張波 許文彥 徐近

近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，2018年美國(guó)胰腺癌預(yù)計(jì)新增病例55 440例，新增的死亡病例數(shù)為44 330例，致死率排名第4位［1］，5年生存率為5%～15%［2-3］。影響胰腺癌預(yù)后的因素很多，包括腫瘤大小、分化程度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［4-6］。很多文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺癌的術(shù)后淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為影響胰腺癌獨(dú)立和重要的預(yù)后因素［7-8］，但胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑和特點(diǎn)尚未闡明，上述均為臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。手術(shù)根治作為胰腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存的主要方法，是否需要同時(shí)行區(qū)域性淋巴結(jié)清掃以及清掃的范圍仍存爭(zhēng)議［9-10］。本研究通過(guò)對(duì)160例胰十二指腸切除術(shù)標(biāo)本區(qū)域性淋巴結(jié)的全面檢查，回顧性分析和總結(jié)胰頭導(dǎo)管腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的途徑和特點(diǎn)，為行胰頭癌根治術(shù)時(shí)的區(qū)域性淋巴結(jié)廓清術(shù)提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年2月至2013年10月收治的胰頭癌患者160例，其中男性96例，女性64例，平均年齡（59.1±7.4）歲。術(shù)后病理均證實(shí)為導(dǎo)管腺癌。所有患者均接受胰十二指腸切除術(shù)，淋巴結(jié)的分組分站參照日本胰腺病協(xié)會(huì)（Japanese Pancreatic Society，JPS）的標(biāo)準(zhǔn)（2003年，英文第2版），見表1、2［11］。手術(shù)清掃范圍：胰頭前后區(qū)域（13，17組）、幽門上下組（5，6組）、肝十二指腸韌帶（12組）、肝總動(dòng)脈周圍（8組）、腹腔干動(dòng)脈根部（9組）、腸系膜上動(dòng)靜脈（14組）、結(jié)腸中動(dòng)脈周圍（15組）、尤其注重腹主動(dòng)脈右側(cè)下腔靜脈間和食管動(dòng)脈裂孔平面至腸系膜上動(dòng)脈平面之間的16組淋巴結(jié)的清掃［12］。

表1 JPS胰腺相關(guān)淋巴結(jié)的分類和命名（2003年英文第2版）

表2 JPS胰腺癌淋巴結(jié)分組（2003年英文第2版）

1.2 淋巴結(jié)及其轉(zhuǎn)移的檢出

160例患者的胰十二指腸切除術(shù)中，采用完整切除的方法行淋巴結(jié)清掃，術(shù)中依照清掃淋巴結(jié)的位置，將各組淋巴結(jié)分別標(biāo)記，經(jīng)福爾馬林固定后，在外科顯微鏡下尋找標(biāo)本中的淋巴結(jié)。原發(fā)腫瘤及所有淋巴結(jié)標(biāo)本均按照復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科取材以及制片標(biāo)準(zhǔn)制作病理切片，并由2位病理科醫(yī)生進(jìn)行診斷。術(shù)后病理診斷包括腫瘤大小、切緣、神經(jīng)是否侵犯和淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移等。本研究共納入160例患者，術(shù)后隨訪6～38個(gè)月，均取得患者及其家屬的知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各數(shù)據(jù)均保留至小數(shù)點(diǎn)后1位進(jìn)行計(jì)算。正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)以及Fisher確切概率法。以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測(cè)結(jié)果

160例胰十二指腸切除術(shù)病理標(biāo)本，術(shù)后采用外科手術(shù)顯微鏡（×100）找到淋巴結(jié)6 034枚，平均37.7枚/例，其中116例檢出有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占72.5%（116/160）；656枚淋巴結(jié)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有腫瘤轉(zhuǎn)移（圖1），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率為10.9%（656/6 034）。各組的轉(zhuǎn)移率見表3。其中，淋巴結(jié)26例患者伴有16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移JPS第3站。

圖1 有腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)在顯微鏡下的表現(xiàn)（H&E×100）

表3 160例胰頭癌淋巴結(jié)分組及轉(zhuǎn)移率

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床因素之間的關(guān)系

分別將性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤分化程度、臨床分期等因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤分化程度均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，但與臨床分期相關(guān)（表4）。

表4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與各種臨床因素的關(guān)系

2.3 16組淋巴結(jié)清掃的臨床意義

160例患者均行16組淋巴結(jié)清掃，術(shù)后發(fā)生淋巴瘺4例。術(shù)后病理報(bào)告，26例患者伴有16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且均為16b1亞組。淋巴結(jié)陰性的患者、淋巴結(jié)陽(yáng)性但16組淋巴結(jié)陰性的患者，以及16組淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，其術(shù)后中位生存期分別為25.6、17.25和10.95個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)呈顯著性差異（P＜0.001，圖2）。

圖2 比較不同淋巴結(jié)狀態(tài)的胰腺癌患者的中位生存期

26例患者中，1年生存率為46.2%，2年生存率為7.7%。術(shù)后中位生存期為10.95個(gè)月。在這組病例中，腫瘤的分化程度、臨床分期對(duì)16b1組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

26例患者按照腫瘤指標(biāo)CA19-9是否高于正常值的10倍（370 U/mL）進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，18例CA19-9≤370 U/mL患者，術(shù)后中位生存期為13.05個(gè)月，而另外8例CA19-9＞370 U/mL的患者，術(shù)后中位生存期為8.95個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031，圖3）。

