謝 博,李 瑞,王姍姍,許 哲

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州450000)

手足口病(HFMD)是目前兒科臨床一種常見的急性傳染病，好發(fā)于學(xué)齡前兒童，以1-3歲發(fā)病率最高，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱及手、足、口腔部位皰疹或潰瘍等[1]。腸道病毒71型及科薩奇病毒A16是導(dǎo)致HFMD的主要病原菌，多數(shù)HFMD患兒及時(shí)治療后恢復(fù)良好，但少數(shù)重癥患兒發(fā)病急驟，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并發(fā)腦炎，導(dǎo)致死亡率急劇升高[2]。早期診斷HFMD患兒是否并發(fā)腦炎是提高臨床治療效果和降低死亡率的關(guān)鍵。目前臨床上主要通過體征表現(xiàn)、血糖、心肌酶以及腰穿檢查等來診斷HFMD，缺乏特異性的可操作指標(biāo)，不能滿足臨床早期診治需求[3]。近年來，腦鈉肽(BNP)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)及血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等生化標(biāo)志物在中樞神經(jīng)損傷病理過程中的作用引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[4-6]。本研究對95例HFMD患兒及30例健康兒童血清BNP、NSE及VCAM-1水平進(jìn)行分析，旨在評價(jià)其對HFMD患兒并發(fā)腦炎的診斷價(jià)值?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年1月本院診治的95例HFMD患兒為研究對象，根據(jù)是否繼發(fā)腦炎分為HFMD組(單純HFMD患兒)和觀察組(HFMD繼發(fā)腦炎患兒)。HFMD組患兒49例，男27例，女22例；年齡1歲-5歲3個(gè)月，平均(2.63±0.89)歲；病程2-7 d，平均(4.86±1.32) d。觀察組患兒46例，男25例，女21例；年齡1歲-5歲7個(gè)月，平均(2.67±0.92)歲；病程2-8d，平均(4.88±1.35)d；嚴(yán)重程度：輕度腦炎19例(輕度組)，中度腦炎16例(中度組)；重癥腦炎11例(重度組)。選取同期本院進(jìn)行體檢的30例正常兒童為健康組，其中男16例，女14例；年齡11個(gè)月-5歲6個(gè)月，平均(2.66±0.91)歲。三組受試兒童在性別構(gòu)成，年齡等資料方面比較，差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①HFMD診斷依據(jù)衛(wèi)生部2010年版《手足口病診療指南》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：存在類似感冒癥狀，手足口臀部出現(xiàn)皰疹，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)陽性；②腦炎診斷依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)為嗜睡、易驚、嘔吐、頭痛或肢體疼痛、昏迷，腱反射減弱或消失，腦膜刺激征等；③腦炎程度分級：輕度表現(xiàn)為嗜睡、易驚，精神差等輕微神經(jīng)癥狀；中度表現(xiàn)為肢體震顫、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征；重度表現(xiàn)為昏迷、抽搐、呼吸困難、麻痹等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡5個(gè)月-6歲；③初次發(fā)病；④基礎(chǔ)資料完整，符合醫(yī)學(xué)倫理審核；⑤患兒家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除非HFMD的感染性疾病患兒；排除其他原因或原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；排除心、肝、腎功能異?；純?；排除腦外傷或腦腫瘤者。

1.3 標(biāo)本采集與檢測

所有受試兒童于入院后12 h內(nèi)或體檢當(dāng)天抽取空腹靜脈血2 ml，用低速離心機(jī)以相對離心力(RCF)1 000 g離心5 min，小心吸取上血清備用。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清BNP、NSE及VCAM-1水平，BNP及NSE試劑盒購自瑞士羅氏公司，VCAM-1試劑盒由上?？婆d生物公司提供。研究中所有實(shí)驗(yàn)操作由專人按試劑盒說明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1三組血清BNP、NSE及VCAM-1水平比較

觀察組患兒血清BNP、NSE及VCAM-1水平明顯高于HFMD組和健康組，而HFMD組患兒血清BNP、NSE及VCAM-1水平又高于健康組，差異均具有顯著性(P<0.05)，見表1。

表1 三組血清BNP、NSE及VCAM-1水平比較

2.2 不同病情HFMD繼發(fā)腦炎患兒血清BNP、NSE及VCAM-1水平比較

觀察組中隨著患兒病情加重，血清BNP、NSE及VCAM-1水平也逐漸升高，差異均具有顯著性(P<0.05)，見表2。

表2 不同病情患兒血清BNP、NSE及VCAM-1水平比較

2.3 血清BNP、NSE及VCAM-1對HFMD患兒繼發(fā)腦炎的診斷價(jià)值

以HFMD組為陰性組，HFMD繼發(fā)腦炎患兒為陽性組，繪制ROC曲線分析各指標(biāo)對HFMD患兒繼發(fā)腦炎的診斷價(jià)值。其中BNP的ROC曲線下面積為0.837，以BNP>18.93 ng/L為臨界值，診斷敏感度和特異度分別為76.1%、83.7%；NSE的ROC曲線下面積為0.843，以NSE>17.23 μg/L為臨界值，診斷敏感度和特異度分別為65.2%、89.8%；VCAM-1的ROC曲線下面積為0.781，以VCAM-1>14.45 μg/L為臨界值，診斷敏感度和特異度分別為67.4%、85.7%，見表3、圖1。

