在人類生命組學(xué)研究中，隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)等的不斷發(fā)展，它們?yōu)樯锘A(chǔ)研究與醫(yī)藥研發(fā)提供了有利的先決條件，為探討人類健康或者相關(guān)疾病提供了不同形式、不同層次的生命組學(xué)數(shù)據(jù)。與單一組學(xué)數(shù)據(jù)分析相比，多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析為人類更深刻地理解疾病的致病機(jī)理以及有針對(duì)性的藥物研發(fā)工作提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析疾病

在生命組學(xué)中，出現(xiàn)的第一個(gè)組學(xué)是基因組學(xué)。它指的是對(duì)生物體所有基因進(jìn)行集體表征、定量研究，并比較不同基因之間的差異，為目前最為成熟的生命組學(xué)領(lǐng)域。基因組學(xué)所關(guān)注的是整個(gè)基因組的研究，而不是傳統(tǒng)遺傳學(xué)領(lǐng)域所關(guān)注的少數(shù)或單個(gè)基因。基因組學(xué)為破譯遺傳信息、研究復(fù)雜疾病和特定的遺傳變異提供了可靠的保證?；蚪?jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯等過(guò)程成為生命的體現(xiàn)者——蛋白質(zhì)，它與細(xì)胞內(nèi)的各種生化反應(yīng)過(guò)程都密切相關(guān)。因此，在基因組學(xué)之后，蛋白質(zhì)組學(xué)受到了研究人員的廣泛關(guān)注。蛋白質(zhì)組學(xué)是研究蛋白質(zhì)表達(dá)水平、翻譯后修飾以及蛋白質(zhì)相互作用的學(xué)科。人體中的蛋白質(zhì)會(huì)經(jīng)歷動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，具有天然的復(fù)雜性，解析蛋白質(zhì)組學(xué)中所包含的信息對(duì)理解生命活動(dòng)過(guò)程具有至關(guān)重要的作用。然而，人們僅僅通過(guò)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)解密人類生命密碼是不夠的。例如，同一種基因型可能表現(xiàn)出不同的特征，這是由遺傳因素和環(huán)境因素兩方面導(dǎo)致的。對(duì)疾病而言，疾病的發(fā)生可能與某個(gè)基因的突變有關(guān)，也可能與基因在轉(zhuǎn)錄、翻譯或者其他過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤有關(guān)。因此，其他生命組學(xué)在人體中的作用不容忽視。轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)全基因組轉(zhuǎn)錄情況以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律進(jìn)行研究；表觀組學(xué)對(duì)基因組DNA或DNA結(jié)合蛋白質(zhì)的修飾特征進(jìn)行整體研究；代謝組學(xué)對(duì)生物體內(nèi)所有代謝產(chǎn)物（如氨基酸、脂肪酸、碳水化合物等）進(jìn)行定量分析，并將代謝產(chǎn)物與對(duì)應(yīng)疾病進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

單一組學(xué)數(shù)據(jù)分析通常用來(lái)解釋某種特征性的生化指標(biāo)與某些疾病之間的關(guān)聯(lián)，但無(wú)法說(shuō)明其中復(fù)雜的因果關(guān)系。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者體內(nèi)某種生化分子的表達(dá)水平比健康人群高，這只能說(shuō)明這種特定的生化分子與此種疾病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，而不能說(shuō)明這種生化分子在此種疾病中隱藏的復(fù)雜機(jī)制。倘若研究人員將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等數(shù)據(jù)信息進(jìn)行整合分析，不僅可以闡明這種特定的生化分子與該疾病存在的潛在因果關(guān)系，還可以尋找這些數(shù)據(jù)背后起決定性作用的生物學(xué)原因，這也會(huì)加速人們解密這種疾病的發(fā)展過(guò)程。通過(guò)多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析，人們可以對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程有更好的理解，而這一點(diǎn)也會(huì)幫助人們提出更好的預(yù)防或干預(yù)手段。

多組學(xué)數(shù)據(jù)之間的整合不僅為基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供可供參考的數(shù)據(jù)信息，還可以為人們提供更為廣闊的視野，加深人們對(duì)生物現(xiàn)象及疾病發(fā)生發(fā)展的全面認(rèn)知。

多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析這種方式獲取相關(guān)疾病的信息更為全面，能夠有效彌補(bǔ)單一組學(xué)數(shù)據(jù)的片面性，使人們更加全面地認(rèn)識(shí)肝癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，為發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)、個(gè)性化醫(yī)療提供了條件。

