宋夢(mèng)嬌，劉夢(mèng)，胡清源，王曉杰，沈義棟

中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 200031

衰老是生命歷程中不可避免的生理性退化過(guò)程。它不但造成了各種身體機(jī)能的退化，而且還與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等慢性疾病密切相關(guān)，成為現(xiàn)代社會(huì)最大的健康威脅。

從200多年前的工業(yè)革命開(kāi)始，人類(lèi)的生活經(jīng)歷了翻天覆地的變化。一個(gè)同每個(gè)人都密切相關(guān)的變化就是平均壽命的大幅延長(zhǎng)。隨著近現(xiàn)代衛(wèi)生系統(tǒng)的建立、抗生素和疫苗的發(fā)明等里程碑式的進(jìn)步，人類(lèi)的平均壽命從1800年的29歲提升到了如今的72歲[1]。在人類(lèi)享受前所未有的高壽的同時(shí)，“衰老”這個(gè)在不久前還挺虛無(wú)縹緲的問(wèn)題忽然就成為了現(xiàn)代人類(lèi)健康的最主要威脅。在包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家，衰老相關(guān)疾病早已經(jīng)代替各種細(xì)菌感染疾病成為人類(lèi)的主要死因?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)在防治這些疾病上取得了大量的成果，但令人悲觀的是，統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明：即便某一類(lèi)重大慢性疾病被一夜治愈，現(xiàn)代人類(lèi)的平均壽命也不會(huì)獲得6年以上的大幅度提高[2]。其背后的原因在于：因?yàn)樗ダ?，老年人群罹患各?lèi)疾病的概率都大幅上升了。避免了某一類(lèi)疾病的老年人依舊會(huì)得其他的慢性疾病。因此，科學(xué)家們?cè)O(shè)想是否可以通過(guò)直接對(duì)抗“衰老”這一現(xiàn)代社會(huì)最大的健康風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)普遍性地防治各種衰老相關(guān)疾病?？上驳氖?，過(guò)去幾十年的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)衰老可以被有效地干預(yù)，而且衰老被延緩的動(dòng)物罹患衰老相關(guān)疾病的時(shí)間和頻率都顯著降低了[3]。現(xiàn)代衰老研究的主要目的便在于探究衰老的原因，由此防治相關(guān)疾病，延長(zhǎng)健康壽命，促進(jìn)老年健康，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步提高人類(lèi)壽命。

本文將小結(jié)近幾十年衰老研究領(lǐng)域的主要進(jìn)展，簡(jiǎn)述已知的衰老相關(guān)機(jī)制以及對(duì)抗衰老的方法。

1 細(xì)胞和分子水平的衰老機(jī)制

在眾說(shuō)紛紜的衰老原因中公認(rèn)的一點(diǎn)就是體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(homeostasis)隨著年齡增長(zhǎng)逐漸失調(diào)。體內(nèi)穩(wěn)態(tài)是指生物體內(nèi)維持動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。它包含許多不同的層面。以下將按照“中心法則”，從基因組的穩(wěn)態(tài)、表觀遺傳的穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和代謝穩(wěn)態(tài)來(lái)簡(jiǎn)述細(xì)胞內(nèi)各種穩(wěn)態(tài)與衰老的相互關(guān)系。

1.1 基因組穩(wěn)態(tài)

1.1.1 DNA的損傷和修復(fù)

DNA是基因組的物質(zhì)基礎(chǔ)。在生命過(guò)程中，它不斷地受著內(nèi)源與外源的各種損傷。外源性DNA損傷來(lái)自輻射、飲食和環(huán)境化學(xué)物質(zhì)。內(nèi)源性DNA損傷來(lái)自DNA的化學(xué)不穩(wěn)定性，如脫嘌呤作用、DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中的自發(fā)錯(cuò)誤以及作為正常代謝副產(chǎn)物的活性氧(ROS)的影響。每個(gè)人體細(xì)胞每天產(chǎn)生多達(dá)50 000個(gè)DNA損傷[4]，包括堿基修飾、單鏈斷裂(SSBs)、雙鏈斷裂(DSBs)和鏈間交聯(lián)(ICLs)等。這些損傷的積累是導(dǎo)致基因組穩(wěn)態(tài)失衡的最重要原因。

