48621 為選擇性mGluRs 拮抗藥的侯選藥物，用于改善PD 患者LID癥狀，正處于臨床研究中。ADX48621的 Ⅱa期臨床研究納入76 例伴有LID的PD 患者，ADX48621 的初始劑量為50 mg/d，2 周后增至100 mg/d，繼續(xù)服用2 周后的結(jié)果顯示，ADX48621能夠顯著改善患者LID 癥狀，且具有良好的安全性和耐受性，同時具有抗焦慮和抗抑郁活性的作用。

4 結(jié)語

綜上所述，L-DOPA 類制劑為治療PD 最有效的藥物，長期應(yīng)用L-DOPA 類制劑會出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動并發(fā)癥。DA 以選擇性高、半衰期長、具有神經(jīng)保護(hù)作用等優(yōu)勢，用于單獨(dú)治療早期PD 或輔助L-DOPA 治療晚期PD，可推遲或緩解運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生，是治療PD 的一線藥物?？筆D 新型藥物的研發(fā)也取得了進(jìn)展，已研發(fā)出一系列新型、不同作用靶點(diǎn)的抗PD 藥物和候選藥物，其新的作用靶點(diǎn)主要為a-腎上腺素受體、5-HT 受體、腺苷A2A 受體、谷氨酸受體。作用于5-HT 受體的匹莫范色林在治療PD 精神異常方面有效且耐受性好；MAO-B 抑制劑沙芬酰胺，a-腎上腺素受體拮抗藥菲帕麥唑，5-HT受體激動藥候選藥物SUNN4057、F15599，腺苷A2A 受體拮抗藥伊曲茶堿及侯選藥物SYNN15，谷氨酸受體拮抗藥候選藥物ADS-5102、ADX48621 等均可輔助L-DOPA 顯著改善晚期PD 患者的運(yùn)動癥狀，為PD 治療提供了新的選擇。隨著對基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的深入研究，抗PD 藥物的更多潛在靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，新型治療藥物的研發(fā)為治愈PD 帶來希望?！?/p>

（摘自《中國藥房》2017年第8 期）