圖3 比較16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者不同CA19-9水平的中位生存期

3 討論

胰腺癌的惡性度較高、預(yù)后極差，即使行根治性手術(shù)的胰腺癌患者，其5年生存率僅為10%［2-3］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌預(yù)后的重要因素，也是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的常見部位。對(duì)于腫瘤直徑約為1 cm的病灶，術(shù)后病理標(biāo)本中可以檢出轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。所以是否行擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)清掃，仍存爭(zhēng)議［7］。

胰腺癌易發(fā)生淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃與腫瘤的根治性切除和患者的預(yù)后存在相關(guān)性。多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果也證實(shí)擴(kuò)大淋巴清掃使已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者受益［13-14］。Opiela等［15］報(bào)道胰十二指腸切除術(shù)與擴(kuò)大根治手術(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者2年生存率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)組（48%vs.22%，P＜0.05），提示擴(kuò)大根治手術(shù)可以改善胰腺癌的預(yù)后。Ferrone等［16］研究發(fā)現(xiàn)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后5年生存率僅為12.5%。根據(jù)Mayo Clinic的357例數(shù)據(jù)顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后中位生存期僅15個(gè)月。日本學(xué)者對(duì)于胰腺癌淋巴結(jié)的研究有較多報(bào)道［17-19］，其研究認(rèn)為胰腺癌的轉(zhuǎn)移率較高，可達(dá)70%以上，與本研究結(jié)果一致。目前常規(guī)的淋巴結(jié)清掃已經(jīng)成為共識(shí)。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對(duì)于胰腺癌淋巴結(jié)清掃的范圍尚存爭(zhēng)議，但是對(duì)于淋巴結(jié)清掃枚數(shù)建議在15枚及以上。淋巴結(jié)檢出枚數(shù)，直接影響術(shù)后患者預(yù)后。Hellan等［20］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)檢出數(shù)直接影響預(yù)后，淋巴結(jié)清掃數(shù)在11～20枚的患者中位生存期達(dá)20個(gè)月，而淋巴結(jié)枚數(shù)11個(gè)以下的患者，中位生存期為15個(gè)月。常規(guī)病理學(xué)方法的檢測(cè)數(shù)目比較少，蔣永劍等［21］研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)平均為13.7枚/例，而通過(guò)顯微鏡尋找的淋巴結(jié)數(shù)量可以達(dá)到30枚以上。本文研究結(jié)果顯示，每例胰腺癌根治標(biāo)本的淋巴結(jié)檢出達(dá)到37.7枚/例，充分說(shuō)明該方法可以檢出更多的淋巴結(jié)，有助于判斷患者的預(yù)后［22］。

目前，臨床對(duì)于是否行第16組淋巴結(jié)清掃尚存爭(zhēng)議。根據(jù)JPS對(duì)23 302例胰腺癌患者統(tǒng)計(jì)顯示，對(duì)于伴有9、15、16組轉(zhuǎn)移的患者，即使行淋巴清掃亦未能改善患者預(yù)后。因此，JPS把16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為胰頭癌轉(zhuǎn)移的第三站淋巴結(jié)，等同于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。“前哨淋巴結(jié)”的概念指出，其可以作為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站，對(duì)于第三站淋巴結(jié)的清掃與否，取決于第一站的轉(zhuǎn)移情況。Ohta等［23］研究認(rèn)為13組淋巴結(jié)可視為胰頭癌的前哨淋巴結(jié)，術(shù)中在腫瘤周圍注入染料后，取第13組淋巴結(jié)活檢，如為陰性可不必行第16組清掃以免盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍。但是也有研究認(rèn)為，16組淋巴結(jié)的清掃，需要根據(jù)手術(shù)中的實(shí)際情況，且16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非影響胰腺癌惡性預(yù)后的獨(dú)立影響因子［24-26］。

CA19-9和CA125是觀察胰腺癌預(yù)后的血清標(biāo)志物之一。對(duì)于血清學(xué)腫瘤指標(biāo)CA19-9＜360 U/mL的患者，行16組淋巴結(jié)清掃可以改善預(yù)后［27］；如果患者術(shù)前CA125的水平＜18.62 U/mL，也可從手術(shù)中獲益［28］。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CA19-9≤370 U/mL的患者行16組淋巴結(jié)的清掃，術(shù)后中位生存期明顯延長(zhǎng)（13.05個(gè)月vs.8.95個(gè)月）。對(duì)于16組的清掃范圍而言，首先從解剖學(xué)分析，包括 16a1、16a2、16b1和16b2 4組淋巴結(jié)區(qū)域。從食管主動(dòng)脈裂孔開始沿腹主動(dòng)脈一直至腸系膜上動(dòng)脈分叉處。文獻(xiàn)報(bào)道，16組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移大部分集中在16b1區(qū)域淋巴結(jié)［29-30］，同時(shí)結(jié)合本文研究結(jié)果，16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也基本在16b1范圍內(nèi)。提示臨床上對(duì)于16組淋巴結(jié)清掃，優(yōu)先清掃16b1組，尤其是CA19-9＜370 U/mL的患者，可能獲得更長(zhǎng)的生存期。

綜上所述，胰十二指腸切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃除了常規(guī)的高轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)外，同時(shí)要保證淋巴結(jié)清掃數(shù)量。而行16組清掃時(shí)，需重點(diǎn)清掃16b1區(qū)域，但是仍期待前瞻性臨床試驗(yàn)研究結(jié)果提供更為有力的證據(jù)。