為了對(duì)抗如此高頻的DNA損傷，生物進(jìn)化出了一整套DNA修復(fù)機(jī)制。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要的DNA修復(fù)途徑包括堿基切除修復(fù)(BER)、核苷酸切除修復(fù)(NER)、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)和雙鏈斷裂修復(fù)(DSBR)。生殖細(xì)胞及其產(chǎn)生的胚胎干細(xì)胞(ESCs)，可以通過(guò)更有效的DNA修復(fù)系統(tǒng)或通過(guò)克隆替代DNA損傷水平較低的細(xì)胞來(lái)避免隨機(jī)DNA損傷的累積[5-9]，從而降低了將突變傳遞給子細(xì)胞的可能性。

遺憾的是，隨著衰老，細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的能力會(huì)下降[10]。未修復(fù)的DNA損傷可引起基因組不穩(wěn)定，并誘導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞老化或死亡[11]，同時(shí)還會(huì)降低組織自我修復(fù)的能力，抑制其從急性應(yīng)激或損傷中恢復(fù)[12]。在體細(xì)胞中，因DNA損傷而積累的突變更可能致癌[13]。對(duì)裸鼴鼠(Heterocephlus glaber)的研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠基因組里負(fù)責(zé)修復(fù)DNA的基因拷貝數(shù)較高，還有大量幫助蛋白質(zhì)正確折疊的分子伴侶蛋白，這些蛋白使得DNA在復(fù)制過(guò)程中幾乎不會(huì)出錯(cuò)，因此裸鼴鼠幾乎不會(huì)得癌癥，且是已知壽命最長(zhǎng)的嚙齒動(dòng)物(其壽命約為30歲，而普通小鼠的壽命約為2歲)[14]。這一研究提示我們，通過(guò)提高DNA損傷修復(fù)能力可以增強(qiáng)組織的自我修復(fù)能力，降低腫瘤發(fā)生率，從而延長(zhǎng)壽命。

1.1.2 端粒的維持

通常意義上的DNA復(fù)制機(jī)制并不能完整地復(fù)制整個(gè)染色體，因此在細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)導(dǎo)致染色體末端的缺損。真核生物中通過(guò)端粒DNA和端粒DNA特異性結(jié)合蛋白在染色體末端加上隨機(jī)重復(fù)的DNA短序列形成一個(gè)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域，從而補(bǔ)償磨損，保護(hù)直鏈染色體DNA末端不被破壞，避免了DNA 末端連接、DNA 重組以及DNA 損傷等現(xiàn)象。為了抵消端粒的損耗，端粒酶通過(guò)端粒重復(fù)序列間的重組補(bǔ)充端粒長(zhǎng)度，但在許多細(xì)胞中，端粒酶含量及活性有局限，導(dǎo)致端粒隨著衰老不斷縮短[15]。

端粒維護(hù)是靶向DNA修復(fù)的一種形式，對(duì)基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要。脊椎動(dòng)物正常體細(xì)胞的分裂次數(shù)極限被稱為海弗里克極限(Hayflick Limit)，大部分正常體細(xì)胞分裂次數(shù)是40～60次。端粒的侵蝕或維護(hù)不當(dāng)，如核酸酶作用、化學(xué)損傷(例如氧化損傷)、DNA復(fù)制壓力等，可導(dǎo)致細(xì)胞在一定數(shù)量的細(xì)胞周期后退出海弗里克極限[16]。端?？s短時(shí)細(xì)胞還會(huì)誘導(dǎo)DNA損傷反應(yīng)[17]，而DNA損傷反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致端粒維持不良[18]。

端粒維持下降是一系列細(xì)胞衰老標(biāo)志中的上游標(biāo)志。端粒維持缺陷與細(xì)胞衰老有關(guān)[19]，端?？s短的比例與衰老相關(guān)疾病以及死亡風(fēng)險(xiǎn)大致呈正相關(guān)。盡管小鼠端粒較長(zhǎng)，但端粒功能障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致小鼠衰老的重要原因。在對(duì)小鼠端粒縮短處理后，進(jìn)行端粒酶刪除或端粒保護(hù)蛋白破壞，可以看到小鼠出現(xiàn)典型的早衰表型[20]。