多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析在疾病研究領(lǐng)域的突破

●探索糖尿病早期發(fā)病規(guī)律

前驅(qū)糖尿病是指在患有高血糖癥和低血糖癥的患者中存在的葡萄糖代謝障礙。由于它未達(dá)到II型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常不易被診斷為II型糖尿病，但它發(fā)展為II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很大，高達(dá)70%的前驅(qū)糖尿病患者最終患上糖尿病。因此，研究前驅(qū)糖尿病有助于人們理解II型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。

早期研究揭示了II型糖尿病患者與健康人群在腸道微生物特征、疾病標(biāo)志物上都表現(xiàn)出明顯的差異，但是對(duì)前驅(qū)糖尿病發(fā)病早期的認(rèn)識(shí)還不夠全面。為了能夠更好地理解II型糖尿病早期發(fā)病過(guò)程在正常人群以及患者中的生物學(xué)差異，2019年5月，美國(guó)斯坦福大學(xué)的邁克爾?斯奈德（Michael Snyder）及合作團(tuán)隊(duì)在《自然》(Nature)雜志上刊登了一篇關(guān)于前驅(qū)糖尿病研究的突破性進(jìn)展。研究人員對(duì)106名受試者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的跟蹤研究，每3個(gè)月進(jìn)行1次采樣：每次采樣對(duì)受試者的腸道微生物菌群、鼻腔微生物菌群以及血液樣本進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)外周血單核細(xì)胞中13 379種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物、血漿樣本中722種代謝物以及302種蛋白質(zhì)、血清中的62種細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子進(jìn)行測(cè)序。同時(shí)，他們借助其他臨床試驗(yàn)檢測(cè)手段建立了前驅(qū)糖尿病的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)。研究人員通過(guò)比較呼吸道病毒感染在不同受試者體內(nèi)分子通路的影響，發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒感染可能增加胰島素抵抗受試者發(fā)生II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究人員還比較了腸道微生物與宿主代謝物之間的關(guān)系，結(jié)果表明，對(duì)胰島素抵抗的受試者及對(duì)胰島素敏感的受試者而言，腸道微生物與宿主免疫及代謝具有不同的協(xié)調(diào)作用。多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析可以讓研究人員更好地篩選出呼吸道病毒感染或疫苗接種等時(shí)間點(diǎn)，相比單一組學(xué)數(shù)據(jù)分析，前者獲取了更多的數(shù)據(jù)信息。

該項(xiàng)研究不僅揭示了健康人群與前驅(qū)糖尿病患者之間的差異，還發(fā)現(xiàn)了可以定義早期糖尿病發(fā)展的規(guī)律。通過(guò)對(duì)數(shù)千個(gè)分子進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，研究人員確定了II型糖尿病發(fā)病之前的早期分子特征，在某些情況下，這有助于及早檢測(cè)出II型糖尿病。

●解析肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制

中國(guó)肝癌新發(fā)患者幾乎占世界新發(fā)肝癌患者的一半，同時(shí)肝癌也成為男性第三大高發(fā)癌癥，為此，研究中國(guó)肝癌患者發(fā)病機(jī)制尤為必要。2019年10月，中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)樊嘉及合作團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志上報(bào)道了利用多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析手段獲得最大規(guī)模的全景式肝癌隊(duì)列的多組學(xué)圖譜。該項(xiàng)研究收集了159例乙肝病毒陽(yáng)性的肝癌和癌旁樣本，運(yùn)用先進(jìn)的生命組學(xué)技術(shù)測(cè)定了外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，對(duì)肝癌患者進(jìn)行了多維組學(xué)研究，通過(guò)對(duì)龐大基因和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)的大規(guī)模掃描，多層次、多維度地揭示了從基因突變到轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)翻譯的整個(gè)過(guò)程，全面解析了肝癌分子的特征及肝癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。該項(xiàng)研究不僅揭示了中國(guó)肝癌患者突變圖譜與國(guó)外的不同，還揭示了一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)——超過(guò)1/3的肝癌樣本含有馬兜鈴酸引起的“突變特征圖譜”。此外，研究人員對(duì)患者來(lái)源的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行了分型，得到3種不同的亞型，為肝癌的臨床預(yù)后判別以及個(gè)性化醫(yī)療起到了指導(dǎo)作用。同時(shí)，該項(xiàng)研究提示了代謝異常在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，其中，代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)變化是肝癌組織和非肝癌組織最大的差異。