表3 血清BNP、NSE及VCAM-1對HFMD患兒繼發(fā)腦炎的診斷價(jià)值

圖1 血清BNP、NSE及VCAM-1診斷的ROC曲線

2.4 HFMD繼發(fā)腦炎患兒血清BNP、NSE及VCAM-1的相關(guān)性

觀察組患兒血清BNP與NSE、VCAM-1水平均呈顯著正相關(guān)，血清NSE與VCAM-1之間也呈正相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 HFMD繼發(fā)腦炎患兒血清BNP、NSE及VCAM-1的相關(guān)性[r(P)]

3 討論

HFMD是兒童常見的急性傳染病，以發(fā)熱、手足口腔皰疹為主要特點(diǎn)[9]。HFMD病情發(fā)展階段可分為感染初期、神經(jīng)系統(tǒng)損傷期、心肺功能衰竭期及死亡。大部分HFMD患兒的病情呈自限性，初期感染后發(fā)熱起病，經(jīng)治療1周內(nèi)體溫下降、皰疹消失，即轉(zhuǎn)入康復(fù)階段。少數(shù)HFMD重癥患兒病情發(fā)展迅速，發(fā)病4 d內(nèi)并發(fā)中樞神經(jīng)損傷，引起腦炎、腦膜炎及脊髓炎等嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。據(jù)報(bào)道[11]，HFMD患兒并發(fā)腦炎后死亡率升高4.8%，神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥的發(fā)生率也增加14.3%。因此，及早診斷HFMD并發(fā)腦炎對臨床擬定個(gè)性化治療方案，降低疾病致死和致殘率具有極其重要意義。

BNP屬于利鈉肽家族成員，最早由日本學(xué)者Sudoh等從豬腦組織中分離得出。BNP具有排鈉利尿和擴(kuò)張血管作用，能夠抑制交感神經(jīng)起到減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓作用。BNP在心、肺、腦以及脊髓等組織中廣泛存在，手足口病患兒并發(fā)腦炎后累計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成腦干延髓損傷，BNP進(jìn)入血液發(fā)揮調(diào)節(jié)腦血管功能的作用[12]；另外，腦炎發(fā)生后，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常，自主神經(jīng)興奮過度，造成機(jī)體血管收縮，心臟負(fù)荷增加，從而引起心臟釋放BNP[13]。NSE是神經(jīng)細(xì)胞所分泌的酸性可溶性蛋白，具有烯醇化酶活性，可作為神經(jīng)元損傷的敏感標(biāo)志物[14]。NSE特異性存在于神經(jīng)元組織細(xì)胞中，而在血液及腦脊液中含量極低；當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞因外界因素?fù)p傷時(shí)，NSE通過受損胞膜進(jìn)入血液或腦脊液，血液中NSE水平與腦損傷程度及疾病預(yù)后存在密切關(guān)系[15，16]。本研究顯示，HFMD組患兒血清BNP及NSE水平較健康組有一定升高，而HFMD并發(fā)腦炎的觀察組患兒血清BNP及NSE水平則明顯升高；且隨著病情加重，血清BNP、NSE水平也呈明顯上升趨勢，說明血BNP、NSE水平與HFMD患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度密切相關(guān)。進(jìn)一步做ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，BNP、NSE診斷的ROC曲線下面積分別為0.837、0.843；兩者可作為HFMD患兒并發(fā)腦炎的早期診斷指標(biāo)，以BNP>18.93 ng/L和NSE>17.23 μg/L作為判斷HFMD患兒繼發(fā)腦炎的臨界值，兩者診斷敏感度分別為76.1%、65.2%；特異度分別為83.7%、89.8%。

血管內(nèi)皮損傷是導(dǎo)致腦炎的重要發(fā)病機(jī)制之一，血管內(nèi)皮能夠阻止炎癥因子進(jìn)入腦組織，損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血管內(nèi)皮受損時(shí)，白細(xì)胞及小分子蛋白滲入腦脊液，造成腦水腫的發(fā)生和發(fā)展[17]。VCAM-1是一種免疫球蛋白家族成員，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮上，通過介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移，釋放大量氧自由基，從而損傷血管內(nèi)皮[18]。本研究中，觀察組患兒血清VCAM-1水平顯著高于HFMD組和健康組，且隨著患兒病情加重，血清VCAM-1水平也顯著升高，說明血VCAM-1水平能夠客觀反映HFMD患兒病情。ROC曲線分析顯示，VCAM-1檢測對判斷HFMD患兒是否并發(fā)腦炎具有一定價(jià)值，VCAM-1>14.45 μg/L為診斷的最佳臨界值，其診斷敏感度和特異度分別為67.4%、85.7%。

綜上所述，血清BNP、NSE及VCAM-1水平與HFMD患兒病情密切相關(guān)，對其檢測有助于對HFMD患兒并發(fā)腦炎的臨床診斷。