端粒維持的單基因遺傳障礙說(shuō)明，未受保護(hù)的端粒是衰老以及人類(lèi)衰老相關(guān)疾病的成因。端粒酶缺乏癥的小鼠模型通常需要幾代才能使其端粒短到表型出現(xiàn)的程度[20]。類(lèi)似地，單基因人類(lèi)端粒綜合征的一個(gè)標(biāo)志是能夠進(jìn)行遺傳預(yù)測(cè)，在一個(gè)家族系譜中，突變攜帶者的后代相繼發(fā)生早衰疾病，而且疾病的類(lèi)型在后代中也具有顯著的不同。特別是在代數(shù)靠后的后代中，過(guò)早死亡的情況更為嚴(yán)重。攜帶單基因端粒酶突變的人類(lèi)還會(huì)出現(xiàn)肺氣腫和慢性阻塞性肺疾病，特別是吸煙者[21]。這些觀察提供了一個(gè)至關(guān)重要的觀點(diǎn)：短端粒本身是導(dǎo)致疾病表型的主要機(jī)制，端粒酶缺失與基因突變疾病的結(jié)合證明了端粒和DNA損傷的互動(dòng)性。

端?？s短與線粒體功能障礙之間也有關(guān)系[22]。雖然具體機(jī)制還沒(méi)有被很好地闡明，但已經(jīng)有一些蛋白質(zhì)參與這兩個(gè)部分的例子。例如與人類(lèi)端粒DNA相互作用的RECQL4存在于線粒體中[23]。最近的一些觀察表明，線粒體功能障礙可導(dǎo)致端粒磨損，而端粒磨損也可導(dǎo)致線粒體功能障礙[24]。

1.2 表觀遺傳的穩(wěn)態(tài)

基因的表達(dá)不但由其編碼序列(DNA序列)決定，還受到表觀遺傳的調(diào)控。表觀遺傳指的是蛋白質(zhì)或其他化學(xué)分子等表觀遺傳因子結(jié)合DNA并調(diào)控基因表達(dá)的過(guò)程。從酵母到人類(lèi)，在衰老過(guò)程中檢測(cè)到的一種表觀遺傳趨勢(shì)是組蛋白修飾的逐漸丟失[25]。實(shí)驗(yàn)證明，組蛋白修飾的減少可能在衰老中起著重要作用。比如抑制組蛋白甲基化會(huì)增強(qiáng)大量基因隨衰老的表達(dá)量變化并縮短動(dòng)物的壽命[26]。除了組蛋白的修飾水平以外，組蛋白本身的量也與衰老密切相關(guān)。在年老酵母中，組蛋白的表達(dá)下降，而過(guò)表達(dá)組蛋白的酵母菌株的壽命則得到延長(zhǎng)[27]。組蛋白的減少可能通過(guò)自噬等翻譯后機(jī)制發(fā)生。然而，目前尚不清楚在人體衰老組織的衰老細(xì)胞中，以及在含有不可再生分化的神經(jīng)元的大腦等組織中，這種組蛋白減少是否發(fā)生。

除了組蛋白外，表觀遺傳改變還包括直接對(duì)DNA的化學(xué)修飾。DNA甲基化是一種廣泛研究的表觀遺傳修飾，主要發(fā)生在CpG二核苷酸中胞嘧啶殘基的5碳上。隨著年齡的增長(zhǎng)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生整體DNA 低甲基化和局部DNA超甲基化[28]。在多種人體組織中研究了26 486個(gè)常染色體CpGs的DNA甲基化狀態(tài)，表明啟動(dòng)子中CpGs隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生高甲基化，而啟動(dòng)子外的CpGs發(fā)生低甲基化[29]。加州大學(xué)洛杉磯分校的一項(xiàng)大規(guī)模研究表明，DNA甲基化可以作為正常組織中年齡的一個(gè)顯著預(yù)測(cè)因子。研究分析了約8 000個(gè)樣本，包括肝、腎、免疫和腦細(xì)胞在內(nèi)的51種健康人體組織和細(xì)胞類(lèi)型，以及約6 000個(gè)癌癥樣本。研究發(fā)現(xiàn)，其中353 CpGs區(qū)域的DNA甲基化能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)年齡，這一區(qū)域被稱為時(shí)鐘CpGs[30]。