總之，該項(xiàng)研究體現(xiàn)了多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析的優(yōu)勢(shì)，即通過(guò)這種方式獲取相關(guān)疾病的信息更為全面，能夠有效彌補(bǔ)單一組學(xué)數(shù)據(jù)的片面性，使人們更加全面地認(rèn)識(shí)肝癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，為發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)、個(gè)性化醫(yī)療提供了條件。因此，該研究在中國(guó)具有重要的科研及臨床意義。

多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析面臨的挑戰(zhàn)

雖然多組學(xué)大數(shù)據(jù)為人類提供了有關(guān)健康發(fā)展的愿景，但就目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看，仍存在以下幾個(gè)方面的挑戰(zhàn)。

數(shù)據(jù)收集成本過(guò)高。雖然收集各種組學(xué)數(shù)據(jù)的方式在不斷地更新，但仍需要降低數(shù)據(jù)采集及分析的經(jīng)濟(jì)成本。例如：目前蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)常用的高通量質(zhì)譜儀僅在大型醫(yī)院或科研院所可見(jiàn)，不論對(duì)科研團(tuán)隊(duì)還是醫(yī)院來(lái)說(shuō)，想要獲取某種疾病的大批量數(shù)據(jù)需要大量經(jīng)費(fèi)；對(duì)個(gè)人健康檢測(cè)來(lái)說(shuō)，想要獲取個(gè)人的組學(xué)數(shù)據(jù)則需要支付很高的費(fèi)用。因此，適當(dāng)降低數(shù)據(jù)收集的成本不僅可以加速多組學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)用于醫(yī)療服務(wù)之中，還可以為患者減輕支付負(fù)擔(dān)，讓精準(zhǔn)的醫(yī)療服務(wù)面向更多的病患群體。

整合多組學(xué)大數(shù)據(jù)困難。從疾病研究來(lái)說(shuō)，多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合常用的方法是比較法。例如，研究人員對(duì)健康人群和患病人群進(jìn)行比較時(shí)，基本的假設(shè)是疾病導(dǎo)致了健康人群和患病人群的差異。然而，這種方法存在一定的問(wèn)題，對(duì)一些復(fù)雜的表型而言，差異性不僅源自疾病，還可能源自其他因素，如樣本間的差異。雖然研究人員在同一批次的實(shí)驗(yàn)中會(huì)控制這些因素，但多組學(xué)大數(shù)據(jù)結(jié)果通常來(lái)源于多批次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果整合。因此，對(duì)一個(gè)更為龐大的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)而言，如何整合多組學(xué)數(shù)據(jù)是一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題。此外，將不同組學(xué)數(shù)據(jù)的不同格式在統(tǒng)一的信息化平臺(tái)上進(jìn)行展現(xiàn)，以及如何關(guān)聯(lián)多組學(xué)數(shù)據(jù)并分析不同組學(xué)數(shù)據(jù)的差異性，仍是目前面臨的難點(diǎn)之一。為此，研究人員需要建立全面的多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合的方法，建立龐大和多樣性的生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)。

分析方法仍需改進(jìn)。大規(guī)模的組學(xué)數(shù)據(jù)在被收集之后會(huì)因各種分析方法的不同而產(chǎn)生不同的分析結(jié)果。新的分析方法會(huì)在原有數(shù)據(jù)上產(chǎn)生更多的發(fā)現(xiàn)。因此，獲取更多種的分析方法是整合多組學(xué)大數(shù)據(jù)的重要環(huán)節(jié)。此外，每一種組學(xué)數(shù)據(jù)分析也面臨不同的挑戰(zhàn)。以大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)分析為例，僅從分析流程上來(lái)說(shuō)，目前就存在文件過(guò)大（存儲(chǔ)成本高）、缺乏易用的一站式分析平臺(tái)以及準(zhǔn)確鑒定蛋白質(zhì)種類的方法等問(wèn)題。因此，不斷完善的分析方法是人們建立更為標(biāo)準(zhǔn)的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的保障，從而對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行精確解讀。

以上是多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合分析目前面臨的困難，也可能是未來(lái)若干年人們要持續(xù)面對(duì)的挑戰(zhàn)。從另一個(gè)角度來(lái)說(shuō)，解決這些問(wèn)題不僅能推動(dòng)多組學(xué)基礎(chǔ)研究的發(fā)展，還會(huì)加速多組學(xué)技術(shù)走向臨床應(yīng)用?？傊?，多組學(xué)技術(shù)會(huì)在醫(yī)生的攜手推動(dòng)下，更早地實(shí)現(xiàn)多組學(xué)數(shù)據(jù)產(chǎn)業(yè)的落地，推動(dòng)人類健康的發(fā)展，創(chuàng)造精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)未來(lái)。