核小體重塑和去乙?；?NuRD)染色質(zhì)重塑復(fù)合物也與哺乳動(dòng)物細(xì)胞衰老有關(guān)。含有WD40區(qū)域的蛋白R(shí)BBP4和組蛋白伴侶蛋白R(shí)BBP7被認(rèn)為與核纖層蛋白A的C端有特異性相互作用。這些亞基，連同另外兩個(gè)特定的去乙?；竵喕?，在早衰癥(HGPS)人類(lèi)的皮膚成纖維細(xì)胞中被下調(diào)[31]。從老年患者中分離出來(lái)的原代成纖維細(xì)胞也出現(xiàn)了同樣的趨勢(shì)，這表明去乙?；赋煞值膩G失也與生理衰老有關(guān)[32]。通過(guò)這一途徑誘導(dǎo)衰老的確切機(jī)制還有待研究。

目前尚不清楚表觀遺傳的變化是否影響關(guān)鍵長(zhǎng)壽基因的表達(dá)，或者長(zhǎng)壽基因的改變是否驅(qū)動(dòng)了大規(guī)模表觀遺傳變化。在低等模式生物中，表觀遺傳酶的單點(diǎn)突變顯著地改變了壽命。對(duì)于復(fù)雜高等生物來(lái)說(shuō)，壽命有關(guān)的變化由少數(shù)基因驅(qū)動(dòng)的理論被認(rèn)為過(guò)于簡(jiǎn)單。相反，實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持復(fù)雜高等生物會(huì)對(duì)環(huán)境刺激或養(yǎng)分是否獲得作出大規(guī)模表觀遺傳的改變[32]。

1.3 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

蛋白質(zhì)是細(xì)胞直接行使各種功能的最重要組分。它由核糖體產(chǎn)生，再折疊成正確構(gòu)象后運(yùn)輸至正確位置發(fā)揮作用并最終降解。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)指的是這一系列過(guò)程的穩(wěn)定有序和正確執(zhí)行。在各種生物體的衰老過(guò)程中常伴隨著顯著的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。這一失衡與機(jī)體功能的衰退和機(jī)體整體的衰老緊密相關(guān)，并被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病等衰老相關(guān)疾病的直接病因。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡已被歸納為機(jī)體衰老的標(biāo)志之一[33]。

細(xì)胞內(nèi)有復(fù)雜的機(jī)制來(lái)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，包括熱激因子介導(dǎo)的熱激反應(yīng)(HSR)以及未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)等[34-35]。HSR與UPR通過(guò)輔助蛋白的正確折疊以及淘汰未能正確折疊的蛋白從而維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；而自噬等過(guò)程則通過(guò)對(duì)蛋白的降解及時(shí)清理回收不需要的垃圾蛋白，在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮著同樣重要的作用。這些機(jī)制與衰老也有緊密聯(lián)系：一方面隨著個(gè)體的衰老這些反應(yīng)都呈現(xiàn)出衰退與失調(diào)的狀態(tài)；另一方面有報(bào)道揭示加強(qiáng)這些穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制可以延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命，促進(jìn)動(dòng)物的老年健康[36-37]。

1.4 代謝穩(wěn)態(tài)

1.4.1 線粒體

線粒體是生物體細(xì)胞內(nèi)的能量代謝工廠。線粒體的功能隨著衰老逐漸衰退，提示線粒體與衰老或許存在著一定的聯(lián)系。線粒體活性的衰退、功能的紊亂會(huì)擾亂干細(xì)胞的維持，促進(jìn)細(xì)胞衰老與慢性炎癥反應(yīng)等等促衰老因素的聚積[38]。有報(bào)道稱線粒體DNA聚合酶突變體小鼠的線粒體DNA突變顯著增加，衰老的速率也明顯變快[39]。另一方面，增加新線粒體的生物合成則可以延緩小鼠平滑肌的衰老，阻止隨年齡而加劇的少肌癥[40]。綜上所述，線粒體的衰退很可能是引起生物體衰老的原因之一。

盡管線粒體的正常功能似乎有益于衰老，但也有越來(lái)越多的證據(jù)顯示線粒體功能微弱的下降或損傷反而能夠延長(zhǎng)壽命[41-42]。對(duì)這一看似矛盾的觀點(diǎn)的深入研究表明微弱損傷線粒體引起了線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(mtUPR)，進(jìn)而介導(dǎo)了生物體的長(zhǎng)壽[43]。

mtUPR是線粒體的一種壓力應(yīng)激反應(yīng)。在線粒體受損后，mtUPR誘導(dǎo)了線粒體伴侶蛋白的表達(dá)，一定程度上恢復(fù)了線粒體的功能；同時(shí)mtUPR還改善了代謝，調(diào)節(jié)了內(nèi)免疫反應(yīng)等等，以幫助細(xì)胞在線粒體功能不完善的情況下盡可能生存下來(lái)[44]。mtUPR可能正是通過(guò)這些機(jī)制引起了生物體的長(zhǎng)壽。

1.4.2 胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路

胰島素在動(dòng)物體內(nèi)是調(diào)控糖代謝的重要激素。胰島素信號(hào)通路的異常是二型糖尿病的致病原因。有意思的是，這條通路也是第一條被發(fā)現(xiàn)的影響動(dòng)物衰老的信號(hào)通路。20世紀(jì)80～90年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)缺失了胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(daf-2)或通路中一個(gè)重要激酶(age-1)的線蟲(chóng)(Caenorhabditis elegans)的壽命相對(duì)野生型線蟲(chóng)延長(zhǎng)了2～3倍，且這些長(zhǎng)壽線蟲(chóng)在野生型線蟲(chóng)表現(xiàn)出衰老的表型后依舊能長(zhǎng)期保持年輕的表型[45-46]。在這些突變體中，胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路受到抑制，其下游轉(zhuǎn)錄因子daf-16的活性得到增強(qiáng)[47-48]，進(jìn)而激活了下游許多基因的表達(dá)，延長(zhǎng)了線蟲(chóng)的壽命。胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路的延壽作用是進(jìn)化保守的，即其作用不只局限于線蟲(chóng)，在果蠅、小鼠以及狗中適當(dāng)?shù)匾种圃撏返牟糠纸M分也可以達(dá)到壽命延長(zhǎng)的效果[49]。甚至在人類(lèi)中，長(zhǎng)壽的群體有時(shí)也會(huì)伴隨著該通路中一些組分的突變，這意味著這條通路的壽命調(diào)節(jié)作用對(duì)人類(lèi)同樣適用[50-51]。

1.4.3 雷帕霉素靶蛋白(TOR)&腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)

TOR是生物體內(nèi)主要的氨基酸和營(yíng)養(yǎng)感受器，在食物充足時(shí)促進(jìn)合成代謝，驅(qū)動(dòng)生長(zhǎng)。AMPK則是生物體內(nèi)的另一個(gè)營(yíng)養(yǎng)與能量感受器，通過(guò)感知AMP與ATP比值的升高進(jìn)而促進(jìn)分解代謝，抑制合成代謝。在多種模式動(dòng)物中增強(qiáng)AMPK的活性或抑制TOR的活性都可以延長(zhǎng)其壽命[52-56]。TOR與AMPK功能相互拮抗，在體內(nèi)相互抑制[57-58]。當(dāng)TOR被抑制而AMPK被激活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)整體的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和糖類(lèi)的合成會(huì)下降，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)藏和廢棄的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和糖類(lèi)會(huì)更多地被分解再利用，加強(qiáng)了呼吸作用，最終達(dá)到了壽命延長(zhǎng)的效果。這一對(duì)中樞代謝調(diào)節(jié)分子共同調(diào)節(jié)著生物體的衰老，在生物的衰老過(guò)程中起著重要的作用。

2 在組織水平的衰老原因

在多細(xì)胞動(dòng)物中，衰老的發(fā)生不僅是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)部的穩(wěn)態(tài)改變，更是組織間穩(wěn)態(tài)逐漸失衡的結(jié)果。

2.1 炎性衰老

炎癥反應(yīng)是動(dòng)物在不同組織中清除體內(nèi)異物和垃圾的保護(hù)機(jī)制。在高等動(dòng)物中，目前已知的衰老相關(guān)機(jī)制都與炎癥反應(yīng)有關(guān)，任何一個(gè)機(jī)制的相關(guān)變化都會(huì)加劇炎癥，進(jìn)而影響所有其他機(jī)制。這種慢性、無(wú)菌(沒(méi)有感染且主要由內(nèi)源性信號(hào)驅(qū)動(dòng))且在衰老過(guò)程中發(fā)生的低度炎癥被稱為炎性衰老(inflammaging)[59]。炎性衰老的主要特征是先天免疫系統(tǒng)的慢性激活[60]，其中巨噬細(xì)胞起著重要作用。Ilya Metchnikoff首次描述了無(wú)脊椎動(dòng)物的巨噬細(xì)胞，確定其在攝入外來(lái)物質(zhì)(類(lèi)型簡(jiǎn)單的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))和生理性炎癥發(fā)生的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，并作為一種基本機(jī)制應(yīng)對(duì)與抵消大量外來(lái)刺激[61]。目前普遍認(rèn)為與衰老有關(guān)的慢性病不僅是衰老和炎癥的結(jié)果，這些疾病反過(guò)來(lái)也加速了衰老過(guò)程。

2.2 腸道微生物

消化系統(tǒng)內(nèi)有著組成復(fù)雜、多樣性豐富的微生物群體。腸道微生物對(duì)健康的影響最早在代謝性疾病小鼠中報(bào)道，其后越來(lái)越多的研究表明腸道微生物與健康關(guān)系密切。腸道微生物群是營(yíng)養(yǎng)和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。隨著年齡增長(zhǎng)，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)逐漸退化，不利于健康的菌群逐漸替代有利于健康的菌群，這一現(xiàn)象在許多動(dòng)物中都有發(fā)現(xiàn)[62]。在小鼠模型中的研究表明，將來(lái)自老年小鼠的腸道微生物群接種到年輕無(wú)菌小鼠中時(shí)會(huì)誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，增加某些T輔助細(xì)胞(TH)亞群的百分比，并增加炎癥標(biāo)志物的水平，例如腫瘤壞死因子(TNF)[63-64]。這一效應(yīng)伴隨著有保護(hù)免受炎癥、促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)的艾克曼菌(Akkermansia)的水平降低[65]，以及能引起小腸炎癥和腸易激疾病發(fā)生相關(guān)的TM7細(xì)菌和變形菌的水平增高[66-67]。

3 抗衰老方法

3.1 飲食限制與合理運(yùn)動(dòng)

飲食限制(dietary restriction, DR)指在不引起營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的前提下，緩慢地減少動(dòng)物日常飲食中除了維生素和礦物質(zhì)以外的成分。DR不但能夠延長(zhǎng)壽命，還能夠減緩衰老中不健康的表型，緩解包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的衰老相關(guān)疾病[68]。

DR對(duì)壽命的延長(zhǎng)作用在物種間保守，小到酵母大到靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物都能在DR處理下延長(zhǎng)壽命。研究表明，TOR信號(hào)通路、AMP激酶、去乙?；?、胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin/insulin-like growth factor，IGF-1) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在DR中都發(fā)揮著重要作用，并且隨引發(fā)DR的方式不同，占主導(dǎo)的信號(hào)通路也會(huì)發(fā)生變化[3,69-71]。近年的研究表明，比起減少飲食攝入量本身，控制進(jìn)食時(shí)間、進(jìn)食種類(lèi)似乎更為重要，在DR過(guò)程中起到本質(zhì)上的作用[68]。盡管目前還不知道什么樣的飲食限制程度與進(jìn)食種類(lèi)、方式可以最大化DR對(duì)人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)效果，但合理飲食對(duì)個(gè)體的健康與壽命必然是有益的。

另一方面，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以延緩隨年齡增長(zhǎng)逐漸衰退的肌肉力量與骨骼強(qiáng)度，增強(qiáng)心血管功能，改善認(rèn)知能力，提升機(jī)體的免疫力等等，幫助機(jī)體更好地抵抗衰老[72-73]。運(yùn)動(dòng)也許還能增加線粒體的生物合成，通過(guò)維持線粒體穩(wěn)態(tài)延緩個(gè)體衰老[74]。有報(bào)道稱通過(guò)運(yùn)動(dòng)進(jìn)行耐力訓(xùn)練阻止了線粒體DNA聚合酶突變小鼠的過(guò)早死亡[75]。

3.2 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞通過(guò)自噬抗衰老[76]，因此利用干細(xì)胞技術(shù)有助于緩解或逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)疾病。下丘腦參與諸多生理功能，包括炎癥反應(yīng)和食欲控制，這些功能與衰老相關(guān)。研究表明，下丘腦中的干細(xì)胞會(huì)隨著小鼠年齡的增長(zhǎng)而消失，給小鼠注射破壞干細(xì)胞的病毒也可加速小鼠衰老[77]。將新生小鼠下丘腦中生產(chǎn)激素和其他信號(hào)分子區(qū)域內(nèi)的干細(xì)胞注入到中年小鼠大腦后，可以恢復(fù)中年小鼠衰退的腦功能和肌力，平均壽命也延長(zhǎng)了10%。這一作用可能與干細(xì)胞分泌的微小RNA分子有關(guān)，科學(xué)家正試圖找出具體產(chǎn)生作用的微小RNA，并進(jìn)一步在靈長(zhǎng)類(lèi)中進(jìn)行類(lèi)似的研究。

3.3 清除衰老細(xì)胞

清除衰老細(xì)胞抵抗衰老是近幾年興起的一個(gè)新思路。越來(lái)越多的證據(jù)表明，衰老的細(xì)胞與老年疾病有關(guān)。直接清除衰老的細(xì)胞是否可以幫助機(jī)體維持健康狀態(tài)？這一想法繞開(kāi)了繁雜的衰老成因，直接求證于抵抗衰老的結(jié)果。與以往的研究相比，這不僅延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的平均壽命，甚至使逆轉(zhuǎn)衰老成為可能。

2011年在《自然》刊登的研究結(jié)果表明[78]，在早衰小鼠的細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)時(shí)就將其阻斷，衰老早期的癥狀幾乎全部消失，小鼠的平均壽命延長(zhǎng)了約25%。這份研究給出了衰老細(xì)胞和衰老癥狀之間關(guān)系的確鑿證據(jù)。其后對(duì)正常小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)注射清除衰老標(biāo)記細(xì)胞的藥物后，雖然小鼠的最高壽命并未得到大幅改變，但其保持健康的時(shí)間得以延長(zhǎng)，癌癥發(fā)展也更緩慢。另一項(xiàng)研究利用FOXO4在衰老細(xì)胞中高度表達(dá)，其與啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的p53蛋白結(jié)合可抑制p53蛋白活性，從而維持衰老細(xì)胞避免凋亡。通過(guò)設(shè)計(jì)FOXO4-DRI短肽的異構(gòu)型替代品，使其與p53競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合卻不影響p53蛋白作用，促使衰老細(xì)胞凋亡[79]。FOXO4-DRI可以有效抵抗化學(xué)毒性誘導(dǎo)的衰老，逆轉(zhuǎn)早衰小鼠和正常小鼠的衰老。通過(guò)研發(fā)藥物來(lái)靶向凋亡衰老細(xì)胞從而對(duì)抗衰老，其安全性還需要經(jīng)過(guò)更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

3.4 改變腸道菌群

既然腸道菌群不但是體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，而且隨著衰老發(fā)生改變，那么將年輕動(dòng)物的腸道菌群接種到年老動(dòng)物的體內(nèi)是否可以抑制甚至逆轉(zhuǎn)這一不良反應(yīng)？在非洲青鳉魚(yú)(Nothobranchius furzeri)中，隨著年齡增長(zhǎng)，其腸道微生物物種多樣性普遍降低，其組成也發(fā)生了改變。喂食經(jīng)過(guò)處理的年輕魚(yú)的腸道細(xì)菌能重建老年魚(yú)的腸道菌群，這些老年魚(yú)的壽命相比未處理的老年魚(yú)延長(zhǎng)了40 %[80]。利用腸道微生物治療人類(lèi)胃腸疾病已有先例，是否能夠延緩衰老需要更多數(shù)據(jù)支持。

衰老是由于體內(nèi)的各種穩(wěn)態(tài)隨著時(shí)間推移逐漸失衡。基于這一認(rèn)識(shí)，科學(xué)家們已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)諸如清除老化細(xì)胞、激活細(xì)胞修復(fù)、增加機(jī)體有利因子等方法，可以有效改善衰老及其相關(guān)損傷。這些研究為防治衰老相關(guān)疾病以及延長(zhǎng)健康壽命帶來(lái)了希望。